Tapentadol
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| Klinische Daten | |
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| Handelsnamen | Nucynta, Palexia, Yantil, Tapenta, Tapal, Aspadol, andere |
| Andere Namen | BN-200 CG-5503 R-331333 |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a610006 |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Oral |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 32% (oral) |
| Proteinbindung | 20% |
| Verstoffwechselung | Hepatisch (hauptsächlich durch Glucuronidierung, aber auch durch CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) |
| Eliminationshalbwertszeit | 4 Stunden< (Dauer 4-6 Stunden) |
| Ausscheidung | Urin und Fäkalien (1%) |
| Bezeichnungen | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer |
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| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII |
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| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C14H23NO |
| Molekulare Masse | 221.344 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
| Siedepunkt | (zersetzt sich) |
SMILES
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InChI
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  (Was ist das?) (Überprüfen) | |
Tapentadol, u. a. unter dem Markennamen Nucynta, ist ein zentral wirkendes Opioid-Analgetikum aus der Klasse der Benzoide mit einer doppelten Wirkungsweise als Agonist des μ-Opioidrezeptors und als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRI). Die Analgesie tritt innerhalb von 32 Minuten nach der oralen Verabreichung ein und hält 4-6 Stunden an. ⓘ
Es ähnelt Tramadol in seinem doppelten Wirkmechanismus, d. h. in seiner Fähigkeit, den Mu-Opioid-Rezeptor zu aktivieren und die Wiederaufnahme von Noradrenalin zu hemmen. Im Gegensatz zu Tramadol hat es nur schwache Auswirkungen auf die Wiederaufnahme von Serotonin und ist ein wesentlich stärkeres Opioid ohne bekannte aktive Metaboliten. Tapentadol ist keine Pro-Droge und ist daher nicht auf den Metabolismus angewiesen, um seine therapeutische Wirkung zu entfalten; dies macht es zu einer nützlichen Analgetika-Option mit mittlerer Potenz für Patienten, die aufgrund ihrer genetischen Veranlagung (schlechte Metabolisierer von CYP3A4 und CYP2D6) nicht angemessen auf häufiger verwendete Opioide ansprechen, und bietet außerdem einen konsistenteren Dosis-Wirkungs-Bereich in der Patientenpopulation. ⓘ
Die Potenz von Tapentadol liegt zwischen der von Tramadol und Morphin, mit einer analgetischen Wirksamkeit, die mit der von Oxycodon vergleichbar ist, obwohl es weniger Nebenwirkungen gibt. Es wird im Allgemeinen als ein mittelstarkes Opioid angesehen. ⓘ
Tapentadol wurde im November 2008 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA, im Dezember 2010 von der TGA in Australien und im Februar 2011 von der MHRA im Vereinigten Königreich zugelassen. In Indien hat die Central Drug Standard Control Organisation (CDSCO) im April 2011 und im Dezember 2013 Tapentadol-Präparate mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (50, 75 und 100 mg) für mäßige bis starke akute Schmerzen sowie Präparate mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (50, 100, 150 und 200 mg) für starke akute Schmerzen zugelassen. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Tapentadol | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
3-[(1R,2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol (IUPAC) | ||||||||||||||||||
| Summenformel | C14H23NO | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
N02AX06 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | |||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 221,34 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Tapentadol ist ein zentral wirkender, schmerzstillender Wirkstoff, der von der Grünenthal GmbH entwickelt wurde. Er wirkt zum einen als Agonist am μ-Opioidrezeptor und zum anderen als selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer am Noradrenalin-Transporter. ⓘ
