Fentanyl

Fentanyl ⓘ

Klinische Daten
Aussprache	/ˈfɛntənɪl/ oder /ˈfɛntənəl/
Handelsnamen	Actiq, Duragesic, Fentora, Sublimaze, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a605043
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN US DailyMed: Fentanyl
Schwangerschaft Kategorie	AU: C
Abhängigkeit Haftung	Hoch
Wege der Verabreichung	Bukkal, epidural, IM, IT, IV, sublingual, Hautpflaster
Wirkstoffklasse	Opioid
ATC-Code	N01AH01 (WER) N02AB03 (WER)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S8 (Kontrollierte Droge) BR: Klasse A1 (Betäubungsmittel) CA: Liste I DE: Anlage III (Spezialrezept erforderlich) UK: Klasse A US: Liste II EU: Rx-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	92% (transdermal) 89% (intranasal) 50% (bukkal) 33% (Verschlucken) 100% (intramuskulär) 55% (inhaliert)
Proteinbindung	80–85%
Verstoffwechselung	Leber, hauptsächlich durch CYP3A4
Beginn der Wirkung	5 Minuten
Eliminationshalbwertszeit	IV: 6 Min. (T1/2 α) 1 Stunde (T1/2 β) 16 Stunden (T1/2 ɣ) Intranasal: 6,5 Stunden Transdermal: 20-27 Stunden Sublingual/buccal (Einzeldosis): 2,6-13,5 Stunden
Dauer der Wirkung	IV: 30-60 Minuten
Ausscheidung	Hauptsächlich im Urin (Metaboliten, < 10% unveränderte Droge)
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung N-Phenyl-N-[1-(2-Phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamid
CAS-Nummer	437-38-7
PubChem CID	3345
IUPHAR/BPS	1626
DrugBank	DB00813
ChemSpider	3228
UNII	UF599785JZ
KEGG	D00320
ChEBI	CHEBI:119915
ChEMBL	ChEMBL596
Chemische und physikalische Daten
Formel	C22H28N2O
Molare Masse	336,479 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
Dichte	1,1 g/cm3
Schmelzpunkt	87,5 °C (189,5 °F)
SMILES O=C(CC)N(C1CCN(CC1)CCc2ccccc2)c3ccccc3
InChI InChI=1S/C22H28N2O/c1-2-22(25)24(20-11-7-4-8-12-20)21-14-17-23(18-15-21)16-13-19-9-5-3-6-10-19/h3-12,21H,2,13-18H2,1H3  Schlüssel:PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N
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Fentanyl, auch Fentanil genannt, ist ein starkes Opioid, das als Schmerzmittel und, zusammen mit anderen Medikamenten, zur Anästhesie verwendet wird. Es wird auch als Freizeitdroge verwendet, manchmal gemischt mit Heroin, Kokain, Benzodiazepinen oder Methamphetamin. Im Jahr 2020 kamen Fentanyl-Tabletten mit Xylazin (Beruhigungsmittel für Pferde) in Umlauf. Die potenziell tödliche Wirkung einer Überdosis kann durch Naloxon neutralisiert werden. Fentanyl wird häufig zur Herstellung gefälschter Pillen verwendet, die als OxyContin, Xanax, Adderall und andere getarnt sind. Fentanyl hat einen schnellen Wirkungseintritt und seine Wirkung hält im Allgemeinen weniger als zwei Stunden an. Medizinisch wird Fentanyl als Injektion, Nasenspray oder Hautpflaster verabreicht oder als Lutschtablette oder Tablette über die Wange eingenommen. ⓘ

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Fentanyl gehören Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Juckreiz, Sedierung, Verwirrtheit und Verletzungen im Zusammenhang mit schlechter Koordination. Schwerwiegende Nebenwirkungen können Atemdepression, Halluzinationen, Serotonin-Syndrom, niedriger Blutdruck oder die Entwicklung einer Opioidkonsumstörung sein. Fentanyl wirkt in erster Linie durch Aktivierung der μ-Opioidrezeptoren. Es ist etwa 100-mal stärker als Morphin und etwa 50-mal stärker als Heroin. Einige Fentanyl-Analoga wie Carfentanil sind bis zu 10 000-mal stärker als Morphin. ⓘ

