5-Hydroxytryptophan
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| L-5-Hydroxytryptophan | |||||||||||||||||||
| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Oxitriptan | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C11H12N2O3 | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißliches Pulver, feinkristallin | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N06AX01 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Antidepressiva | ||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Hormonvorstufe | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 220,23 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Dichte |
200 kg·m−3 (Schüttdichte) | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
270 °C | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
schwer löslich in Wasser | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
5-Hydroxytryptophan (5-HTP), genauer L-5-Hydroxytryptophan [Synonym: (S)-5-Hydroxytryptophan], Freiname: Oxitriptan, ist eine nicht-proteinogene α-Aminosäure mit lipophiler aromatischer Seitenkette. Es ist ein Zwischenprodukt bei der Serotoninsynthese aus L-Tryptophan in Organismen. ⓘ
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| Bezeichnungen | |
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| IUPAC-Bezeichnung
2-Amino-3-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)propansäure
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| Bezeichner | |
3D-Modell (JSmol)
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| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
IUPHAR/BPS
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| KEGG | |
| MeSH | 5-Hydroxytryptophan |
PubChem CID
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| UNII | |
InChI
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SMILES
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| Eigenschaften | |
Chemische Formel
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C11H12N2O3 |
| Molekulare Masse | 220,228 g-mol-1 |
| Dichte | 1,484 g/ml |
| Schmelzpunkt | 298 bis 300 °C (568 bis 572 °F; 571 bis 573 K) |
| Siedepunkt | 520,6 °C (969,1 °F; 793,8 K) |
| Pharmakologie | |
ATC-Code
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N06AX01 (WHO) |
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Infobox Referenzen
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5-Hydroxytryptophan (5-HTP), auch bekannt als Oxitriptan, ist eine natürlich vorkommende Aminosäure und chemische Vorstufe sowie ein metabolisches Zwischenprodukt bei der Biosynthese des Neurotransmitters Serotonin. ⓘ
Verwendet
5-HTP ist in den Vereinigten Staaten, Kanada, Singapur, den Niederlanden und im Vereinigten Königreich als Nahrungsergänzungsmittel zur Verwendung als Antidepressivum, Appetitzügler und Schlafmittel frei verkäuflich. Außerdem wird es in vielen europäischen Ländern unter den Handelsnamen Cincofarm, Levothym, Levotonine, Oxyfan, Telesol, Tript-OH und Triptum für die Indikation schwere Depression vermarktet. ⓘ
Eine Überprüfung aus dem Jahr 2002 kam zu dem Schluss, dass die ausgewerteten Daten zwar darauf hindeuten, dass 5-HTP bei der Behandlung von Depressionen wirksamer ist als Placebo, dass die Beweise jedoch nicht ausreichen, um schlüssig zu sein, da es an klinischen Daten mangelt, die den damaligen strengen Standards entsprechen. Es sind mehr und größere Studien mit aktuellen Methoden erforderlich, um festzustellen, ob 5-HTP bei der Behandlung von Depressionen wirklich wirksam ist. In kleinen, kontrollierten Studien wurde auch berichtet, dass 5-HTP die antidepressive Wirksamkeit des Antidepressivums Clomipramin verstärkt. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2020 ergab, dass eine orale 5-HTP-Supplementierung einen großen Effekt auf die Schwere der Depressionssymptome hat. Allerdings wurden die eingeschlossenen Studien als relativ schwach eingestuft, und die Methoden und die Behandlungsdauer variierten zwischen den sieben untersuchten Studien. ⓘ