Tapentadol ist ein stark wirksames Opioid-Analgetikum, das prinzipiell der Stufe III im WHO-Stufenschema (Klassifizierung der Schmerztherapie) zuzuordnen ist. Allerdings gilt diese Zuordnung nur eingeschränkt, da bis 2014 keine randomisierten, kontrollierten Vergleichsstudien mit dem ähnlichen Tramadol oder anderen Opioiden vorliegen. ⓘ
Medizinische Anwendung
Tapentadol wird zur Behandlung von mäßigen bis starken Schmerzen sowohl bei akuten (nach Verletzungen, Operationen usw.) als auch bei chronischen Schmerzen des Bewegungsapparats eingesetzt. Es ist auch speziell für die Schmerzbehandlung bei diabetischer Neuropathie indiziert, wenn eine Opioidbehandlung rund um die Uhr erforderlich ist. Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von Tapentadol sind nicht für die Behandlung von akuten Schmerzen angezeigt. ⓘ
Tapentadol ist in die Schwangerschaftskategorie C eingestuft. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Tapentadol bei schwangeren Frauen, und Tapentadol wird nicht für die Anwendung bei Frauen während und unmittelbar vor den Wehen und der Geburt empfohlen. ⓘ
Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Tapentadol bei Kindern. ⓘ
Kontraindikationen
Tapentadol ist kontraindiziert bei Menschen mit Epilepsie oder einer anderen Neigung zu Krampfanfällen. Es erhöht den Hirndruck und sollte daher nicht bei Personen mit Kopfverletzungen, Hirntumoren oder anderen Erkrankungen, die den Hirndruck erhöhen, angewendet werden. Es erhöht das Risiko einer Atemdepression und sollte daher nicht bei Menschen mit Asthma angewendet werden. Wie andere mu-Opioid-Agonisten kann Tapentadol Spasmen des Schließmuskels von Oddi verursachen, weshalb von der Anwendung bei Patienten mit Erkrankungen der Gallenwege wie akuter oder chronischer Pankreatitis abgeraten wird. Personen, die schnelle oder ultraschnelle Metabolisierer für die CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2D6-Enzyme sind, sprechen möglicherweise nicht angemessen auf eine Tapentadol-Therapie an. Aufgrund der verminderten Clearance sollte Tapentadol bei Personen mit mäßiger Lebererkrankung mit Vorsicht und bei Personen mit schwerer Lebererkrankung überhaupt nicht verabreicht werden. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Tapentadol-Therapie in klinischen Studien waren Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Schläfrigkeit, Juckreiz, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen und Müdigkeit. ⓘ
Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation gibt es wenig Anhaltspunkte, um das Missbrauchspotenzial von Tapentadol zu beurteilen. Obwohl frühe präklinische Tierversuche darauf hindeuteten, dass Tapentadol im Vergleich zu anderen Opioid-Analgetika weniger missbräuchlich ist, hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde DEA Tapentadol in Schedule II eingestuft, also in dieselbe Kategorie wie stärkere Opioide, die häufiger als Freizeitdroge verwendet werden, wie Morphin, Oxycodon und Fentanyl. ⓘ
Tapentadol senkt nachweislich die Anfallsschwelle bei Patienten. Tapentadol sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte und bei Patienten, die gleichzeitig ein oder mehrere andere Arzneimittel einnehmen, die ebenfalls nachweislich die Krampfschwelle senken, mit Vorsicht angewendet werden. Zu den Patienten mit hohem Risiko gehören Patienten, die andere serotogene und adrenerge Medikamente einnehmen, sowie Patienten mit Kopftrauma, Stoffwechselstörungen und Patienten im Alkohol- und/oder Drogenentzug. ⓘ
Tapentadol kann nachweislich zu Hypotonie (niedrigem Blutdruck) führen und sollte bei Patienten mit niedrigem Blutdruck und bei Patienten, die ein oder mehrere andere Medikamente einnehmen, die bekanntermaßen ebenfalls den Blutdruck senken, mit Vorsicht angewendet werden. ⓘ
Wechselwirkungen