Fentanyl wurde erstmals 1960 von Paul Janssen hergestellt und 1968 für die medizinische Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Im Jahr 2015 wurden weltweit 1.600 Kilogramm (3.500 Pfund) im Gesundheitswesen verwendet. Im Jahr 2017 war Fentanyl das am häufigsten verwendete synthetische Opioid in der Medizin; 2019 war es mit mehr als 1 Million Verschreibungen das 278. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. ⓘ

Seit etwa 2013 hat Fentanyl den nordamerikanischen Markt für illegale Drogen erschüttert, indem es von der bereits bestehenden Nachfrage nach Opiaten wie Heroin und verschreibungspflichtigen Arzneimitteln profitierte. Im Jahr 2016 waren Fentanyl und Fentanylanaloga mit mehr als 20.000 die häufigste Ursache für Todesfälle durch Überdosierung in den Vereinigten Staaten, was etwa der Hälfte aller opioidbedingten Todesfälle entspricht. Die meisten dieser Todesfälle durch Überdosierung waren auf illegal hergestelltes Fentanyl zurückzuführen. Es besteht die Befürchtung, dass die wachsende Nachfrage für das organisierte Verbrechen und aufstrebende Kriminelle sehr attraktiv sein könnte, insbesondere für diejenigen, die in Gebieten rund um das Goldene Dreieck in Südostasien operieren, z. B. im Shan-Staat in Myanmar, wo die Produktion synthetischer Drogen seit Ende der 2000er Jahre dramatisch zugenommen hat. Im Vergleich zu Heroin ist sie potenter, hat höhere Gewinnspannen und ist aufgrund ihrer Kompaktheit logistisch einfacher zu handhaben. Es kann die Versorgung mit Heroin und anderen Opiaten unterbrechen oder sogar ganz ersetzen. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Fentanyl
Andere Namen	N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilid (IUPAC) Fentanylum (Latein) Fentanyli citras (Latein, als Citrat)
Summenformel	C22H28N2O
Kurzbeschreibung	Weißes bis fast weißes, polymorphes Pulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 437-38-7 990-73-8 (Citrat-Salz) EG-Nummer 207-113-6 ECHA-InfoCard 100.006.468 PubChem 3345 ChemSpider 3228 DrugBank DB00813
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N02AB03 N01AH01
Wirkstoffklasse	Opioid-Analgetikum
Eigenschaften
Molare Masse	336,47 g·mol−1
Schmelzpunkt	87,5 °C 149–151 °C (Citrat)
Löslichkeit	Wasser 200 mg·l−1 (25 °C) leicht löslich in Ethanol und Methanol
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr H- und P-Sätze H: 300+310+330​‐​336 P: 262​‐​280​‐​301+310+330​‐​302+352+310​‐​304+340+310
Toxikologische Daten	18 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral) 2,91 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.) 76 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Fentanyl ist ein synthetisches Opioid, das als Schmerzmittel (Analgetikum) in der Anästhesie (bei Narkosen) sowie zur Therapie akuter und chronischer Schmerzen, die nur mit Opioidanalgetika ausreichend behandelt werden können, eingesetzt wird. Fentanyl wirkt als Agonist am μ-Opioidrezeptor. ⓘ

Fentanyl ist unter anderem dem deutschen und Schweizer Betäubungsmittelgesetz sowie dem österreichischen Suchtmittelgesetz unterstellt. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Anästhesie

Intravenöses Fentanyl wird häufig zur Anästhesie und zur Schmerzbehandlung eingesetzt. Zur Einleitung der Narkose wird es zusammen mit einem Sedativum-Hypnotikum, wie Propofol oder Thiopental, und einem Muskelrelaxans verabreicht. Zur Aufrechterhaltung der Anästhesie können Inhalationsanästhetika und zusätzliches Fentanyl verwendet werden. Diese werden häufig in Intervallen von 15-30 Minuten während Verfahren wie Endoskopie und Operationen sowie in Notaufnahmen verabreicht. ⓘ

Zur Schmerzlinderung nach einer Operation kann die Menge des Inhalationsanästhetikums, die für das Aufwachen aus der Narkose benötigt wird, verringert werden. Eine ausgewogene Dosierung dieses Medikaments und eine Titrierung des Medikaments auf der Grundlage der zu erwartenden Reize und der Reaktionen der Person kann zu einem stabilen Blutdruck und einer stabilen Herzfrequenz während des gesamten Verfahrens und zu einem schnelleren Aufwachen aus der Narkose mit minimalen Schmerzen führen. ⓘ