5-HTP wird manchmal von Personen eingenommen, die von MDMA runterkommen, um die Dysphorie nach dem Konsum von MDMA zu lindern. Da 5-HTP eine notwendige Vorstufe ist, damit das Gehirn mehr Serotonin produzieren kann, und der Konsum von MDMA den natürlichen Serotoninspiegel einer Person erschöpft, wird angenommen, dass die Einnahme von 5-HTP nach dem Konsum von MDMA die Serotoninproduktion beschleunigt. DanceSafe behauptet, dass die anekdotischen Beweise weit verbreitet sind und dass die Theorie physiologisch vernünftig ist. Unterstützt wird dieser Ansatz durch Forschungsarbeiten von Wang et al. aus dem Jahr 2007, in denen beobachtet wurde, dass MDMA-induzierte Abnahmen von 5-HT (Serotonin) bei Ratten nach der Verabreichung von 5-HTP wiederhergestellt wurden, und die nahelegen, dass dieser Ansatz bei abstinenten MDMA-Konsumenten klinisch nützlich sein könnte. ⓘ
In hohen Dosen oder in Kombination mit Carbidopa wurde es off-label zur Behandlung von Fettleibigkeit (durch Förderung der Gewichtsabnahme) eingesetzt. ⓘ
In klinischen Studien unterschiedlicher Art wurde 5-HTP auch zur Behandlung von Fibromyalgie, Myoklonus, Migräne und Kleinhirnataxie eingesetzt. Diese klinischen Ergebnisse sind jedoch, wie alle therapeutischen Ergebnisse mit 5-HTP, vorläufig und müssen in größeren Studien bestätigt werden. ⓘ
Nachteile
Die kurze Halbwertszeit von 5-HTP (<2h) kann sein therapeutisches Potenzial einschränken, da die systemische 5-HTP-Exposition selbst bei relativ häufiger Einnahme stark schwankt. Solche Expositionsschwankungen sind in der Regel mit einer erhöhten Belastung durch unerwünschte Ereignisse verbunden, die sich aus Cmax-Spitzen (Zeit bis zur maximalen systemischen Konzentration) ergeben, sowie mit einer verminderten klinischen Wirksamkeit, die sich aus einer subtherapeutischen Exposition über weite Teile des Tages ergibt, wenn es als Einzeldosis oder in Intervallen eingenommen wird, die deutlich größer als die Cmax sind. Es wurde vorgeschlagen, dass 5-HTP-Darreichungsformen mit verlängerter Wirkdauer wirksamer wären, wie dies bei anderen Arzneimitteln mit kurzer Wirkdauer bereits vielfach nachgewiesen wurde. So sollen z. B. Oxycodon (OxyContin) oder Morphin (MS-Contin) mit kontrollierter Freisetzung über neuartige Verabreichungsmechanismen eine Schmerzlinderung von bis zu zwölf Stunden ermöglichen, während der Wirkstoff nur 3 bis 6 Stunden lang Wirkung zeigt. Leider ist diese Aufgabe aufgrund der Schwankungen des Arzneimittelstoffwechsels bei verschiedenen Menschen schwieriger, als man erwarten würde. ⓘ
Eine unerwartete Entdeckung war, dass 5-HTP für das Wachstum des menschlichen Parainfluenzavirus in Zellkulturen unerlässlich ist. ⓘ
Nebenwirkungen
Zu den möglichen Nebenwirkungen von 5-HTP gehören Sodbrennen, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schläfrigkeit, sexuelle Probleme, lebhafte Träume oder Alpträume und Muskelprobleme. Da 5-HTP im klinischen Umfeld nicht gründlich untersucht wurde, sind mögliche Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln nicht genau bekannt. Laut TOXNET des US National Institute of Health wurde 5-HTP nicht mit dem Serotonin-Syndrom oder anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beim Menschen in Verbindung gebracht. In mehreren Studien wurde auch berichtet, dass 5-HTP keine auffälligen hämatologischen oder kardiovaskulären Veränderungen verursacht. 5-HTP wurde auch mit Eosinophilie in Verbindung gebracht, aber spätere Studien haben keinen kausalen Zusammenhang festgestellt. ⓘ
Wechselwirkungen