Die Kombination mit SSRIs/SNRIs, SRAs, Serotoninrezeptor-Agonisten kann zu einem potenziell tödlichen Serotonin-Syndrom führen. Die Kombination mit MAOIs kann ebenfalls zu einem adrenergen Sturm führen. Die Anwendung von Tapentadol zusammen mit Alkohol oder anderen Sedativa wie Benzodiazepinen, Barbituraten, Nicht-Benzodiazepinen, Phenothiazinen und anderen Opiaten kann zu verstärkter Beeinträchtigung, Sedierung, Atemdepression und Tod führen. Tapentadol wird teilweise durch die Leberenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 verstoffwechselt, so dass es von Natur aus Wechselwirkungen mit Arzneimitteln hat, die die Aktivität/Expression eines oder mehrerer dieser Enzyme verstärken oder unterdrücken, sowie mit Substraten dieser Enzyme (aufgrund von Konkurrenz um das Enzym); einige Enzymvermittler/Substrate erfordern Dosierungsanpassungen bei einem oder beiden Medikamenten. ⓘ
Die Kombination von Tapentadol und Alkohol kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Tapentadol führen und eine Atemdepression hervorrufen, die größer ist als die Summe der beiden Arzneimittel, wenn sie getrennt verabreicht werden; Patienten sollten vor Alkoholkonsum gewarnt werden, wenn sie Tapentadol einnehmen, da die Kombination tödlich sein kann. ⓘ
Tapentadol sollte bei Patienten, die ein oder mehrere Anticholinergika einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden, da diese Kombination zu einer Harnverhaltung führen kann (was zu schweren Nierenschäden führen kann und als medizinischer Notfall gilt). ⓘ
Pharmakologie
Tapentadol ist ein Agonist des μ-Opioidrezeptors und ein Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (NRI). Die Analgesie tritt innerhalb von 32 Minuten nach oraler Verabreichung ein und hält 4-6 Stunden an. In der In-vitro-Forschung an menschlichem Gewebe ist es 18-mal weniger stark als Morphin, was die Bindung an menschliche mu-Opioid-Rezeptoren betrifft. In vivo überstehen nur 32 % einer oralen Dosis Tapentadol den First-Pass-Metabolismus und gelangen in den Blutkreislauf, um ihre Wirkung auf das zentrale und periphere Nervensystem des Patienten zu entfalten. ⓘ
In seinem dualen Wirkmechanismus ähnelt Tapentadol dem Tramadol, hat aber im Gegensatz zu diesem eine wesentlich schwächere Wirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin und ist ein wesentlich stärkeres Opioid ohne bekannte aktive Metaboliten. ⓘ
Handelsübliche Präparate enthalten nur das (R,R)-Stereoisomer, das hinsichtlich der Opioidwirkung das schwächste Isomer ist. Das Verhältnis der freien Basen zu den Salzen liegt bei 0,86 für das Hydrochlorid. ⓘ
Die Spitzenplasmakonzentration (Cmax; Menge des Wirkstoffs im Blutkreislauf) ist bei Einnahme nach dem Essen für Tapentadol IR- und ER-Präparate um 8 % bzw. 18 % erhöht. Dieser Unterschied ist klinisch nicht signifikant, und Tapentadol kann je nach den Umständen mit oder ohne Nahrung oral verabreicht werden, und der Patient wird im Allgemeinen keine Veränderung der Wirksamkeit und/oder der Dauer der analgetischen Wirkung bemerken, wenn das Arzneimittel nicht durchgängig im nüchternen oder nüchternen Zustand verabreicht wird (die Patienten erhalten die gleiche Wirkung ihrer Dosis, unabhängig davon, was und wann sie zuletzt gegessen haben). Die Plasmakonzentration von Tapentadol unterscheidet sich in relevantem Maße in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis, wobei die höchste getestete Dosis (250 mg) zu einer höheren Cmax führt, als aufgrund der dosisproportionalen Plasmakonzentration zu erwarten wäre. Bei höheren Dosen von Tapentadol ist mit einer etwas stärkeren Wirkung zu rechnen als durch die linearen Funktionen der bisherigen Dosis-Wirkungs-Beziehung vorhergesagt. ⓘ
Vorgeschichte
Tapentadol wurde in den späten 1980er Jahren von dem deutschen Pharmaunternehmen Grünenthal unter der Leitung von Helmut Buschmann erfunden; das Team begann mit der Analyse der Chemie und der Wirkung von Tramadol, das 1962 im selben Unternehmen erfunden worden war. Tramadol hat mehrere Enantiomere, die nach der Verarbeitung in der Leber jeweils Metaboliten bilden. Diese Tramadol-Varianten haben unterschiedliche Aktivitäten am μ-Opioid-Rezeptor, am Noradrenalin-Transporter und am Serotonin-Transporter sowie unterschiedliche Halbwertszeiten, wobei die Metaboliten die beste Aktivität aufweisen. Ausgehend von Tramadol suchte das Team nach einem einzigen Molekül, das die Serotoninaktivität minimiert, einen starken μ-Opioidrezeptor-Agonismus und eine starke Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmung aufweist und nicht metabolisiert werden muss, um aktiv zu sein; das Ergebnis war Tapentadol. ⓘ