Regionalanästhesie

Fentanyl ist das am häufigsten verwendete intrathekale Opioid, da sein lipophiles Profil einen schnellen Wirkungseintritt (5-10 Minuten) und eine mittlere Wirkungsdauer (60-120 Minuten) ermöglicht. Die spinale Verabreichung von hyperbarem Bupivacain mit Fentanyl ist möglicherweise die optimale Kombination. Der fast sofortige Wirkungseintritt von Fentanyl verringert die viszeralen Beschwerden und sogar die Übelkeit während des Eingriffs. ⓘ

Geburtshilfe

Fentanyl wird manchmal intrathekal als Teil der Spinalanästhesie oder epidural zur Epiduralanästhesie und Analgesie verabreicht. Aufgrund der hohen Lipidlöslichkeit von Fentanyl ist seine Wirkung stärker lokalisiert als die von Morphin, und manche Ärzte ziehen Morphin vor, um eine breitere Wirkung zu erzielen. Wegen der kurzen Zeit bis zum Erreichen des Wirkungsmaximums (ca. 5 Minuten), dem schnellen Abklingen der Wirkung nach einer Einzeldosis und der relativen kardiovaskulären Stabilität wird Morphin in der Geburtshilfe häufig eingesetzt. In der Geburtshilfe muss die Dosis genau reguliert werden, um zu verhindern, dass große Mengen von der Mutter auf den Fötus übertragen werden. Bei hohen Dosen kann das Medikament auf den Fötus einwirken und postnatale Atemnot verursachen. Aus diesem Grund sind kürzer wirkende Wirkstoffe wie Alfentanyl oder Remifentanil für die Einleitung einer Allgemeinanästhesie möglicherweise besser geeignet. ⓘ

Schmerzbehandlung

Ein Fentanyl-Nasenspray mit einer Stärke von 100 μg pro Anwendung ⓘ

Die Bioverfügbarkeit von intranasalem Fentanyl liegt bei etwa 70-90 %, allerdings mit einer gewissen Ungenauigkeit aufgrund von verstopften Nasenlöchern, pharyngealem Verschlucken und falscher Verabreichung. Sowohl für die Notfallmedizin als auch für die Palliativmedizin ist intranasales Fentanyl in Dosen von 50, 100 und 200 µg erhältlich. In der Notfallmedizin wurde die sichere Verabreichung von intranasalem Fentanyl mit einer geringen Nebenwirkungsrate und einer vielversprechenden schmerzlindernden Wirkung in einer prospektiven Beobachtungsstudie bei etwa 900 Patienten außerhalb des Krankenhauses nachgewiesen. ⓘ

Bei Kindern ist intranasales Fentanyl für die Behandlung mäßiger und starker Schmerzen nützlich und wird gut vertragen. ⓘ

Chronische Schmerzen

Fentanyl wird auch bei der Behandlung chronischer Schmerzen, einschließlich Krebsschmerzen, eingesetzt. Häufig werden transdermale Pflaster verwendet. Die Pflaster geben Fentanyl über 48 bis 72 Stunden langsam über die Haut in den Blutkreislauf ab und ermöglichen so eine lang anhaltende Schmerzbehandlung. Die Dosierung richtet sich nach der Größe des Pflasters, da die transdermale Absorptionsrate im Allgemeinen bei einer konstanten Hauttemperatur konstant ist. Jedes Pflaster sollte alle 72 Stunden gewechselt werden. Die Absorptionsrate ist von einer Reihe von Faktoren abhängig. Die Körpertemperatur, der Hauttyp, die Menge an Körperfett und die Platzierung des Pflasters können große Auswirkungen haben. Auch die unterschiedlichen Verabreichungssysteme, die von den verschiedenen Herstellern verwendet werden, wirken sich auf die individuelle Absorptionsrate aus. Unter normalen Umständen entfaltet das Pflaster seine volle Wirkung innerhalb von 12 bis 24 Stunden; daher werden Fentanylpflaster häufig zusammen mit einem schnell wirkenden Opioid (wie Morphin oder Oxycodon) verschrieben, um Durchbruchschmerzen zu behandeln. Es ist unklar, ob Fentanyl bei Menschen mit neuropathischen Schmerzen eine langfristige Schmerzlinderung bewirkt. ⓘ