In Kombination mit Antidepressiva der MAOI- oder SSRI-Klasse können sehr hohe parenterale Dosen von 5-HTP bei Ratten ein akutes Serotonin-Syndrom verursachen. Es ist unklar, ob solche Befunde klinische Relevanz haben, da die meisten Arzneimittel bei sehr hohen Dosen bei Nagetieren schwere unerwünschte Ereignisse oder den Tod verursachen. Beim Menschen wurde 5-HTP nie klinisch mit einem Serotonin-Syndrom in Verbindung gebracht, obwohl ein Fallbericht darauf hindeutet, dass 5-HTP in Verbindung mit einem MAOI eine Manie auslösen kann. ⓘ
In Kombination mit Carbidopa (zur Behandlung der Symptome der Parkinson-Krankheit) verursacht 5-HTP Übelkeit und Erbrechen; dies kann jedoch durch die Verabreichung von Granisetron gemildert werden. Wie weiter unten unter Pharmakologie erwähnt, wurden bei Patienten, die Carbidopa und 5-HTP einnahmen, Fälle von sklerodermieähnlichen Erkrankungen berichtet. ⓘ
Oral eingenommenes 5-HTP führt zu einem Anstieg von 5-HIAA im Urin, einem Serotonin-Metaboliten, was darauf hindeutet, dass 5-HTP peripher zu Serotonin metabolisiert wird, das dann verstoffwechselt wird. Dies kann zu falsch-positiven Ergebnissen bei Tests zum Nachweis des Karzinoid-Syndroms führen. Aufgrund der Umwandlung von 5-HTP in Serotonin durch die Leber könnte aufgrund der Wirkung von Serotonin auf das Herz ein Risiko für Herzklappenerkrankungen bestehen, wie aus präklinischen Untersuchungen hervorgeht. Allerdings wurde 5-HTP beim Menschen nicht mit kardialer Toxizität in Verbindung gebracht. ⓘ
Es wurde vermutet, dass 5-HTP das Eosinophilie-Myalgie-Syndrom (EMS) auslösen kann, eine schwerwiegende Erkrankung, die zu extremer Muskelanspannung, Myalgie und Blutanomalien führt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass das EMS wahrscheinlich durch eine Verunreinigung in bestimmten 5-HTP-Ergänzungsmitteln verursacht wurde. ⓘ
Herstellung
5-HTP wird aus der Aminosäure Tryptophan durch die Wirkung des Enzyms Tryptophanhydroxylase hergestellt. Die Tryptophanhydroxylase gehört zu den biopterinabhängigen Hydroxylasen der aromatischen Aminosäuren. Die Produktion von 5-HTP ist der ratenbegrenzende Schritt der 5-HT-Synthese. Normalerweise wird 5-HTP durch Aminosäure-Decarboxylase rasch in 5-HT umgewandelt. ⓘ
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird 5-HTP im oberen Teil des Darms resorbiert. Die Art der Absorption ist nicht bekannt, aber vermutlich erfolgt sie durch aktiven Transport über Aminosäuretransporter. 5-HTP wird ausreichend über die Mundhöhle resorbiert. Mit einem Decarboxylase-Hemmer kann die Bioverfügbarkeit von 5-HTP mehr als 50 % betragen. ⓘ
Pharmakokinetik
5-HTP wird mit einer Tmax von ~1,5 Stunden rasch absorbiert und mit einer Halbwertszeit von ~1,5-2 Stunden rasch eliminiert. Die gleichzeitige Verabreichung eines Decarboxylase-Hemmers (z. B. Carbidopa, Benserazid) verdoppelt die Halbwertszeit von 5-HTP auf 3-4 Stunden und erhöht die Exposition um ein Mehrfaches, je nach Dosierungsschema. ⓘ
Stoffwechsel
5-HTP wird durch das Enzym Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase mit Hilfe von Vitamin B6 zu Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT) decarboxyliert. Diese Reaktion findet sowohl im Nervengewebe als auch in der Leber statt. 5-HTP überwindet die Blut-Hirn-Schranke, während 5-HT dies nicht tut. Es wird angenommen, dass überschüssiges 5-HTP, insbesondere wenn es zusammen mit Vitamin B6 verabreicht wird, metabolisiert und ausgeschieden wird. ⓘ
| 5-HTP | AAAD | Serotonin ⓘ | |
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| PLP | |||
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Pharmakologie
