Serotoninsyndrom

Serotonin-Syndrom ⓘ
Andere Bezeichnungen	Serotonin-Toxizität, Serotonin-Toxydrom, Serotonin-Krankheit, Serotonin-Sturm, Serotonin-Vergiftung, Hyperserotonämie, serotonerges Syndrom, Serotonin-Schock
Serotonin
Fachgebiet	Medizinische Intensivpflege, Psychiatrie
Symptome	Erhöhte Körpertemperatur, Unruhe, gesteigerte Reflexe, Zittern, Schwitzen, erweiterte Pupillen, Diarrhöe
Übliches Auftreten	Innerhalb eines Tages
Ursachen	Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Monoaminoxidasehemmer (MAOI), trizyklische Antidepressiva (TCA), Amphetamine, Pethidin (Meperidin), Tramadol, Dextromethorphan, Ondansetron, Kokain
Diagnostische Methode	Auf der Grundlage von Symptomen und Medikamenteneinnahme
Differentialdiagnose	Neuroleptisches malignes Syndrom, maligne Hyperthermie, anticholinerge Toxizität, Hitzschlag, Meningitis
Behandlung	Aktive Kühlung
Medikation	Benzodiazepine, Cyproheptadin
Häufigkeit	Unbekannt

Das Serotonin-Syndrom (SS) ist eine Gruppe von Symptomen, die bei der Einnahme bestimmter serotonerger Medikamente oder Drogen auftreten können. Die Ausprägung der Symptome kann von leicht bis schwerwiegend reichen, einschließlich der Möglichkeit des Todes. Zu den Symptomen in leichten Fällen gehören hoher Blutdruck und eine schnelle Herzfrequenz, meist ohne Fieber. Zu den Symptomen in mittelschweren Fällen gehören hohe Körpertemperatur, Unruhe, erhöhte Reflexe, Zittern, Schwitzen, erweiterte Pupillen und Durchfall. In schweren Fällen kann die Körpertemperatur auf mehr als 41,1 °C (106,0 °F) ansteigen. Zu den Komplikationen können Krampfanfälle und ausgedehnter Muskelabbau gehören. ⓘ

Das Serotonin-Syndrom wird in der Regel durch die Einnahme von zwei oder mehr serotonergen Medikamenten oder Drogen verursacht. Dazu können selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI), trizyklische Antidepressiva (TCA), Amphetamine, Pethidin (Meperidin), Tramadol, Dextromethorphan, Buspiron, L-Tryptophan, 5-HTP, St. Johanniskraut, Triptane, Ecstasy (MDMA), Metoclopramid oder Kokain. Sie tritt bei etwa 15 % der SSRI-Überdosierungen auf. Sie ist eine vorhersehbare Folge eines Serotoninüberschusses im zentralen Nervensystem (ZNS). Die Symptome treten in der Regel innerhalb eines Tages nach dem Serotoninüberschuss auf. ⓘ

Die Diagnose basiert auf den Symptomen einer Person und der Vorgeschichte der Medikamenteneinnahme. Andere Erkrankungen, die ähnliche Symptome hervorrufen können, wie das neuroleptische maligne Syndrom, maligne Hyperthermie, anticholinerge Toxizität, Hitzschlag und Meningitis sollten ausgeschlossen werden. Die Diagnose kann nicht durch Labortests bestätigt werden. ⓘ

Die Erstbehandlung besteht im Absetzen von Medikamenten, die möglicherweise dazu beitragen. Bei Patienten, die sehr unruhig sind, können Benzodiazepine eingesetzt werden. Wenn dies nicht ausreicht, kann ein Serotonin-Antagonist wie Cyproheptadin eingesetzt werden. Bei Personen mit hoher Körpertemperatur können aktive Kühlmaßnahmen erforderlich sein. Die Zahl der jährlich auftretenden Fälle von Serotonin-Syndrom ist unklar. Bei angemessener Behandlung liegt das Sterberisiko bei weniger als einem Prozent. Der aufsehenerregende Fall von Libby Zion, von dem allgemein angenommen wird, dass er am Serotonin-Syndrom gestorben ist, führte zu Änderungen in der medizinischen Ausbildung im Staat New York. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10
T88.7	Nicht näher bezeichnete unerwünschte Nebenwirkung eines Arzneimittels oder einer Droge
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Das Serotoninsyndrom, genannt auch serotonerges Syndrom, ist ein Komplex aus Krankheitszeichen (Symptomen), die durch eine Anhäufung des Gewebshormons und Neurotransmitters Serotonin oder Serotonin-ähnlich wirkender Substanzen in Teilen des Körpers hervorgerufen werden. Charakteristisch für dieses Syndrom sind autonome, neuromotorische und kognitive Störungen sowie Verhaltensveränderungen. Es schließt Symptome wie Veränderungen der psychischen Verfassung, Ruhelosigkeit, rasche unwillkürliche Muskelzuckungen, gesteigerte Reflexbereitschaft, Schwitzen, Schüttelfrost und Tremor ein. Das Serotonin-Syndrom ist häufig das Resultat einer Arzneimittelwechselwirkung, die zu einer Erhöhung der Serotoninaktivität führen kann und insbesondere bei einer kombinierten Anwendung von serotonergen Arzneistoffen mit MAO-Hemmern beobachtet wird. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Klonus bei einer Person mit Serotonin-Syndrom ⓘ