Durchbruchsschmerzen

Sublinguales Fentanyl löst sich schnell auf und wird durch die sublinguale Schleimhaut absorbiert, um eine rasche Schmerzlinderung zu bewirken. Fentanyl ist eine stark lipophile Verbindung, die sublingual gut absorbiert wird und im Allgemeinen gut verträglich ist. Solche Formen sind besonders nützlich bei Durchbruchschmerzen bei Krebs, die oft schnell einsetzen, kurz andauern und stark sind. ⓘ

Palliativmedizin

Ein transdermales Fentanylpflaster mit einer Freisetzungsrate von 12 Mikrogramm pro Stunde auf dem Arm einer Person ⓘ

In der Palliativmedizin haben transdermale Fentanylpflaster eine definitive, aber begrenzte Rolle für:

• Menschen, die bereits auf andere Opioide eingestellt sind, die anhaltende Schluckbeschwerden haben und andere parenterale Verabreichungswege wie die subkutane Verabreichung nicht vertragen.
• Menschen mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz.
• störende Nebenwirkungen von oralem Morphin, Hydromorphon oder Oxycodon. ⓘ

Bei der Verwendung des transdermalen Pflasters müssen die Patienten darauf achten, externe Wärmequellen (direktes Sonnenlicht, Heizkissen usw.) zu minimieren oder zu vermeiden, da diese die Freisetzung einer zu großen Menge des Medikaments auslösen und potenziell tödliche Komplikationen verursachen können. ⓘ

Medizin im Kampfeinsatz

Rettungssanitäter der USAF haben in Afghanistan Fentanyl-Lutschtabletten in Form von Lutschern bei Opfern von Sprengstoffexplosionen und anderen Traumata eingesetzt. Der Stick wird an einen Finger geklebt und die Lutschtablette in die Wange der Person gesteckt. Wenn genügend Fentanyl aufgenommen wurde, lässt die (sedierte) Person den Lutscher in der Regel aus dem Mund fallen, was eine ausreichende Analgesie anzeigt und die Wahrscheinlichkeit einer Überdosierung und der damit verbundenen Risiken etwas verringert. ⓘ

Dyspnoe

Fentanyl kann auch bei Patienten eingesetzt werden, die Morphin nicht vertragen oder deren Atemnot morphinresistent ist. Fentanyl eignet sich besonders für die begleitende Behandlung in der Palliativmedizin, wenn die Schmerzen und die Kurzatmigkeit stark sind und mit hochdosierten Opioiden behandelt werden müssen. ⓘ

Andere

Einige Verabreichungsformen wie Nasensprays und Inhalatoren führen in der Regel zu einem schnelleren Einsetzen hoher Blutspiegel, die eine unmittelbarere Analgesie bewirken können, aber auch zu schwereren Nebenwirkungen, insbesondere bei Überdosierung. Die wesentlich höheren Kosten einiger dieser Geräte sind möglicherweise nicht durch den marginalen Nutzen im Vergleich zu bukkalen oder oralen Optionen gerechtfertigt. Intranasales Fentanyl scheint bei der Behandlung akuter Schmerzen im Krankenhaus ebenso wirksam zu sein wie intravenöses Morphin und dem intramuskulären Morphin überlegen. ⓘ

Derzeit wird ein patientengesteuertes transdermales Fentanylsystem (PCTS) entwickelt, das es den Patienten ermöglichen soll, die Verabreichung von Fentanyl zur Behandlung postoperativer Schmerzen über die Haut zu steuern. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Die sedierende Wirkung von Fentanyl kann durch Beruhigungsmittel und Alkohol verstärkt werden. In Verbindung mit Monoaminooxidase-Hemmern können schwere Kreislauf- und Atemstörungen auftreten. Zwischen der Anwendung von MAO-Hemmern und Fentanyl sollen mindestens 14 Tage liegen. Durch die Plasmaeiweißbindung von 90 % kann es bei Verwendung in Schmerzpflastern zu Wechselwirkungen mit Präparaten wie Furosemid, Glibenclamid oder Omeprazol kommen. Der Abbauweg von Fentanyl führt über die Cytochromoxidase 450, so dass bei gleichzeitiger Einnahme von CYP 3A4-Induktoren (z. B. Johanniskraut-Präparate; beschleunigen den Abbau von Fentanyl) oder CYP 3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Erythromycin, Nefazodon, Diltiazem, Grapefruitsaft; verlangsamen den Abbau von Fentanyl und können zu erhöhten Plasmaspiegeln führen) Wechselwirkungen auftreten können. ⓘ