Für L-5-Hydroxytryptophan (wie auch von L-Tryptophan) wird eine stimmungsaufhellende, beruhigende und gewichtsreduzierende Wirkung angenommen. So zeigte etwa eine Studie an Ratten mit in der afrikanischen Schwarzbohne natürlich vorkommendem L-5-HTP eine Verminderung der Angst vor offenen Flächen, woraus die Forscher eine potentielle Anwendung beim Menschen als Anxiolytikum ableiten. Die Wirkung beruht auf der Verstoffwechslung zu Serotonin im menschlichen Körper. Es wird angenommen, dass durch einen erhöhten Serotoninspiegel die Stimmung aufgehellt und Depressionen gelindert werden können. Ungeachtet dessen gilt die klinische Wirksamkeit von L-5-Hydroxytryptophan aufgrund älterer und qualitativ unzureichender Studiendaten als nicht ausreichend belegt. In einer kleinen Studie an 20 übergewichtigen Personen erhöhte L-5-HTP nach oraler Anwendung als Spray das Sättigungsgefühl bei gleichzeitiger Senkung des Body Mass Indexes (BMI). ⓘ
Um die peripheren Serotoninwirkungen zu minimieren, die unerwünschte Wirkungen einer systemischen L-5-Hydroxytryptophan-Gabe darstellen, wird L-5-Hydroxytryptophan oft zusammen mit einem „peripheren“ Decarboxylase-Inhibitor (PDI) angewendet. Diese Arzneistoffe, zu denen beispielsweise Carbidopa zählt, hemmen die Verstoffwechslung von L-5-Hydroxytryptophan zu Serotonin in der Peripherie, aber nicht im Gehirn, da sie nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren. ⓘ
Die psychoaktive Wirkung von 5-HTP beruht auf der Steigerung der Serotoninproduktion im Gewebe des zentralen Nervensystems. ⓘ
Untersuchungen zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung mit Carbidopa die 5-HTP-Plasmaspiegel stark erhöht. Andere Studien haben auf das Risiko einer sklerodermieähnlichen Erkrankung hingewiesen, die sich aus der Kombination von 5-HTP und Carbidopa ergibt. ⓘ
Pharmakokinetik
Nach oraler Verabreichung wird L-5-Hydroxytryptophan zu 50–85 % in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Hier liegt es zu etwa 60 % an Plasmaproteine gebunden vor. Es wird fast vollständig zu Serotonin metabolisiert und in Form von 5-Hydroxyindolylessigsäure über den Urin ausgeschieden. Seine Plasmahalbwertzeit beträgt etwa 2 bis 7 Stunden. ⓘ
Regulatorischer Status
Derzeit gibt es keine von der FDA zugelassenen Arzneimittel, die 5-HTP enthalten. Alle verfügbaren 5-HTP-Produkte sind Nahrungsergänzungsmittel und als solche nicht reguliert oder auf Reinheit, Unversehrtheit oder klinische Wirksamkeit oder Sicherheit überprüft, was Vorsicht beim Verzehr gebietet. ⓘ
Am 25. August 2020 nahm Ungarn als erstes Land 5-HTP in die Liste der kontrollierten psychoaktiven Substanzen auf und verbot Herstellung, Verkauf, Einfuhr, Lagerung und Verwendung. ⓘ
5-HTP mit langsamer Wirkstofffreisetzung
Die kurze Halbwertszeit von 5-HTP ist für eine chronische Arzneimitteltherapie unpraktisch. An der Duke University durchgeführte Forschungen an Mäusen haben gezeigt, dass 5-HTP, wenn es in Form einer langsamen Freisetzung verabreicht wird, anscheinend medikamentöse Eigenschaften erhält. Die langsame Freisetzung schwächt die Spitzen und Täler der 5-HTP-Exposition während der Behandlung ab oder hebt sie auf. Die langsame Freisetzung von 5-HTP verbesserte das Sicherheitsprofil von 5-HTP deutlich und führte zu einer stabilen Plasmaexposition von 5-HTP und einer starken und anhaltenden Verbesserung der Serotoninfunktion im Gehirn. Diese Entdeckung deutet darauf hin, dass langsam freisetzende 5-HTP-Medikamente einen neuen Weg für die Behandlung von Gehirnstörungen darstellen, die auf eine serotonerge Verstärkung ansprechen. ⓘ
Ernährungsbedingte Quellen
Obwohl 5-HTP in der Nahrung nur in unbedeutenden Mengen vorkommt, ist es eine Chemikalie, die am Stoffwechsel von Tryptophan beteiligt ist, einer Aminosäure, die in allen unfraktionierten Nahrungsmitteln vorkommt, wobei ein geringerer Gesamtgehalt an Aminosäuren mit einer erhöhten Tryptophanaufnahme korreliert. ⓘ
Die Samen der Griffonia simplicifolia, eines in West- und Zentralafrika beheimateten Kletterstrauchs, werden aufgrund ihres 5-HTP-Gehalts als pflanzliches Ergänzungsmittel verwendet. In einer Studie aus dem Jahr 2010 schien der Extrakt aus Griffonia simplicifolia das Sättigungsgefühl bei übergewichtigen Frauen zu verbessern. ⓘ
