Quincke-Ödem

Angioödem ⓘ
Andere Namen	Angioödem, Quincke-Ödem, angioneurotisches Ödem
Allergisches Angioödem: Dieses Kind kann seine Augen aufgrund der Schwellung nicht öffnen.
Fachgebiet	Allergie und Immunologie, Notfallmedizin
Symptome	Bereich der Schwellung
Übliches Auftreten	Minuten bis Stunden
Arten	Histamin-vermittelt, Bradykinin-vermittelt
Risikofaktoren	Familienanamnese
Diagnostische Methode	Anhand der Symptome
Differentialdiagnose	Anaphylaxie, Abszess, Kontaktdermatitis
Behandlung	Intubation, Krikothyreotomie
Medikation	Histamin: Antihistaminika, Kortikosteroide, Epinephrin Bradykinin: C1-Esterase-Hemmer, Ecallantid, Icatibant, gefrorenes Frischplasma
Häufigkeit	~100.000 pro Jahr (USA)

Angioödeme sind Schwellungen (Ödeme) der unteren Hautschicht und des Gewebes direkt unter der Haut oder den Schleimhäuten. Die Schwellung kann im Gesicht, an der Zunge, am Kehlkopf, im Bauch oder an Armen und Beinen auftreten. Oft geht sie mit Nesselsucht einher, einer Schwellung der oberen Hautschicht. Der Ausbruch erfolgt in der Regel innerhalb von Minuten bis Stunden. ⓘ

Der zugrundeliegende Mechanismus umfasst in der Regel Histamin oder Bradykinin. Die Histaminvariante ist auf eine allergische Reaktion auf Stoffe wie Insektenstiche, Nahrungsmittel oder Medikamente zurückzuführen. Die Bradykinin-Variante kann durch ein vererbtes Problem (C1-Esterase-Inhibitor-Mangel), durch Medikamente (Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren) oder durch eine lymphoproliferative Störung ausgelöst werden. ⓘ

Die Behandlung zum Schutz der Atemwege kann Intubation oder Krikothyreotomie umfassen. Histaminbedingte Angioödeme können mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und Epinephrin behandelt werden. Bei bradykininbedingten Erkrankungen kann ein C1-Esterase-Inhibitor, Ecallantid oder Icatibant eingesetzt werden. Stattdessen kann auch gefrorenes Frischplasma verwendet werden. In den Vereinigten Staaten sind jährlich etwa 100.000 Menschen von dieser Krankheit betroffen. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10
T78.3	Angioneurotisches Ödem - Quincke-Ödem
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Das Angioödem, auch bekannt unter den älteren Bezeichnungen Quincke-Ödem (nach Heinrich Irenaeus Quincke) und angioneurotisches Ödem, ist eine sich rasch entwickelnde, schmerzlose, selten juckende Schwellung (Ödem) von Haut, Schleimhaut und der angrenzenden Gewebe, die auf einer plötzlichen Erhöhung der Permeabilität der Gefäßwände beruht. Es kann Stunden bis Tage anhalten. Von der Urtikaria unterscheidet es sich durch die Beteiligung auch tiefer Gewebe und der Darmwand. Fast immer handelt es sich um eine allergische Reaktion oder die Nebenwirkung von Medikamenten, beispielsweise von ACE-Hemmern. Etwa 6 % der Erkrankungen sind erblich und beruhen auf einem Mangel an dem Blutprotein C1-Esterase-Inhibitor. Diese Form wird als hereditäres Angioödem (HAE) oder (veraltet) „hereditäres angioneurotisches Ödem“ (HANE) bezeichnet. Spontanes Auftreten eines Angioödems und Fortschreiten desselben sind oftmals Anzeichen einer Anaphylaxie, die als medizinischer Notfall sofort behandelt werden muss, da eine Obstruktion des Atemtrakts und Ersticken auftreten können, die unbehandelt rasch zum Tod führen. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Angioödem auf der Hälfte der Zunge ⓘ

Angioödem im Gesicht, am auffälligsten an der Oberlippe. ⓘ

Die Gesichtshaut, in der Regel um den Mund herum, und die Mund- und/oder Rachenschleimhaut sowie die Zunge schwellen im Laufe von Minuten bis Stunden an. Die Schwellung kann auch an anderen Stellen auftreten, typischerweise an den Händen. Die Schwellung kann juckend oder schmerzhaft sein. Aufgrund der Kompression der Nerven kann es auch zu einer leichten Gefühlsstörung in den betroffenen Bereichen kommen. Gleichzeitig kann sich Urtikaria (Nesselsucht) entwickeln. ⓘ