Die Kombination von Fentanyl (und anderen Opioiden) mit Calciumantagonisten kann neben der Verminderung der Toleranzentwicklung auch zu einer Potenzierung der analgetischen Wirkung führen. 1985 wurde die potenzierende Wirkung von Nimodipin gegenüber der analgetischen Wirkung von Fentanyl beschrieben. So soll die kombinierte Gabe von 0,1 mg Fentanyl zusammen mit Nimodipin (1 µg/kg/min Infusion) die gleiche Wirksamkeit wie 2,45 mg Fentanyl besitzen, was einer Potenzierung um das 24,5-fache entspricht. Weitere Humanversuche zeigten, dass Nifedipin im Gegensatz zu Nimodipin keine Potenzierung der Fentanyl-Wirkung verursacht, allerdings war auch der Effekt von Nimodipin in dieser Studie deutlich schwächer (3-fache Potenzierung), als in der ersten Studie. ⓘ

Durch die gleichzeitige Gabe von fentanylhaltigen Arzneimitteln mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln (SSRI/SNRI) besteht ein Risiko für das Auftreten eines gefährlichen Serotoninsyndroms mit Symptomen wie Agitiertheit, Koma, Halluzinationen, Blutdruckkrisen, neuromuskulären Veränderungen und Herzrasen, wie im März 2013 gewarnt wurde. ⓘ

Jährliche Todesfälle durch Überdosierung in den USA und einige der beteiligten Drogen. Unter den mehr als 70.200 geschätzten Todesfällen im Jahr 2017 war der stärkste Anstieg bei den Todesfällen im Zusammenhang mit Fentanyl und Fentanyl-Analoga (andere synthetische Opioide) mit mehr als 28.400 Todesfällen durch Überdosierung zu verzeichnen. ⓘ

Jährliche Todesfälle in den USA im Zusammenhang mit anderen synthetischen Opioiden, vor allem Fentanyl. ⓘ

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Fentanyl, von denen mehr als 10 % der Menschen betroffen sind, gehören Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit, Verwirrung und Asthenie (Schwäche). Weniger häufig, bei 3-10 % der Menschen, kann Fentanyl Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust, Schwindel, Nervosität, Angstzustände, Depressionen, grippeähnliche Symptome, Dyspepsie (Verdauungsstörungen), Kurzatmigkeit, Hypoventilation, Atemstillstand und Harnverhalt verursachen. Die Einnahme von Fentanyl wurde auch mit Aphasie in Verbindung gebracht. Obwohl Fentanyl ein stärkeres Analgetikum ist, löst es in der Regel weniger Übelkeit und weniger histaminvermittelten Juckreiz aus als Morphin. ⓘ

Die Wirkungsdauer von Fentanyl wurde bisweilen unterschätzt, was im medizinischen Kontext zu Schäden führte. Im Jahr 2006 begann die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) mit der Untersuchung mehrerer Todesfälle im Zusammenhang mit Atemwegserkrankungen, aber Ärzte im Vereinigten Königreich wurden erst im September 2008 vor den Risiken von Fentanyl gewarnt. Im April 2012 meldete die FDA, dass zwölf Kleinkinder gestorben und zwölf weitere schwer erkrankt waren, nachdem sie versehentlich Fentanyl-Hautpflastern ausgesetzt worden waren. ⓘ

Fentanyl hat einen therapeutischen Index von 270. ⓘ

Atemdepression

Die gefährlichste unerwünschte Wirkung von Fentanyl ist die Atemdepression, d. h. eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Kohlendioxid, die zu einer verringerten Atemfrequenz führt, was zu anoxischen Hirnschäden oder zum Tod führen kann. Dieses Risiko ist geringer, wenn die Atemwege mit einem Endotrachealtubus gesichert sind (wie bei der Anästhesie). Dieses Risiko ist bei bestimmten Gruppen höher, z. B. bei Menschen mit obstruktiver Schlafapnoe. ⓘ

Andere Faktoren, die das Risiko einer Atemdepression erhöhen, sind:

• Hohe Fentanyl-Dosen
• Schlaf
• höheres Lebensalter
• Gleichzeitige Einnahme von ZNS-depressiven Substanzen wie Benzodiazepinen, Barbituraten, Alkohol und Inhalationsanästhetika
• Hyperventilation
• Verminderte CO₂-Werte im Serum
• Respiratorische Azidose
• Verminderte Ausscheidung von Fentanyl aus dem Körper
• Verminderter Blutfluss zur Leber
• Niereninsuffizienz ⓘ