Im Jahr 2003 ging Grünenthal eine Partnerschaft mit zwei Tochtergesellschaften von Johnson & Johnson, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development und Ortho-McNeil Pharmaceutical, ein, um Tapentadol zu entwickeln und zu vermarkten; Johnson & Johnson hatte die Exklusivrechte für den Verkauf des Medikaments in den USA, Kanada und Japan, während Grünenthal die Rechte in anderen Ländern behielt. Im Jahr 2008 erhielt Tapentadol die FDA-Zulassung; 2009 wurde es von der DEA als Schedule-II-Medikament eingestuft und kam in den USA auf den Markt. Tapentadol war Berichten zufolge die erste neue molekulare Einheit der Klasse der oralen zentral wirkenden Analgetika", die in den USA seit mehr als 25 Jahren zugelassen wurde. ⓘ
Im Jahr 2010 gewährte Grünenthal Johnson & Johnson das Recht, Tapentadol in etwa 80 weiteren Ländern zu vermarkten. Im selben Jahr wurde Tapentadol auch in Europa zugelassen. Im Jahr 2011 wurde Nucynta ER, eine Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von Tapentadol, in den USA für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer chronischer Schmerzen auf den Markt gebracht und erhielt im darauffolgenden Jahr die FDA-Zulassung für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit diabetischer peripherer Neuropathie. ⓘ
Nach einem Jahresumsatz von 166 Millionen US-Dollar verkaufte Johnson & Johnson im Januar 2015 seine Rechte zur Vermarktung von Tapentadol in den USA für 1 Milliarde US-Dollar an Depomed. Das Medikament wurde in einem Werk auf der Insel Puerto Rico hergestellt, die 2017 vom Hurrikan Maria heimgesucht wurde, was zu einem erheblichen Engpass bei der Verfügbarkeit des Medikaments führte. Im Januar 2018 verkaufte Depomed die Herstellung des Medikaments und lizenzierte es an Collegium Pharmaceutical für 10 Mio. USD im Voraus und eine jährliche Lizenzgebühr von mindestens 135 Mio. USD für die nächsten vier Jahre. Diese Kombination von Ereignissen hat zu einer weiteren Verknappung des Medikaments geführt, so dass Patienten, die darauf angewiesen sind, nach alternativen Behandlungen suchen müssen. ⓘ
Missbrauch und Kontrollen
Es gab Forderungen, Tapentadol nur in Ländern zu vermarkten, in denen es angemessene Kontrollen gibt. Nach einer kritischen Überprüfung riet der Sachverständigenausschuss der Vereinten Nationen für Drogenabhängigkeit im Jahr 2014 jedoch, Tapentadol nicht unter internationale Kontrolle zu stellen, sondern weiterhin zu überwachen. ⓘ
Seit 2009 wird die Droge in den USA als Betäubungsmittel des Schemas II mit der ACSCN 9780 eingestuft; 2014 wurde ihr eine Gesamtproduktionsquote von 17 500 Kilogramm zugewiesen. ⓘ
Im Jahr 2010 erklärte Australien Tapentadol zu einer kontrollierten Droge der Kategorie S8. Im darauffolgenden Jahr wurde Tapentadol im Vereinigten Königreich als kontrollierte Droge der Klasse A eingestuft und auch in Zypern, Estland, Finnland, Griechenland, Lettland und Spanien unter nationale Kontrolle gestellt. ⓘ
Vor kurzem hat Kanada das Opioid als kontrollierte Droge in die Liste I aufgenommen. ⓘ
In Indien (mit Ausnahme des Bundesstaates Punjab) sind mehrere Marken von Tapentadol weiterhin rezeptfrei erhältlich. Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass der Missbrauch und die Abhängigkeit von Tapentadol in Indien zunehmen, da die Benutzer Injektionen mit 50- und 100-mg-Tabletten improvisiert haben. Darüber hinaus ist eine große Zahl von Angeboten für Tapentadol aus Indien international auf illegalen Marktplätzen im Dark Web zu finden. Es gibt mehrere Berichte darüber, dass Tapentadol aus indischen Apotheken in die USA, die EU und Bangladesch geschmuggelt und dort auf dem Schwarzmarkt verkauft wird. ⓘ
Pharmakologische Eigenschaften
Wirkungsmechanismus
Tapentadol ist ein Agonist am μ-Opioidrezeptor. Er wirkt als selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Der Mechanismus der Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung wird auch in der adjuvanten medikamentösen Schmerztherapie mit Antidepressiva genutzt. ⓘ
