Amide
In der organischen Chemie ist ein Amid (/ˈæmaɪd/ oder /ˈæmɪd/ oder /ˈeɪmaɪd/ (
listen), auch bekannt als organisches Amid oder Carboxamid, ist eine Verbindung mit der allgemeinen Formel RC(=O)NR′R″, wobei R, R' und R″ organische Gruppen oder Wasserstoffatome darstellen. Die Amidgruppe wird als Peptidbindung bezeichnet, wenn sie Teil der Hauptkette eines Proteins ist, und als Isopeptidbindung, wenn sie in einer Seitenkette vorkommt, wie bei den Aminosäuren Asparagin und Glutamin. Sie kann als Derivat einer Carbonsäure RC(=O)OH betrachtet werden, bei der die Hydroxylgruppe -OH durch eine Amingruppe -NR′R″ ersetzt ist; oder, äquivalent dazu, eine Acylgruppe (Alkanoyl) RC(=O)-, die mit einer Amingruppe verbunden ist. ⓘ
Übliche Beispiele für Amide sind Acetamid H3C-CONH2, Benzamid C6H5-CONH2 und Dimethylformamid HCON(-CH3)2. ⓘ
Amide werden als primär, sekundär und tertiär eingestuft, je nachdem, ob die Aminuntergruppe die Form -NH2, -NHR oder -NRR' hat, wobei R und R' andere Gruppen als Wasserstoff sind. ⓘ
Der Kern -C(=O)N= der Amide wird als Amidgruppe (genauer gesagt als Carboxamidgruppe) bezeichnet. ⓘ
Amide sind in der Natur und in der Technik allgegenwärtig. Proteine und wichtige Kunststoffe wie Nylons, Aramid, Twaron und Kevlar sind Polymere, deren Einheiten durch Amidgruppen verbunden sind (Polyamide); diese Bindungen lassen sich leicht bilden, verleihen strukturelle Steifigkeit und sind hydrolysebeständig. Zu den Amiden gehören auch viele andere wichtige biologische Verbindungen sowie zahlreiche Arzneimittel wie Paracetamol, Penicillin und LSD. Niedermolekulare Amide, wie z. B. Dimethylformamid, sind gängige Lösungsmittel. ⓘ
R1, R2 und R3 stehen für ein Wasserstoffatom oder einen Organyl-Rest. Blau markiert ist oben die Carbamoyl-Gruppe und unten die durch die Reste R2 und R3 substituierte Carbamoyl-Gruppe. ⓘ
Als Amide werden sehr unterschiedliche chemische Verbindungen bezeichnet. Überwiegend sind Amide in die Gruppe der kovalenten organischen Verbindungen einzuordnen, aber es gibt auch ionische anorganische Amide, die als Metallamide bezeichnet werden. ⓘ
Rein formal betrachtet leiten sich alle Amide vom Ammoniak dadurch ab, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome im Ammoniakmolekül durch andere Atome oder Atomgruppen ersetzt werden. Dabei sind ⓘ
- Kovalente Amide Derivate (Abkömmlinge) von organischen Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder von anorganischen Oxosäuren (z. B. Schwefelsäure, oder Phosphorsäure), in deren jeweiligen Molekülen formal eine oder mehrere der aciden Hydroxygruppe(n) in der Carboxygruppe bzw. in der anorganische Oxosäure durch eine eventuell mit Alkylresten substituierte Aminogruppe ersetzt ist.