L-5-Hydroxytryptophan kommt wie L-Tryptophan und Serotonin in verschiedenen Bananensorten vor. Kommerziell wird es aus den Samen der afrikanischen Schwarzbohne (Griffonia simplicifolia) gewonnen, in denen es in reichlicher Menge vorhanden ist. ⓘ
Biologische Bedeutung beim Menschen
Stoffwechsel
L-5-Hydroxytryptophan hat keine eigene biologische Funktion im menschlichen Körper, sondern wird im menschlichen Körper zur Serotoninsynthese (und infolgedessen auch zur Melatoninsynthese) verwendet. Dabei hat es im Gegensatz zu seiner chemischen Vorstufe L-Tryptophan keine nennenswerten anderen Stoffwechselwege, wird also vollständig zu Serotonin umgesetzt. Zudem läuft die Umsetzung von L-5-HTP zu Serotonin wesentlich schneller ab als die von L-Tryptophan zu 5-HTP. Aus diesen beiden Gründen ist die Wirkung von L-5-HTP auf den Serotoninhaushalt schneller und stärker als bei L-Tryptophan. ⓘ
Der Großteil des über die Nahrung aufgenommenen L-5-HTP wird in der Leber verstoffwechselt und als Serotonin in das Blut abgegeben, wo es teils von Blutplättchen, teils von Darmzellen aufgenommen wird, teils rasch wieder durch das Monoamino-Oxidase-System der Lunge abgebaut wird. Ein anderer Teil gelangt über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn und wird dort von den serotonergen Nervenzellen zur Serotoninsynthese herangezogen. ⓘ
Besonders ist hier noch die im Darm befindliche besondere Zellart der enterochromaffinen Zellen zu nennen, die eine Zwischenform zwischen Nervenzelle und einfacher Darmzelle darstellen und ebenfalls Serotonin zur Signalübertragung benutzten. Da diese Zellen zwar das Enzym Hydroxytryptophan-Decarboxylase besitzen, nicht aber Tryptophan-Hydroxylase, können sie normalerweise selbst kein Serotonin aus der Nahrung herstellen; denn unsere Nahrung enthält gemeinhin nur L-Tryptophan und kein (oder kaum) L-5-HTP. Sie sind daher auf das L-5-HTP angewiesen, welches in der Leber aus L-Tryptophan hergestellt und noch nicht zu Serotonin umgesetzt wurde. Wird nun L-5-HTP direkt mit der Nahrung bzw. als Nahrungsergänzung zugeführt, ist die Menge an L-5-HTP, die diese Zellen erreicht, üblicherweise sehr viel größer als sonst und sie beginnen sehr viel Serotonin daraus zu produzieren. Die Folge sind gerade einige der Nebenwirkungen von L-5-HTP, die L-Tryptophan nicht hat, und zwar – je nach Dosis – Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen. ⓘ
Verwendung
Unter dem Handelsnamen Levothym wurde L-5-Hydroxytryptophan insbesondere in den 1970er und 1980er Jahren als verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen eingesetzt. Die Marktrücknahme in Deutschland erfolgte 1992. Seit der Einführung der sogenannten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) gegen Ende der 1980er Jahre besitzt L-5-Hydroxytryptophan in dieser Indikation kaum noch eine therapeutische Bedeutung. In Deutschland ist kein zugelassenes Arzneimittel mit dem Wirkstoff L-5-Hydroxytryptophan auf dem Markt. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung des postanoxischen Myoklonus, die substituierende Behandlung bei einem Biopterin-Synthese-Defekt und die Migräne- und Kopfschmerzprophylaxe. ⓘ
5-HTP-reiche Griffoniaextrakte werden in Deutschland als Nahrungsergänzungsmittel verkauft. Gemäß Löbell-Behrends et al. handelt es sich bei Samenextrakten von Griffonia simplicifolia jedoch um als Novel Food (neuartige Lebensmittel, neuartige Lebensmittelzutaten) einzustufende Produkte, die in der Europäischen Union einer Genehmigungspflicht (Zulassung) unterliegen. Ob Griffoniaextrakte legal in Verkehr sind bzw. in Verkehr gebracht werden dürfen, ist im Einzelfall zu prüfen und obliegt den zuständigen Behörden. ⓘ
Es sind keine gesundheitsbezogenen Werbeaussagen gemäß der Health-Claims-Verordnung zugelassen. ⓘ