Die Symptome treten in der Regel schnell auf, oft innerhalb von Minuten nach dem Auftreten eines erhöhten Serotoninspiegels. Das Serotonin-Syndrom umfasst ein breites Spektrum an klinischen Befunden. Leichte Symptome können aus erhöhter Herzfrequenz, Zittern, Schwitzen, erweiterten Pupillen, Myoklonus (intermittierendes Zucken oder Zucken) sowie überschießenden Reflexen bestehen. Viele dieser Symptome können jedoch Nebenwirkungen des Arzneimittels oder Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sein, die einen überhöhten Serotoninspiegel verursachen, und sind nicht auf den erhöhten Serotoninspiegel selbst zurückzuführen. Tremor ist eine häufige Nebenwirkung der MDMA-Wirkung auf Dopamin, während Hyperreflexie symptomatisch für die Exposition gegenüber Serotonin-Agonisten ist. Bei mittelschwerer Intoxikation treten zusätzliche Anomalien auf, wie hyperaktive Darmgeräusche, hoher Blutdruck und Hyperthermie, d. h. eine Temperatur von bis zu 40 °C. Die überaktiven Reflexe und der Klonus können in mäßigen Fällen in den unteren Gliedmaßen stärker ausgeprägt sein als in den oberen Gliedmaßen. Zu den psychischen Veränderungen gehören Hypervigilanz oder Schlaflosigkeit und Unruhe. Zu den schwerwiegenden Symptomen gehören ein starker Anstieg von Herzfrequenz und Blutdruck, der zu einem Schock führen kann. Die Temperatur kann in lebensbedrohlichen Fällen auf über 41,1 °C (106,0 °F) ansteigen. Zu den weiteren Anomalien gehören metabolische Azidose, Rhabdomyolyse, Krampfanfälle, Nierenversagen und disseminierte intravasale Gerinnung; diese Effekte treten in der Regel als Folge der Hyperthermie auf. ⓘ

Die Symptome werden häufig als klinischer Dreiklang von Anomalien beschrieben:

• Kognitive Wirkungen: Kopfschmerzen, Unruhe, Hypomanie, geistige Verwirrung, Halluzinationen, Koma
• Autonome Wirkungen: Zittern, Schwitzen, Hyperthermie, Vasokonstriktion, Tachykardie, Übelkeit, Diarrhöe.
• Somatische Wirkungen: Myoklonus (Muskelzuckungen), Hyperreflexie (manifestiert durch Klonus), Tremor. ⓘ

Ursache

Eine Vielzahl von Medikamenten und Straßendrogen kann das Serotonin-Syndrom auslösen, wenn sie allein in hohen Dosen oder in Kombination mit anderen serotonergen Drogen eingenommen werden. In der nachstehenden Tabelle sind einige dieser Drogen aufgeführt. ⓘ