Die Affinität von Tapentadol zu den μ-Opioidrezeptoren (Ratte, Mensch) ist etwa 15- bis 20-fach höher als die des strukturell verwandten Tramadols, hingegen um den Faktor 2,7 niedriger als die des pharmakologisch aktiven Metaboliten (+)-O-Desmethyltramadol. Es bestehen im Vergleich zu Tramadol Unterschiede hinsichtlich des Verhältnisses von Anreicherung im ZNS zu μ-Rezeptoraktivität und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung, die nahelegen, dass sich die beiden Wirkmechanismen hinsichtlich ihres synergistischen Effekts für Tapentadol und Tramadol unterschieden. ⓘ
Anders als Tramadol hemmt Tapentadol die Serotoninwiederaufnahme nicht. ⓘ
Aufnahme und Verteilung im Körper
Tapentadol wird im Magen-Darm-Trakt zu etwa 30 % resorbiert. In der Leber erfolgt Glucuronidierung und Sulfatierung. Der Metabolit wird zu 95 % über die Niere ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt vier Stunden. Arzneilich verwendet wird das wasserlösliche Tapentadolhydrochlorid. ⓘ
Klinische Angaben
Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen
Die Gegenanzeigen entsprechen denen der anderen Opioide (Unverträglichkeit des Wirkstoffes, Gefahr der Atemdepression, nicht bei Ileuszuständen, Intoxikationen durch zentral wirksame Substanzen). ⓘ
Die Anwendungsbeschränkungen (Verwendung nur unter besonderer Beobachtung möglich) entsprechen weitgehend denen der anderen Opioide (Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren, Koma, schwere Schädel-Hirnverletzungen, Hirntumoren, fortgeschrittene Niereninsuffizienz, schwere Lebererkrankungen, Opiatabhängigkeit, schwere Störungen der Atemfunktion, Hypotension, Blasenentleerungsstörungen, Pankreas- und Gallenwegserkrankungen, Phäochromozytom). ⓘ
In der Schwangerschaft ist eine Atemdepression des Fötus nicht auszuschließen. Tapentadol kann in die Muttermilch übertreten und zur Atemdepression des Säuglings führen. ⓘ
Wegen der zentral dämpfenden Wirkung kann es die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigen. Patienten mit leichter Niereninsuffizienz oder ältere Patienten benötigen keine Dosisanpassung. An Interaktionen mit anderen Medikamenten ist zusätzlich zu denen anderer Opioide insbesondere die Wechselwirkung mit serotoninergen Stoffen bei Medikamenten mit z. B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahme- und Monoaminooxidase-Hemmern zu beachten. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Tapentadol weist die üblichen unerwünschten Wirkungen der Opioide auf. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen gehören Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen, Übelkeit und Verstopfung. Als häufig angegeben werden verminderter Appetit, Angst, depressive Verstimmung, Schlafstörungen, Unruhe, Tremor, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Erröten, Dyspnoe, Erbrechen, Diarrhoe, Magen-Darmstörungen, Juckreiz, Schwitzen, Hautausschlag, Müdigkeit, Missempfinden der Körpertemperatur, trockene Schleimhäute und Ödeme. ⓘ
Es besteht ein Suchtpotential. ⓘ
Die gemeinsame Einnahme von Tapentadol und MAO-Hemmern oder Serotonin-Wiederaufnahmehemmern kann zu starken Blutdruckanstiegen führen. Die Einnahme mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen verstärkt den negativen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit. ⓘ
Wirksamkeit und Verträglichkeit
Die analgetische Potenz von Tapentadol liegt bei 0,3–0,5 und damit zwischen der von Tramadol (0,1) und Morphin (Mustersubstanz, analgetische Potenz 1,0) Tapentadol stellte sich in einer Zulassungsstudie des Herstellers bei chronischen Arthrose- und Rückenschmerzen bezüglich Übelkeit, Obstipation und Erbrechen verträglicher dar als Oxycodon. Die Anzahl der durch Nebenwirkungen bedingten Therapieabbrüche unter Tapentadol war halb so hoch wie diejenige unter Oxycodon. Kritisch ist, dass Oxycodon entsprechend dem Studienprotokoll nicht in der Dosis reduziert werden durfte und wahrscheinlich überdosiert war. ⓘ
Eine Überlegenheit von Tapentadol gegenüber reinen Opioiden oder Tramadol hinsichtlich Wirksamkeit oder Verträglichkeit ist nicht durch randomisierte, kontrollierte Studien belegt. ⓘ