Fentanyl-Präparate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, wie z. B. Pflaster, können ebenfalls zu einer unerwarteten, verzögerten Atemdepression führen. Der genaue Grund für die plötzliche Atemdepression ist unklar, aber es gibt mehrere Hypothesen:

• Sättigung des Körperfettkompartiments bei Menschen mit schnellem und tiefgreifendem Körperfettverlust (Menschen mit Krebs, kardialer oder infektionsbedingter Kachexie können 80 % ihres Körperfetts verlieren).
• Frühe Kohlendioxid-Retention, die zu einer kutanen Vasodilatation führt (wodurch mehr Fentanyl freigesetzt wird), zusammen mit Azidose, die die Proteinbindung von Fentanyl verringert, wodurch noch mehr Fentanyl freigesetzt wird.
• Geringere Sedierung, wodurch ein nützliches Frühwarnzeichen für Opioidtoxizität verloren geht und die Werte näher an den Werten für Atemdepressiva liegen. ⓘ

Eine weitere verwandte Komplikation einer Fentanyl-Überdosierung ist das so genannte Holzbrustsyndrom, das durch Lähmung der Brustmuskulatur schnell zu einem vollständigen Atemstillstand führt und im Abschnitt Muskelstarre weiter unten näher erläutert wird. ⓘ

Herz und Blutgefäße

• Bradykardie: Fentanyl senkt die Herzfrequenz durch Erhöhung des vagalen Nerventonus im Hirnstamm, wodurch der parasympathische Antrieb verstärkt wird.
• Vasodilatation: Fentanyl wirkt über einen zentralen Mechanismus vasodilatatorisch auf die arteriellen und venösen Blutgefäße, indem es in erster Linie die vasomotorischen Zentren im Hirnstamm verlangsamt. In geringerem Maße geschieht dies auch durch direkte Einwirkung auf die Blutgefäße. Diese Wirkung ist bei Patienten, die bereits einen erhöhten Sympathikustrieb haben, wie z. B. Patienten mit Bluthochdruck oder kongestiver Herzinsuffizienz, viel ausgeprägter. Bei regelmäßiger Verabreichung hat es keinen Einfluss auf die Kontraktilität des Herzens. ⓘ

Muskelstarre

Wenn hohe Boli von Fentanyl schnell verabreicht werden, kann eine Muskelsteifheit der Stimmbänder die Beatmung mit der Beutelmaske sehr erschweren. Der genaue Mechanismus dieser Wirkung ist nicht bekannt, sie kann jedoch mit neuromuskulären Blockern verhindert und behandelt werden. ⓘ

Holzbrust-Syndrom

Eine auffällige idiosynkratische unerwünschte Wirkung von Fentanyl ist auch eine plötzlich auftretende Steifheit der Bauchmuskeln und des Zwerchfells, die zum Atemstillstand führt. Es wird angenommen, dass dieses Syndrom die Hauptursache für den Tod infolge einer Überdosis Fentanyl ist. ⓘ

Das Wooden-Thorax-Syndrom wird durch Naloxon rückgängig gemacht und vermutlich durch die Freisetzung von Noradrenalin, das α-adrenerge Rezeptoren aktiviert, und möglicherweise auch durch eine Aktivierung cholinerger Rezeptoren verursacht. ⓘ

Das "Wooden chest"-Syndrom tritt nur bei den stärksten Opioiden auf, zu denen heute Fentanyl und seine Analoga gehören, während andere, weniger starke Opioide wie Heroin in weitaus geringerem Maße eine leichte Starre der Atemmuskulatur hervorrufen. ⓘ

Überdosierung

Fentanyl birgt ein außergewöhnlich hohes Überdosierungsrisiko für den Menschen, da seine tödliche Dosis in Verbindung mit anderen Drogen extrem unvorhersehbar ist. In seiner reinen Form sind Überdosierungen nur mäßig unvorhersehbar, wobei die meisten Todesfälle durch Überdosierung bei Serumkonzentrationen zwischen 150 und 250 ng/ml auftreten. Im Gemisch mit anderen Drogen können Überdosierungen jedoch schon bei 0,1 ng/ml auftreten. Bei mehr als 85 % der Überdosierungen war mindestens eine weitere Droge beteiligt, und es gab keine eindeutige Korrelation, aus der hervorging, ab welcher Konzentration die Mischungen tödlich waren. Die Dosierungen der tödlichen Mischungen variierten in einigen Fällen um mehr als das Dreifache. Diese extrem unberechenbare Volatilität mit anderen Drogen macht es besonders schwierig, Todesfälle zu vermeiden. ⓘ