In schweren Fällen kommt es zu einem Stridor der Atemwege mit keuchenden oder pfeifenden Atemgeräuschen und abnehmendem Sauerstoffgehalt. In diesen Fällen ist eine Trachealintubation erforderlich, um einen Atemstillstand und das Risiko des Todes zu verhindern. ⓘ

Manchmal ist die Ursache eine kürzliche Exposition gegenüber einem Allergen (z. B. Erdnüsse), häufiger jedoch ist sie entweder idiopathisch (unbekannt) oder steht nur in einem schwachen Zusammenhang mit einer Allergenexposition. ⓘ

Beim hereditären Angioödem (HAE) ist oft keine direkte Ursache erkennbar, obwohl ein leichtes Trauma, einschließlich Zahnbehandlungen und andere Reize, Anfälle auslösen können. Da es sich nicht um eine allergische Reaktion handelt, tritt in der Regel kein Juckreiz oder Urtikaria auf. Bei Patienten mit HAE kann es auch zu wiederkehrenden Episoden (oft "Attacken" genannt) von Bauchschmerzen kommen, die in der Regel mit starkem Erbrechen, Schwäche und in einigen Fällen mit wässrigem Durchfall sowie einem nicht juckenden, fleckigen/schwabbeligen Ausschlag einhergehen. Diese Magenattacken können im Durchschnitt ein bis fünf Tage andauern und können einen Krankenhausaufenthalt zur aggressiven Schmerzbehandlung und Flüssigkeitszufuhr erfordern. Es ist auch bekannt, dass die Anzahl der weißen Blutkörperchen des Patienten deutlich ansteigt, in der Regel auf 13.000 bis 30.000. Mit dem Abklingen der Symptome beginnt die Zahl der weißen Blutkörperchen langsam zu sinken und kehrt nach Abklingen des Anfalls auf den Normalwert zurück. Da die Symptome und diagnostischen Tests kaum von einem akuten Abdomen (z. B. einer perforierten Blinddarmentzündung) zu unterscheiden sind, kann es vorkommen, dass sich unerkannte HAE-Patienten einer Laparotomie (Bauchoperation) oder Laparoskopie (Schlüssellochchirurgie) unterziehen, die sich als unnötig erweisen. ⓘ

HAE kann auch Schwellungen an verschiedenen anderen Stellen verursachen, am häufigsten an den Gliedmaßen, den Genitalien, dem Hals, dem Rachen und dem Gesicht. Die mit diesen Schwellungen verbundenen Schmerzen variieren je nach Ort und Schweregrad von leicht unangenehm bis hin zu quälenden Schmerzen. Es ist unmöglich vorherzusagen, wo und wann der nächste Ödemschub auftreten wird. Die meisten Patienten haben im Durchschnitt einen Anfall pro Monat, aber es gibt auch Patienten, die wöchentlich oder nur ein oder zwei Anfälle pro Jahr haben. Die Auslöser können unterschiedlich sein und umfassen Infektionen, kleinere Verletzungen, mechanische Reizungen, Operationen oder Stress. In den meisten Fällen entwickelt sich das Ödem über einen Zeitraum von 12 bis 36 Stunden und klingt dann innerhalb von 2 bis 5 Tagen wieder ab. ⓘ

Pathophysiologie

Bradykinin spielt bei allen Formen des hereditären Angioödems eine entscheidende Rolle. Dieses Peptid ist ein starker Vasodilatator und erhöht die Gefäßpermeabilität, was zu einer raschen Ansammlung von Flüssigkeit im Interstitium führt. Am deutlichsten ist dies im Gesicht, wo die Haut relativ wenig stützendes Bindegewebe hat und sich leicht Ödeme bilden. Bradykinin wird von verschiedenen Zelltypen als Reaktion auf zahlreiche unterschiedliche Reize freigesetzt; es ist auch ein Schmerzmediator. Es hat sich gezeigt, dass eine Dämpfung oder Hemmung von Bradykinin die HAE-Symptome lindert. ⓘ