- Ionische Amide (Metallamide) als Salze von Ammoniak (NH3) aufzufassen, die dadurch entstehen, dass ein Proton im Ammoniakmolekül durch ein Metallkation ersetzt wird. Reaktionen zur Herstellung solcher Metallamide laufen (in Abwesenheit von Wasser!) unter Entwicklung von Wasserstoff ab, wenn man Alkalimetalle mit flüssigem Ammoniak in Kontakt bringt. Dabei entstehen Alkalimetall-Amide, z. B. Natriumamid (NaNH2). Mit deren Hilfe können dann andere Metallamide, z. B. Silberamid, hergestellt werden. ⓘ
Nomenklatur
In der üblichen Nomenklatur wird dem Namen der Ausgangssäure der Begriff "Amid" angehängt. So wird zum Beispiel das von Essigsäure abgeleitete Amid Acetamid (CH3CONH2) genannt. Die IUPAC empfiehlt Ethanamid, aber diese und ähnliche formale Bezeichnungen sind selten anzutreffen. Wenn sich das Amid von einem primären oder sekundären Amin ableitet, werden die Substituenten am Stickstoff in der Bezeichnung zuerst genannt. So ist das aus Dimethylamin und Essigsäure gebildete Amid N,N-Dimethylacetamid (CH3CONMe2, wobei Me = CH3). Gewöhnlich wird auch dieser Name zu Dimethylacetamid vereinfacht. Zyklische Amide werden als Lactame bezeichnet; sie sind notwendigerweise sekundäre oder tertiäre Amide. ⓘ
Eigenschaften
Bindung
Das einsame Elektronenpaar des Stickstoffatoms ist in die Carbonylgruppe delokalisiert und bildet so eine partielle Doppelbindung zwischen Stickstoff und Kohlenstoff. Tatsächlich haben die O-, C- und N-Atome Molekülorbitale, die mit delokalisierten Elektronen besetzt sind und ein konjugiertes System bilden. Folglich sind die drei Bindungen des Stickstoffs in Amiden nicht pyramidenförmig (wie bei den Aminen), sondern planar. Diese planare Beschränkung verhindert Rotationen um die N-Bindung und hat somit wichtige Auswirkungen auf die mechanischen Eigenschaften des Bulkmaterials solcher Moleküle und auch auf die Konfigurationseigenschaften von Makromolekülen, die durch solche Bindungen aufgebaut werden. Die Unfähigkeit, sich zu drehen, unterscheidet Amidgruppen von Estergruppen, die eine Drehung zulassen und somit ein flexibleres Grundmaterial bilden. ⓘ
Die Struktur eines Amids kann auch als eine Resonanz zwischen zwei alternativen Strukturen beschrieben werden:
Bei Acetamid trägt die Struktur A schätzungsweise zu 62 % zur Struktur bei, während die Struktur B zu 28 % beiträgt. (Diese Zahlen summieren sich nicht auf 100 %, da es weitere, weniger wichtige Resonanzformen gibt, die oben nicht dargestellt sind). Zwischen den Wasserstoff- und Stickstoffatomen der aktiven Gruppen besteht ebenfalls eine Wasserstoffbrücke. Im stark gespannten Quinuclidon wird die Resonanz weitgehend verhindert. ⓘ
Basizität
Im Vergleich zu Aminen sind Amide sehr schwache Basen. Während die konjugierte Säure eines Amins einen pKa-Wert von etwa 9,5 aufweist, hat die konjugierte Säure eines Amids einen pKa-Wert von etwa -0,5. Daher haben Amide in Wasser nicht so deutlich wahrnehmbare Säure-Base-Eigenschaften. Dieser relative Mangel an Basizität erklärt sich durch den Entzug von Elektronen aus dem Amin durch das Carbonyl. Andererseits sind Amide viel stärkere Basen als Carbonsäuren, Ester, Aldehyde und Ketone (die pKas ihrer konjugierten Säuren liegen zwischen -6 und -10). ⓘ
Das Proton eines primären oder sekundären Amids lässt sich unter normalen Bedingungen nicht leicht dissoziieren; sein pKa liegt in der Regel deutlich über 15. Umgekehrt kann der Carbonylsauerstoff unter extrem sauren Bedingungen mit einem pKa von etwa -1 protoniert werden. Dies liegt nicht nur an der positiven Ladung des Stickstoffs, sondern auch an der negativen Ladung des Sauerstoffs, die durch Resonanz entsteht. ⓘ