Klasse	Medikamente, die ein Serotonin-Syndrom auslösen können ⓘ
Antidepressiva	Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs), TCAs, SSRIs, SNRIs, Nefazodon, Trazodon
Opioide	Dextropropoxyphen, Tramadol, Tapentadol, Pethidin (Meperidin), Fentanyl, Pentazocin, Buprenorphin, Oxycodon, Hydrocodon
CNS-Stimulanzien	MDMA, MDA, Methamphetamin, Lisdexamfetamin, Amphetamin, Phentermin, Amfepramon (Diethylpropion), Serotonin freisetzende Mittel wie halluzinogene substituierte Amphetamine, Sibutramin, Methylphenidat, Kokain
5-HT1-Agonisten	Triptane
Psychedelika	5-Methoxy-Diisopropyltryptamin, Alpha-Methyltryptamin, LSD
Kräuter	Johanniskraut, Syrische Weinraute, Panax ginseng, Muskatnuss, Yohimbe
Andere	Tryptophan, L-Dopa, Valproat, Buspiron, Lithium, Linezolid, Dextromethorphan, 5-Hydroxytryptophan, Chlorpheniramin, Risperidon, Olanzapin, Ondansetron, Granisetron, Metoclopramid, Ritonavir, Metaxalone

Viele Fälle von Serotonintoxizität treten bei Personen auf, die Arzneimittelkombinationen eingenommen haben, die synergistisch das synaptische Serotonin erhöhen. Sie kann auch durch eine Überdosierung eines einzelnen serotonergen Wirkstoffs verursacht werden. Die Kombination von MAOIs mit Vorläufern wie L-Tryptophan oder 5-HTP stellt ein besonders akutes Risiko für ein lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom dar. Der Fall der Kombination von MAOIs mit Tryptamin-Agonisten (allgemein bekannt als Ayahuasca) kann ähnliche Gefahren bergen wie die Kombination mit Vorläufern, aber dieses Phänomen wurde allgemein als Käse-Effekt beschrieben. Viele MAOIs hemmen die Monoaminoxidase irreversibel. Bei irreversiblen Hemmstoffen kann es mindestens vier Wochen dauern, bis dieses Enzym vom Körper ersetzt wird. Von den trizyklischen Antidepressiva bergen nur Clomipramin und Imipramin das Risiko, SS zu verursachen. ⓘ

Viele Medikamente wurden fälschlicherweise als Auslöser des Serotonin-Syndroms angesehen. So wurde in einigen Fallberichten der Verdacht geäußert, dass atypische Antipsychotika das Serotonin-Syndrom auslösen, doch scheint es aufgrund ihrer Pharmakologie unwahrscheinlich, dass sie das Syndrom verursachen. Es wurde auch behauptet, dass Mirtazapin keine signifikanten serotonergen Wirkungen hat und daher kein Medikament mit Doppelwirkung ist. Auch Bupropion soll das Serotonin-Syndrom auslösen, doch da es keine Hinweise auf eine signifikante serotonerge Wirkung gibt, gilt es als unwahrscheinlich, dass es das Syndrom verursacht. Im Jahr 2006 gab die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA eine Warnung heraus, wonach die kombinierte Einnahme von SSRI oder SNRI und Triptan-Medikamenten oder Sibutramin möglicherweise zu schweren Fällen des Serotonin-Syndroms führen könnte. Dies wurde von anderen Forschern bestritten, da keiner der von der FDA gemeldeten Fälle die Hunter-Kriterien für das Serotonin-Syndrom erfüllte. Das Syndrom ist jedoch in überraschenden klinischen Situationen aufgetreten, und aufgrund der phänotypischen Unterschiede zwischen den einzelnen Personen wurde es mit unerwarteten Arzneimitteln, einschließlich Mirtazapin, in Verbindung gebracht. ⓘ

Das relative Risiko und der Schweregrad serotonerger Nebenwirkungen und der Serotonintoxizität bei einzelnen Medikamenten und Kombinationen ist komplex. Über das Serotonin-Syndrom wurde bei Patienten aller Altersgruppen berichtet, auch bei älteren Menschen, Kindern und sogar bei Neugeborenen aufgrund einer Exposition im Mutterleib. Die serotonerge Toxizität von SSRI nimmt mit der Dosis zu, reicht aber selbst bei Überdosierung nicht aus, um bei gesunden Erwachsenen ein Serotoninsyndrom mit Todesfolge auszulösen. Erhöhungen des Serotoninspiegels im Zentralnervensystem erreichen in der Regel nur dann potenziell tödliche Werte, wenn Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen miteinander gemischt werden. Verschiedene andere Arzneimittel als SSRI haben ebenfalls eine klinisch signifikante Wirksamkeit als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (wie Tramadol, Amphetamin und MDMA) und werden mit schweren Fällen des Syndroms in Verbindung gebracht. ⓘ