Verschiedene Mechanismen, die in die Produktion oder den Abbau von Bradykinin eingreifen, können zu einem Angioödem führen. ACE-Hemmer blockieren ACE, das Enzym, das unter anderem Bradykinin abbaut. Beim hereditären Angioödem wird die Bildung von Bradykinin durch eine kontinuierliche Aktivierung des Komplementsystems aufgrund eines Mangels an einem seiner wichtigsten Inhibitoren, der C1-Esterase (auch C1-Inhibitor oder C1INH genannt), und durch die kontinuierliche Produktion von Kallikrein, einem weiteren Prozess, der durch C1INH gehemmt wird, verursacht. Dieser Serinproteaseinhibitor (Serpin) hemmt normalerweise die Verbindung von C1r und C1s mit C1q, um die Bildung des C1-Komplexes zu verhindern, der wiederum andere Proteine des Komplementsystems aktiviert. Außerdem hemmt es verschiedene Proteine der Gerinnungskaskade, obwohl die Auswirkungen seines Mangels auf die Entwicklung von Blutungen und Thrombosen begrenzt zu sein scheinen. ⓘ

Es gibt drei Typen des hereditären Angioödems:

• Typ I - verminderte C1INH-Spiegel (85 %);
• Typ II - normale Werte, aber verminderte Funktion von C1INH (15 %);
• Typ III - keine nachweisbare Anomalie in C1INH, tritt X-chromosomal-dominant auf und betrifft daher hauptsächlich Frauen; es kann durch Schwangerschaft und hormonelle Empfängnisverhütung verschlimmert werden (genaue Häufigkeit ungewiss). Es wurde mit Mutationen im Faktor-XII-Gen in Verbindung gebracht. ⓘ

Das Angioödem kann auf die Bildung von Antikörpern gegen C1INH zurückzuführen sein; dies ist eine Autoimmunerkrankung. Dieses erworbene Angioödem wird mit der Entwicklung von Lymphomen in Verbindung gebracht. ⓘ

Der Verzehr von Lebensmitteln, die selbst gefäßerweiternd wirken, wie alkoholische Getränke oder Zimt, kann bei anfälligen Patienten die Wahrscheinlichkeit eines Angioödems erhöhen. Wenn der Anfall überhaupt nach dem Verzehr dieser Lebensmittel auftritt, kann er über Nacht oder um einige Stunden verzögert auftreten, was die Korrelation mit dem Verzehr dieser Lebensmittel etwas erschwert. Im Gegensatz dazu kann der Verzehr von Bromelain in Kombination mit Kurkuma zur Linderung der Symptome beitragen. ⓘ

Die Einnahme von Ibuprofen oder Aspirin kann bei einigen Patienten die Wahrscheinlichkeit eines Anfalls erhöhen. Die Einnahme von Paracetamol erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Anfalls in der Regel weniger stark, ist aber dennoch vorhanden. ⓘ

Diagnose

Die Diagnose wird anhand des klinischen Bildes gestellt. In der Regel werden Routine-Bluttests (vollständiges Blutbild, Elektrolyte, Nierenfunktion, Leberenzyme) durchgeführt. Der Tryptasewert der Mastzellen kann erhöht sein, wenn der Anfall auf eine akute allergische (anaphylaktische) Reaktion zurückzuführen ist. Wenn der Patient stabilisiert ist, können bestimmte Untersuchungen die genaue Ursache klären; Komplementspiegel, insbesondere eine Verarmung der Komplementfaktoren 2 und 4, können auf einen Mangel an C1-Inhibitor hindeuten. HAE Typ III ist eine Ausschlussdiagnose, die aus einem beobachteten Angioödem bei normalem C1-Spiegel und normaler Funktion besteht. ⓘ

Die erbliche Form (HAE) bleibt oft lange Zeit unerkannt, da die Symptome denen häufigerer Erkrankungen wie Allergien oder Darmkoliken ähneln. Ein wichtiges Indiz ist die fehlende Reaktion des hereditären Angioödems auf Antihistaminika oder Steroide, ein Merkmal, das es von allergischen Reaktionen unterscheidet. Besonders schwierig ist die Diagnose des HAE bei Patienten, deren Anfälle sich auf den Magen-Darm-Trakt beschränken. Neben einer familiären Vorbelastung kann nur eine Laboranalyse eine endgültige Bestätigung liefern. Bei dieser Analyse wird in der Regel nicht der C1-INH-Mangel selbst, sondern ein verminderter Komplementfaktor C4 festgestellt. Ersterer wird bei der Reaktionskaskade im Komplementsystem der Immunabwehr eingesetzt, das aufgrund der fehlenden Regulierung durch C1-INH ständig überaktiv ist. ⓘ