Wasserstoffbrückenbindungen und Löslichkeit
Aufgrund der größeren Elektronegativität des Sauerstoffs ist der Carbonyl-Dipol (C=O) ein stärkerer Dipol als der N-C-Dipol. Durch das Vorhandensein eines C=O-Dipols und, in geringerem Maße, eines N-C-Dipols können Amide als H-Bindungsakzeptoren wirken. In primären und sekundären Amiden ermöglicht das Vorhandensein von N-H-Dipolen, dass Amide auch als H-Bindungsdonatoren fungieren können. So können Amide an Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser und anderen protischen Lösungsmitteln teilnehmen; das Sauerstoffatom kann Wasserstoffbrückenbindungen von Wasser akzeptieren und die N-H-Wasserstoffatome können H-Bindungen spenden. Infolge solcher Wechselwirkungen ist die Wasserlöslichkeit von Amiden größer als die der entsprechenden Kohlenwasserstoffe. Diese Wasserstoffbrücken spielen auch eine wichtige Rolle in der Sekundärstruktur von Proteinen. ⓘ
Die Löslichkeiten von Amiden und Estern sind in etwa vergleichbar. In der Regel sind Amide weniger löslich als vergleichbare Amine und Carbonsäuren, da diese Verbindungen sowohl Wasserstoffbrücken spenden als auch aufnehmen können. Tertiäre Amide, mit der wichtigen Ausnahme von N,N-Dimethylformamid, weisen eine geringe Löslichkeit in Wasser auf. ⓘ
Charakterisierung
Das Vorhandensein der Amidgruppe -C(=O)N- ist im Allgemeinen leicht nachzuweisen, zumindest bei kleinen Molekülen. Sie kann in IR-Spektren von Nitro- und Cyanogruppen unterschieden werden. Amide weisen eine mäßig intensive νCO-Bande bei 1650 cm-1 auf. Bei der 1H-NMR-Spektroskopie treten CONHR-Signale bei niedrigen Feldern auf. In der Röntgenkristallographie bildet das C(=O)N-Zentrum zusammen mit den drei unmittelbar benachbarten Atomen eine charakteristische Ebene. ⓘ
Reaktionen
Amide durchlaufen viele chemische Reaktionen, obwohl sie weniger reaktiv sind als Ester. Amide werden sowohl in heißem Alkali als auch unter stark sauren Bedingungen hydrolysiert. Unter sauren Bedingungen entstehen die Carbonsäure und das Ammoniumion, während bei basischer Hydrolyse das Carboxylat-Ion und Ammoniak entstehen. Die Protonierung des ursprünglich gebildeten Amins unter sauren Bedingungen und die Deprotonierung der ursprünglich gebildeten Carbonsäure unter basischen Bedingungen machen diese Prozesse nicht katalytisch und irreversibel. Amide sind auch vielseitige Ausgangsstoffe für viele andere funktionelle Gruppen. Elektrophile reagieren mit dem Carbonylsauerstoff. Dieser Schritt geht häufig der Hydrolyse voraus, die sowohl von Brønsted-Säuren als auch von Lewis-Säuren katalysiert wird. Es ist bekannt, dass Enzyme, z. B. Peptidasen und künstliche Katalysatoren, die Hydrolysereaktionen beschleunigen können. ⓘ
| Name der Reaktion | Produkt | Kommentar ⓘ |
|---|---|---|
| Dehydratisierung | Nitril | Reagenz: Phosphorpentoxid; Benzolsulfonylchlorid; TFAA/py |
| Hofmann-Umlagerung | Amin mit einem Kohlenstoffatom weniger | Reagenzien: Brom und Natriumhydroxid |
| Amid-Reduktion | Amin | Reagenz: Lithiumaluminiumhydrid, gefolgt von Hydrolyse |
| Vilsmeier-Haack-Reaktion | Aldehyd (über Imin) | POCl3, aromatisches Substrat, Formamid |
| Bischler-Napieralski-Reaktion | Zyklisches Imin | POCl3, SOCl2, usw. |
Synthese
Für die Synthese von Amiden gibt es zahlreiche Methoden. ⓘ
Amide können durch Kopplung einer Carbonsäure mit einem Amin hergestellt werden. Die direkte Reaktion erfordert im Allgemeinen hohe Temperaturen, um das Wasser auszutreiben:
- RCO2H + R′R″NH → R′R″NH+
2RCO-
2 - R′R″NH+
2RCO-
2 → RC(O)NR′R″ + H2O ⓘ
Bei vielen Methoden wird die Carbonsäure "aktiviert", indem sie in ein besseres Elektrophil umgewandelt wird, z. B. in Ester, Säurechloride (Schotten-Baumann-Reaktion) oder Anhydride (Lumière-Barbier-Methode). ⓘ
Herkömmliche Methoden der Peptidsynthese verwenden Kopplungsmittel wie HATU, HOBt oder PyBOP. ⓘ
Eine Vielzahl von Reagenzien, z. B. Tris(2,2,2-Trifluorethyl)borat, wurde für spezielle Anwendungen entwickelt. ⓘ
| Name der Reaktion | Substrate | Einzelheiten ⓘ |
|---|---|---|
| Nucleophile Acyl-Substitution | Acylchlorid oder Säureanhydrid | Reagenz: Ammoniak oder Amine |
| Beckmann-Umlagerung | Cyclisches Keton | Reagenz: Hydroxylamin und Säure |
| Schmidt-Reaktion | Ketone | Reagenz: Azoylwasserstoffsäure |
| Nitril-Hydrolyse | Nitril | Reagenz: Wasser; saurer Katalysator |
| Willgerodt-Kindler-Reaktion | Arylalkyl-Ketone | Schwefel und Morpholin |
| Passerini-Reaktion | Carbonsäure, Keton oder Aldehyd | |
| Ugi-Reaktion | Isocyanid, Carbonsäure, Keton, primäres Amin | |
| Bodroux-Reaktion | Carbonsäure, Grignard-Reagenz mit einem Anilin-Derivat ArNHR' | 
|
| Chapman-Umlagerung | Aryl-Imino-Ether | Für N,N-Diarylamide. Der Reaktionsmechanismus beruht auf einer nukleophilen aromatischen Substitution.  |
| Leuckart-Amid-Synthese | Isocyanat | Reaktion von Aren mit Isocyanat, katalysiert durch Aluminiumtrichlorid, Bildung eines aromatischen Amids. |
| Ritter-Reaktion | Alkene, Alkohole oder andere Carboniumionenquellen | Sekundäre Amide durch eine Additionsreaktion zwischen einem Nitril und einem Carboniumion in Gegenwart konzentrierter Säuren. |
| Photolytische Addition von Formamid an Olefine | Endständige Alkene | Eine radikalische Homologationsreaktion zwischen einem terminalen Alken und Formamid. |
| Ester-Aminolyse | Ester | Basenkatalysierte Reaktion von Estern mit verschiedenen Aminen, um Alkohole und Amide zu bilden. |
Andere Methoden
Die dehydrierende Acylierung von Aminen wird durch Organorutheniumverbindungen katalysiert:
Die Reaktion verläuft durch eine Dehydrierung des Alkohols zum Aldehyd, gefolgt von der Bildung eines Hemiaminals, das eine zweite Dehydrierung zum Amid erfährt. Die Abspaltung von Wasser aus dem Hemiaminal zum Imin wird nicht beobachtet. ⓘ
Die Transamidierung verläuft in der Regel sehr langsam, kann aber mit Lewis-Säuren und metallorganischen Katalysatoren beschleunigt werden:
- RC(O)NR'2 + HNR "2 → RC(O)NR "2 + HNR'2 ⓘ
Primäre Amide (RC(O)NH2) sind für diese Reaktion besser geeignet. ⓘ
Kovalente Amide
Kovalente Amide findet man unter anderem als ⓘ
- Carbonsäureamide als Derivate von Carbonsäuren,
- Lactame als cyclische Carbonsäureamide
- Imide als sekundäre Carbonsäureamide
- Peptide und Proteine (Eiweiße) sind in der Natur weit verbreitet und enthalten Peptidbindungen. Peptidbindungen sind zugleich auch Amidbindungen; Peptide und Proteine sind zugleich Carbonsäureamide.
- Polyamide in bestimmten Kunststoffen und synthetischen Fasern,
- Sulfonsäureamide als Derivate von Sulfonsäuren in einigen Arzneistoffen,
- Phosphorsäureamide (Arzneistoffe wie zum Beispiel Cyclophosphamid, Ifosfamid) als Derivate verschiedener Phosphorsäuren und
- Polyaminoamide, die unter anderen als Härterkomponenten für Epoxidharze eingesetzt werden.
Eine tautomere Struktur, bei der die Doppelbindung nicht zwischen Kohlenstoff und Sauerstoff, sondern zwischen Kohlenstoff und Stickstoff liegt und gleichzeitig eine Hydroxygruppe vorliegt, bilden die Imidsäuren. ⓘ