Obwohl das größte Gesundheitsrisiko im Zusammenhang mit einer Opioidüberdosierung die Atemdepression ist, ist es dennoch möglich, dass eine Person durch bestimmte Opioide ein Serotoninsyndrom entwickelt, ohne das Bewusstsein zu verlieren. In den meisten Fällen des opioidbedingten Serotoninsyndroms ist jedoch die gleichzeitige Einnahme eines serotergenen Medikaments wie etwa eines Antidepressivums erforderlich. Dennoch ist es nicht ungewöhnlich, dass Personen, die Opioide einnehmen, aufgrund der Komorbidität von Schmerzen und Depressionen auch Antidepressiva einnehmen. ⓘ

Fälle, in denen Opioide allein die Ursache für ein Serotonin-Syndrom sind, treten typischerweise bei Tramadol auf, da es sich um einen Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer mit doppeltem Wirkmechanismus handelt. Das durch Tramadol verursachte Serotonin-Syndrom kann besonders problematisch sein, wenn eine Person, die das Medikament einnimmt, sich der damit verbundenen Risiken nicht bewusst ist und versucht, Symptome wie Kopfschmerzen, Unruhe und Zittern mit weiteren Opioiden selbst zu behandeln, wodurch sich der Zustand weiter verschlimmert. ⓘ

Das Serotoninsyndrom ist zumeist eine Folge einer Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln, die das Serotoninsystem beeinflussen. Zumeist noch relativ mild ausgeprägte Symptome eines Serotonin-Syndroms können jedoch im Einzelfall bereits unter der Monotherapie mit Triptanen, tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern beobachtet werden. Der kombinierte Einsatz verschiedener Arzneistoffe, die sich in ihrer Wirkung auf das Serotoninsystem synergistisch verstärken, kann zu einer lebensbedrohlichen Verstärkung dieser Symptome führen. Hierzu zählen beispielsweise Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen, welche die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt blockieren, und solchen, die den Abbau von Serotonin über das Enzym Monoaminooxidase Typ A hemmen. Eine weitere mögliche Ursache für ein Serotonin-Syndrom ist die kombinierte Anwendung serotoninerger Arzneimittel mit Arzneimitteln, welche den Abbau serotoninerger Arzneimittel hemmen. Dazu zählen Wechselwirkungen zwischen einigen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und Stoffen, die das für deren Verstoffwechslung verantwortliche Cytochrom-P450-Enzymsystem hemmen. Auch Interaktionen zwischen Arzneimitteln und Lebensmitteln können Ursachen für ein Serotonin-Syndrom sein. Genetisch können auch die Wirkspiegel von Arzneimittel erhöht sein bei Poor Metabolizern von CYP2C19 und C2D6. In der Folge ist die Gefahr der Entwicklung eines Serotoninsyndroms bei Antidepressiva erhöht. ⓘ

Auf molekularer Ebene wird das Serotoninsyndrom auf eine unkalkuliert starke Aktivierung zentraler oder peripherer Serotonin-Rezeptoren, insbesondere 5-HT₁ und 5-HT₂, zurückgeführt. ⓘ

Pharmakologische Mechanismen als mögliche Ursachen eines Serotoninsyndroms

Mechanismus	Wirkstoffe ⓘ
Steigerung der Serotoninsynthese	Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan
Steigerung der Serotoninfreisetzung	MDMA, Amphetamine, Tramadol, Nicotin
Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt	Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram und Paroxetin), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Venlafaxin), trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Clomipramin), Trazodon, Nefazodon, Amphetamine, Kokain, Dextromethorphan, Pethidin und Johanniskraut
Hemmung des Serotoninabbaus	MAO-A-Hemmer (z. B. Tranylcypromin und Moclobemid), Linezolid
Stimulierung von Serotoninrezeptoren	Buspiron, Triptane (z. B. Sumatriptan)
Verstärkung der Serotonineffekte	Lithium
Hemmung des Abbaus oben genannter Arzneistoffe	CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Ritonavir), CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Saquinavir, Efavirenz, Erythromycin, Grapefruitsaft)