Angioödeme werden entweder als erblich bedingt oder als erworben eingestuft. ⓘ

Die Diagnose ist oft klinisch durch Augenschein möglich. Es bestehen oft typische Schwellungen im Gesicht, Mundraum und Genitalien. Gegebenenfalls können die Blutwerte für C1-Inhibitor und ein Mangel an den Komplementfaktoren C2 und C4 auf das Vorliegen eines HAE hinweisen. Die weitere Diagnostik kann den im Falle der Urtikaria empfohlenen Maßnahmen ähnlich sein. ⓘ

Erworbenes Angioödem

Das erworbene Angioödem (AAE) kann immunologisch, nicht immunologisch oder idiopathisch sein. Es wird in der Regel durch eine Allergie verursacht und tritt zusammen mit anderen allergischen Symptomen und Urtikaria auf. Sie kann auch als Nebenwirkung bestimmter Medikamente, insbesondere von ACE-Hemmern, auftreten. Sie ist gekennzeichnet durch sich wiederholende Schwellungen, häufig im Gesicht, an den Lippen, der Zunge, den Gliedmaßen und den Genitalien. Ödeme der Magen-Darm-Schleimhaut führen typischerweise zu starken Bauchschmerzen; im Bereich der oberen Atemwege können sie lebensbedrohlich sein. ⓘ

Hereditäres Angioödem

Es gibt drei Formen des hereditären Angioödems (HAE), die alle durch eine genetische Mutation verursacht werden, die autosomal dominant vererbt wird. Sie unterscheiden sich durch die zugrunde liegende genetische Anomalie. Die Typen I und II werden durch Mutationen im SERPING1-Gen verursacht, die entweder zu verminderten Mengen des C1-Inhibitorproteins (Typ I HAE) oder zu dysfunktionalen Formen desselben Proteins (Typ II HAE) führen. HAE vom Typ III wurde mit Mutationen im F12-Gen in Verbindung gebracht, das für das Gerinnungsprotein Faktor XII kodiert. Alle HAE-Formen führen zu einer abnormalen Aktivierung des Komplementsystems, und alle Formen können Schwellungen an anderen Stellen des Körpers verursachen, z. B. im Verdauungstrakt. Wenn HAE den Kehlkopf betrifft, kann es zu lebensbedrohlichen Erstickungsanfällen führen. Es wird vermutet, dass die Pathogenese dieser Erkrankung mit der unkontrollierten Aktivierung des Kontaktwegs durch die anfängliche Bildung von Kallikrein und/oder Gerinnungsfaktor XII durch geschädigte Endothelzellen zusammenhängt. Das Endprodukt dieser Kaskade, Bradykinin, wird in großen Mengen produziert und ist vermutlich der vorherrschende Mediator, der zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität und Vasodilatation führt, die die typischen Angioödem-"Anfälle" auslösen. ⓘ

Behandlung

Allergisch

Bei allergischen Angioödemen können die Vermeidung des Allergens und die Einnahme von Antihistaminika künftige Anfälle verhindern. Cetirizin ist ein häufig verschriebenes Antihistaminikum bei Angioödemen. Einige Patienten haben berichtet, dass eine Kombination aus einer niedrigen nächtlichen Cetirizin-Dosis, die die Häufigkeit und Schwere der Anfälle mildert, und einer wesentlich höheren Dosis, wenn ein Anfall auftritt, erfolgreich ist. Bei schweren Angioödemen kann eine Desensibilisierung gegen das mutmaßliche Allergen erforderlich sein, da es zu Todesfällen kommen kann. Chronische Fälle erfordern eine Steroidtherapie, die in der Regel zu einem guten Ansprechen führt. In Fällen, in denen der allergische Anfall zu einer Obstruktion der Atemwege fortschreitet, kann Epinephrin lebensrettend sein. ⓘ