Pathophysiologie

Serotonin ist ein Neurotransmitter, der an zahlreichen komplexen biologischen Prozessen wie Aggression, Schmerz, Schlaf, Appetit, Angst, Depression, Migräne und Erbrechen beteiligt ist. Beim Menschen wurden die Auswirkungen eines Serotoninüberschusses erstmals 1960 bei Patienten festgestellt, die einen Monoaminoxidasehemmer (MAOI) und Tryptophan erhielten. Das Syndrom wird durch einen Anstieg von Serotonin im zentralen Nervensystem verursacht. Ursprünglich wurde vermutet, dass ein Agonismus von 5-HT_1A-Rezeptoren in zentralen grauen Kernen und der Medulla für die Entwicklung des Syndroms verantwortlich ist. Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass eine Überstimulation vor allem der 5-HT_2A-Rezeptoren wesentlich zur Erkrankung beizutragen scheint. Der 5-HT_1A-Rezeptor könnte durch eine pharmakodynamische Interaktion, bei der erhöhte synaptische Konzentrationen eines Serotonin-Agonisten alle Rezeptor-Subtypen sättigen, ebenfalls dazu beitragen. Darüber hinaus könnte eine noradrenerge ZNS-Hyperaktivität eine Rolle spielen, da die Noradrenalin-Konzentrationen im ZNS beim Serotonin-Syndrom erhöht sind und die Werte mit dem klinischen Ergebnis zu korrelieren scheinen. Auch andere Neurotransmitter können eine Rolle spielen; NMDA-Rezeptor-Antagonisten und GABA wurden als Einflussfaktoren für die Entwicklung des Syndroms genannt. Die Serotonintoxizität ist nach supra-therapeutischen Dosen und Überdosierungen ausgeprägter und geht in ein Kontinuum mit den toxischen Wirkungen einer Überdosierung über. ⓘ

Spektralkonzept

Ein postuliertes "Spektralkonzept" der Serotonin-Toxizität unterstreicht die Rolle, die progressiv ansteigende Serotoninspiegel bei der Vermittlung des klinischen Bildes spielen, wenn die Nebenwirkungen in die Toxizität übergehen. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist die Auswirkung einer progressiven Erhöhung des Serotoninspiegels, entweder durch die Erhöhung der Dosis eines Medikaments oder durch die Kombination mit einem anderen serotonergen Medikament, das zu einer starken Erhöhung des Serotoninspiegels führen kann. Einige Experten bevorzugen die Begriffe Serotonin-Toxizität oder Serotonin-Toxydrom, um besser zum Ausdruck zu bringen, dass es sich um eine Form der Vergiftung handelt. ⓘ

Diagnose

Es gibt keinen spezifischen Test für das Serotonin-Syndrom. Die Diagnose wird durch die Beobachtung der Symptome und die Untersuchung der Krankheitsgeschichte der betroffenen Person gestellt. Es wurden mehrere Kriterien vorgeschlagen. Die ersten bewerteten Kriterien wurden 1991 von Harvey Sternbach eingeführt. Später entwickelten Forscher die Hunter Toxicity Criteria Decision Rules, die im Vergleich zum Goldstandard der Diagnose durch einen medizinischen Toxikologen eine bessere Sensitivität und Spezifität (84 % bzw. 97 %) aufweisen. Im Jahr 2007 waren die Sternbach-Kriterien immer noch die am häufigsten verwendeten. ⓘ

Die wichtigsten Symptome für die Diagnose des Serotonin-Syndroms sind Tremor, extreme Aggressivität, Akathisie oder Klonus (spontan, induzierbar und okulär). Bei der körperlichen Untersuchung des Patienten sollten die tiefen Sehnenreflexe und die Muskelsteifigkeit, die Trockenheit der Mundschleimhaut, die Größe und Reaktivität der Pupillen, die Intensität der Darmgeräusche, die Hautfarbe und das Vorhandensein oder Fehlen von Schweißausbrüchen beurteilt werden. Die Anamnese des Patienten spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Diagnosestellung, und es sollte nach der Einnahme von verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Arzneimitteln, illegalen Substanzen und Nahrungsergänzungsmitteln gefragt werden, da alle diese Substanzen mit der Entstehung des Serotoninsyndroms in Verbindung gebracht werden. Um die Hunter-Kriterien zu erfüllen, muss ein Patient ein serotonerges Mittel eingenommen haben und eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

• Spontaner Klonus, oder
• induzierbarer Klonus plus Erregung oder Diaphorese, oder
• Augenklonus plus Erregung oder Diaphorese, oder
• Tremor plus Hyperreflexie, oder
• Hypertonismus plus Temperatur > 38 °C (100 °F) plus okulärer Klonus oder induzierbarer Klonus ⓘ

Differentialdiagnose

Die Serotonintoxizität hat ein charakteristisches Bild, das im Allgemeinen nur schwer mit anderen Erkrankungen zu verwechseln ist, aber in manchen Situationen kann sie unerkannt bleiben, weil sie mit einer Viruserkrankung, Angststörungen, neurologischen Störung, anticholinergen Vergiftung, Sympathomimetika-Toxizität oder eine Verschlechterung des psychiatrischen Zustands verwechselt wird. Die Erkrankung, die am häufigsten mit dem Serotonin-Syndrom verwechselt wird, ist das neuroleptische maligne Syndrom (NMS). Die klinischen Merkmale des neuroleptischen malignen Syndroms und des Serotonin-Syndroms weisen einige Gemeinsamkeiten auf, die eine Unterscheidung erschweren können. Bei beiden Erkrankungen treten autonome Funktionsstörungen und ein veränderter mentaler Status auf. Es handelt sich jedoch um sehr unterschiedliche Zustände mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Funktionsstörungen (Serotoninüberschuss vs. Dopaminblockade). Sowohl der zeitliche Verlauf als auch die klinischen Merkmale von NMS unterscheiden sich erheblich von denen der Serotonintoxizität. Die Serotonintoxizität setzt rasch nach der Verabreichung eines serotonergen Medikaments ein und spricht auf eine Serotoninblockade an, z. B. durch Medikamente wie Chlorpromazin und Cyproheptadin. Die Dopaminrezeptorblockade (NMS) setzt langsam ein, entwickelt sich typischerweise über mehrere Tage nach Verabreichung eines Neuroleptikums und spricht auf Dopaminagonisten wie Bromocriptin an. ⓘ

Die Differenzialdiagnose kann bei Patienten, die vor kurzem sowohl serotonerge als auch neuroleptische Arzneimittel erhalten haben, schwierig sein. Bradykinesie und extrapyramidale "Bleirohr"-Rigidität sind klassischerweise bei NMS vorhanden, während das Serotonin-Syndrom Hyperkinesie und Klonus verursacht; diese unterschiedlichen Symptome können bei der Differenzierung helfen. ⓘ

Behandlung

Die Behandlung basiert in erster Linie auf dem Absetzen der auslösenden Medikamente, der Verabreichung von Serotoninantagonisten wie Cyproheptadin und der unterstützenden Behandlung einschließlich der Kontrolle der Erregung, der Kontrolle der autonomen Instabilität und der Kontrolle der Hyperthermie. Darüber hinaus können Personen, die hohe Dosen serotonerger Wirkstoffe einnehmen, von einer gastrointestinalen Dekontamination mit Aktivkohle profitieren, wenn diese innerhalb einer Stunde nach der Überdosierung verabreicht werden kann. Die Intensität der Therapie hängt von der Schwere der Symptome ab. Bei leichten Symptomen kann sich die Behandlung auf das Absetzen des betreffenden Medikaments oder der betreffenden Medikamente, auf unterstützende Maßnahmen, auf die Verabreichung von Benzodiazepinen gegen den Myoklonus und auf das Abwarten des Abklingens der Symptome beschränken. Bei mittelschweren Fällen sollten alle thermischen und kardiorespiratorischen Anomalien korrigiert werden, und sie können von Serotoninantagonisten profitieren. Der Serotoninantagonist Cyproheptadin ist die empfohlene Anfangstherapie, obwohl es keine kontrollierten Studien gibt, die seine Wirksamkeit beim Serotonin-Syndrom belegen. Trotz des Fehlens kontrollierter Studien gibt es eine Reihe von Fallberichten, in denen von einer offensichtlichen Besserung nach der Verabreichung von Cyproheptadin berichtet wird. Auch Tierversuche deuten auf einen Nutzen von Serotonin-Antagonisten hin. Cyproheptadin ist nur in Tablettenform erhältlich und kann daher nur oral oder über eine nasogastrale Sonde verabreicht werden; es ist unwahrscheinlich, dass es bei Menschen, die Aktivkohle erhalten, wirksam ist, und ist in schweren Fällen nur begrenzt einsetzbar. Cyproheptadin kann abgesetzt werden, wenn die Person keine Symptome mehr hat und die Halbwertszeit der serotonergen Medikamente bereits überschritten ist. ⓘ