Medikamentöse Induktion

ACE-Hemmer können ein Angioödem auslösen. ACE-Hemmer blockieren das Enzym ACE, so dass es Bradykinin nicht mehr abbauen kann; dadurch sammelt sich Bradykinin an und kann ein Angioödem verursachen. Diese Komplikation tritt häufiger bei Afroamerikanern auf. Bei Menschen mit einem Angioödem durch ACE-Hemmer muss das Medikament abgesetzt und eine alternative Behandlung gefunden werden, beispielsweise ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), der einen ähnlichen Mechanismus hat, aber nicht auf Bradykinin wirkt. Dies ist jedoch umstritten, da kleine Studien gezeigt haben, dass einige Patienten mit Angioödemen unter ACE-Hemmern auch unter ARBs ein solches entwickeln können. ⓘ

Erblich bedingt

Beim hereditären Angioödem (HAE) müssen bestimmte Reize, die früher zu Anfällen geführt haben, in Zukunft vermieden werden. Es spricht nicht auf Antihistaminika, Kortikosteroide oder Epinephrin an. Die Akutbehandlung besteht aus einem C1-INH-Konzentrat (C1-Esterase-Inhibitor) aus Spenderblut, das intravenös verabreicht werden muss. Im Notfall kann auch gefrorenes Frischblutplasma, das ebenfalls C1-INH enthält, verwendet werden. In den meisten europäischen Ländern ist das C1-INH-Konzentrat jedoch nur für Patienten verfügbar, die an speziellen Programmen teilnehmen. Die Medikamente Ecallantid und Icatibant können zur Behandlung von Anfällen eingesetzt werden. Im Jahr 2017 kosteten diese Medikamente in den Vereinigten Staaten zwischen 5.700 und 14.000 US-Dollar pro Dosis, ein Preis, der sich innerhalb von zwei Jahren verdreifacht hat. Bei der Verabreichung von Icatibant wird eine Überwachung durch Spezialisten empfohlen. ⓘ

Erworben

Bei erworbenen Angioödemen, HAE Typ I und II und nicht-histaminergen Angioödemen können Antifibrinolytika wie Tranexamsäure oder ε-Aminocapronsäure wirksam sein. Cinnarizin kann ebenfalls nützlich sein, da es die Aktivierung von C4 blockiert und bei Patienten mit Lebererkrankungen eingesetzt werden kann, während Androgene dies nicht können. ⓘ

Prophylaxe

Künftigen HAE-Attacken kann durch die Einnahme von Androgenen wie Danazol, Oxandrolon oder Methyltestosteron vorgebeugt werden. Diese Wirkstoffe erhöhen den Spiegel der Aminopeptidase P, eines Enzyms, das Kinine inaktiviert; Kinine (insbesondere Bradykinin) sind für die Manifestationen des Angioödems verantwortlich. ⓘ

Im Jahr 2018 hat die US-Arzneimittelbehörde FDA Lanadelumab, einen injizierbaren monoklonalen Antikörper, zur Vorbeugung von HAE-Attacken der Typen I und II bei Menschen über 12 Jahren zugelassen. Lanadelumab hemmt das Plasmaenzym Kallikrein, das die Kinine Bradykinin und Kallidin aus ihren Kininogen-Vorläufern freisetzt und bei Personen mit HAE Typ I und II im Übermaß produziert wird. ⓘ

Epidemiologie

In den USA werden jährlich zwischen 80.000 und 112.000 Notaufnahmen wegen Angioödemen aufgesucht, und es ist die häufigste allergische Erkrankung, die zu Krankenhausaufenthalten führt. ⓘ

Geschichte

Heinrich Quincke beschrieb das klinische Bild des Angioödems erstmals im Jahr 1882, obwohl es bereits einige frühere Beschreibungen der Erkrankung gegeben hatte. ⓘ

William Osler bemerkte 1888, dass einige Fälle eine erbliche Grundlage haben könnten; er prägte den Begriff "erbliches angio-neurotisches Ödem". ⓘ

Der Zusammenhang mit dem C1-Esterase-Inhibitor-Mangel wurde 1963 nachgewiesen. ⓘ

Differentialdiagnose

Die meist im frühen Kindesalter auftretende erythropoetische Protoporphyrie geht nach Sonnenexposition mit starken Schwellungen einher. Häufig wird die Fehldiagnose einer allergischen Reaktion mit Ausbildung eines Angioödems gestellt. ⓘ