Eine zusätzliche pharmakologische Behandlung für schwere Fälle umfasst die Verabreichung von atypischen Antipsychotika mit serotoninantagonistischer Wirkung wie Olanzapin. Schwer kranke Menschen sollten neben den oben genannten Therapien auch eine Sedierung oder neuromuskuläre Lähmung erhalten. Menschen mit autonomer Instabilität, wie z. B. niedrigem Blutdruck, benötigen eine Behandlung mit direkt wirkenden Sympathomimetika wie Epinephrin, Norepinephrin oder Phenylephrin. Umgekehrt können Hypertonie oder Tachykardie mit kurz wirkenden blutdrucksenkenden Mitteln wie Nitroprussid oder Esmolol behandelt werden; länger wirkende Mittel wie Propranolol sollten vermieden werden, da sie zu Hypotonie und Schock führen können. Die Ursache der Serotonintoxizität oder -akkumulation ist ein wichtiger Faktor bei der Festlegung des Behandlungsverlaufs. Serotonin wird von der Monoaminoxidase A in Gegenwart von Sauerstoff abgebaut. Wenn also darauf geachtet wird, einen gefährlichen Anstieg der Körpertemperatur oder eine metabolische Azidose zu vermeiden, hilft die Sauerstoffzufuhr bei der Beseitigung des überschüssigen Serotonins. Dasselbe Prinzip gilt für die Alkoholintoxikation. Beim Serotonin-Syndrom, das durch Monoaminoxidase-Hemmer verursacht wird, hilft die Sauerstoffzufuhr nicht, das Serotonin abzubauen. In solchen Fällen ist die Flüssigkeitszufuhr das wichtigste Anliegen, bis das Enzym regeneriert ist. ⓘ

Bei der Behandlung von Patienten, die ein Serotonin-Syndrom entwickeln, steht die Beseitigung dessen Ursachen im Vordergrund. Die ursächlichen Arzneimittel werden dazu abgesetzt und die Patienten überwacht. ⓘ

In milden Fällen wird Lorazepam zur Beruhigung empfohlen. Bei moderaten bis schweren Fällen können unspezifisch Serotonineffekte hemmende Arzneistoffe, wie Cyproheptadin, eingesetzt werden. ⓘ

Bei Auftreten von Anzeichen einer Hyperthermie, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Rhabdomyolyse, Nierenversagen oder Einatmen von körpereigenen Sekreten (Aspiration) ist eine strenge Überwachung des Patienten mit zusätzlichen Notfallmaßnahmen nötig. ⓘ

Erregung

Für einige Symptome kann eine spezifische Behandlung erforderlich sein. Eine der wichtigsten Behandlungen ist die Kontrolle der Unruhe aufgrund der extremen Verletzungsgefahr für die Person selbst oder das Pflegepersonal; bei den ersten Anzeichen sollten Benzodiazepine verabreicht werden. Körperliche Fixierungen werden bei Unruhe oder Delirium nicht empfohlen, da sie zur Sterblichkeit beitragen können, indem sie isometrische Muskelkontraktionen erzwingen, die mit schwerer Laktatazidose und Hyperthermie einhergehen. Wenn physische Fixierungen bei schwerer Erregung notwendig sind, müssen sie rasch durch pharmakologische Sedierung ersetzt werden. Die Erregung kann einen starken Muskelabbau verursachen. Dieser Abbau kann zu schweren Nierenschäden führen, die als Rhabdomyolyse bezeichnet werden. ⓘ

Hyperthermie

Die Behandlung der Hyperthermie umfasst die Reduzierung der Muskelüberaktivität durch Sedierung mit einem Benzodiazepin. In schwereren Fällen kann eine Muskellähmung mit Vecuronium, Intubation und künstliche Beatmung erforderlich sein. Suxamethonium wird für die Muskellähmung nicht empfohlen, da es das Risiko von Herzrhythmusstörungen aufgrund einer mit Rhabdomyolyse verbundenen Hyperkaliämie erhöhen kann. Fiebersenkende Mittel werden nicht empfohlen, da der Anstieg der Körpertemperatur auf die Muskelaktivität und nicht auf eine Anomalie des hypothalamischen Temperatursollwerts zurückzuführen ist. ⓘ

Prognose

Nach dem Absetzen von serotonergen Arzneimitteln klingen die meisten Fälle des Serotonin-Syndroms innerhalb von 24 Stunden ab, obwohl in einigen Fällen das Delirium einige Tage lang anhalten kann. Bei Patienten, die Medikamente mit langer Eliminationshalbwertszeit, aktiven Metaboliten oder langer Wirkdauer einnehmen, bleiben die Symptome in der Regel länger bestehen. ⓘ

In einigen Fällen wurde über anhaltende chronische Symptome berichtet, und das Absetzen von Antidepressiva kann zu anhaltenden Symptomen beitragen. Nach angemessener medizinischer Behandlung ist das Serotonin-Syndrom im Allgemeinen mit einer günstigen Prognose verbunden. ⓘ

Epidemiologie

Epidemiologische Studien zum Serotonin-Syndrom sind schwierig, da viele Ärzte die Diagnose nicht kennen oder das Syndrom aufgrund seiner variablen Erscheinungsformen übersehen können. Eine 1998 in England durchgeführte Umfrage ergab, dass 85 % der Allgemeinmediziner, die das Antidepressivum Nefazodon verschrieben hatten, das Serotonin-Syndrom nicht kannten. Die Inzidenz könnte zunehmen, da in der klinischen Praxis inzwischen eine größere Anzahl von proserotonergen Medikamenten (Medikamente, die den Serotoninspiegel erhöhen) verwendet wird. In einer Postmarketing-Überwachungsstudie wurde bei Patienten, die Nefazodon einnahmen, eine Inzidenz von 0,4 Fällen pro 1000 Patientenmonate festgestellt. Darüber hinaus geht man davon aus, dass etwa 14 bis 16 Prozent der Personen, die eine Überdosis von SSRI einnehmen, ein Serotonin-Syndrom entwickeln. ⓘ

Bemerkenswerte Fälle

Phenelzin ist ein MAOI, das im Fall von Libby Zion zum Serotonin-Syndrom beitrug ⓘ

Das bekannteste Beispiel für das Serotonin-Syndrom war der Tod von Libby Zion im Jahr 1984. Zion war Studienanfängerin am Bennington College, als sie am 5. März 1984 im Alter von 18 Jahren starb. Sie starb innerhalb von 8 Stunden nach ihrer Notaufnahme im New Yorker Krankenhaus Cornell Medical Center. Sie litt seit langem an Depressionen und kam am Abend des 4. März 1984 mit Fieber, Unruhe und "seltsamen Zuckungen" ihres Körpers in das Krankenhaus in Manhattan. Außerdem schien sie zeitweise desorientiert zu sein. Die Ärzte der Notaufnahme waren nicht in der Lage, eine endgültige Diagnose zu stellen, nahmen sie jedoch zur Flüssigkeitszufuhr und zur Beobachtung auf. Ihr Tod wurde durch eine Kombination aus Pethidin und Phenelzin verursacht. Das Pethidin wurde von einem Assistenzarzt verschrieben. Der Fall hatte Auswirkungen auf die medizinische Ausbildung und die Arbeitszeiten der Assistenzärzte. Die Arbeitszeiten für medizinische Postgraduierte, die gemeinhin als Praktikanten oder Assistenzärzte bezeichnet werden, wurden im Rahmen von Ausbildungsprogrammen in Krankenhäusern begrenzt, und sie müssen nun auch stärker von Oberärzten überwacht werden. ⓘ

Differenzialdiagnose

Diagnostisch kann sich die Abgrenzung zu dem sogenannten malignen neuroleptischen Syndrom als schwierig erweisen. Das Serotoninsyndrom kann wegen der grippeähnlichen Symptome unter Umständen auch als Virusinfekt und bei Auftreten der zentralnervösen Symptomatik insbesondere als Meningoencephalitis verkannt werden. ⓘ

Auch psychische Erkrankungen – insbesondere Depressionen mit einer Angstsymptomatik – gehen oft mit einer Unruhe (Agitiertheit) einher, die sich als vegetativ-körperliche Beschwerdesymptomatik äußern kann. Die Abgrenzung eines Serotoninsyndroms von solchen Syndromen ist deshalb auch für den Arzt nicht immer einfach. ⓘ

Zielführend für die Diagnose eines Serotoninsyndroms sind – neben der sorgfältigen Medikamentenanamnese – vor allem die neuromuskulären Symptome wie der Tremor bis hin zu den pathologisch gesteigerten Reflexen. Die allgemeine Erhöhung der Erregung der Muskulatur kann schließlich über eine Einbeziehung auch der Atemmuskulatur zu lebensbedrohlichen Zuständen bis hin zum Tode führen. ⓘ