Naloxon kann eine Opioid-Überdosis vollständig oder teilweise rückgängig machen. Im Juli 2014 warnte die britische Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) vor der Gefahr einer lebensbedrohlichen Schädigung durch versehentlichen Kontakt mit transdermalen Fentanylpflastern, insbesondere bei Kindern, und riet, die Pflaster vor dem Wegwerfen mit der Klebeseite nach innen zu falten. Die Pflaster sollten nicht in die Hände von Kindern gelangen, die am meisten von einer Fentanyl-Überdosis bedroht sind. In den USA verursachten Fentanyl und Fentanylanaloga im Jahr 2017 mehr als 29.000 Todesfälle, ein starker Anstieg gegenüber den vorangegangenen vier Jahren. ⓘ

Eine Packung mit 30 Lutschtabletten, jeweils 600 mcg Fentanyl ⓘ

Die meisten der jüngsten Todesfälle durch Fentanyl sind nicht auf verschreibungspflichtiges Fentanyl zurückzuführen, sondern auf illegal hergestelltes Fentanyl, das mit Heroin gemischt oder als solches verkauft wird. Der Tod durch eine Überdosis Fentanyl ist in Kanada seit September 2015 weiterhin ein Problem der öffentlichen Gesundheit, das Anlass zu nationaler Besorgnis gibt. Im Jahr 2016 starben in der Provinz British Columbia durchschnittlich zwei Personen pro Tag an einer Überdosis Fentanyl. Im Jahr 2017 stieg die Todesrate um mehr als 100 %: Zwischen Januar und April 2017 gab es in Britisch-Kolumbien 368 Todesfälle im Zusammenhang mit Überdosierungen. ⓘ

Fentanyl hat begonnen, seinen Weg in Heroin sowie in illegal hergestellte Opioide und Benzodiazepine zu finden. Fentanylverunreinigungen in Kokain, Methamphetamin, Ketamin, MDMA und anderen Drogen sind keine Seltenheit. Ein Kilogramm mit Fentanyl versetztes Heroin kann für mehr als 100.000 US-Dollar verkauft werden, aber das Fentanyl selbst kann weitaus billiger hergestellt werden, für etwa 6.000 US-Dollar pro Kilogramm. Fentanyl wurde häufig in China hergestellt und illegal in die USA exportiert. Der britische Markt für illegale Drogen ist nicht mehr auf China angewiesen, da die heimische Fentanylproduktion die Importe ersetzt. ⓘ

Im Jahr 2018 war Fentanyl das am häufigsten genannte Opioid bei Todesfällen durch Überdosierung und übertraf damit Heroin. Von 2013 bis 2016 stieg die Zahl der Todesfälle durch Überdosierung mit Fentanyl um 113 % pro Jahr. Im Jahr 2021 stellte die kanadische Gesundheitsbehörde fest, dass 87 % der unbeabsichtigten Todesfälle durch offensichtliche Opioidtoxizität auf Fentanyl zurückzuführen waren. ⓘ

Die intravenöse Dosis, die bei Opioid-naiven Versuchspersonen zu 50 % zum Tod führt (LD₅₀), beträgt "3 mg/kg bei Ratten, 1 mg/kg bei Katzen, 14 mg/kg bei Hunden und 0,03 mg/kg bei Affen." Die LD₅₀ bei Mäusen wurde mit 6,9 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, 17,5 mg/kg intraperitoneal und 27,8 mg/kg bei oraler Verabreichung angegeben. Die LD₅₀ beim Menschen ist nicht bekannt, aber es wird geschätzt, dass die tödliche Dosis bei manchen Menschen je nach Körpergröße, Verträglichkeit und früherem Konsum nur 2 mg beträgt. ⓘ

Im Gegensatz zu den Berichten in einigen Medien ist es äußerst unwahrscheinlich, dass eine örtliche (oder transdermale; über die Haut) und inhalative Exposition gegenüber Fentanyl zu einer Vergiftung oder Überdosierung führt (außer bei längerer Exposition mit sehr großen Fentanylmengen), und für Ersthelfer wie Sanitäter und Polizeibeamte besteht ein minimales Risiko einer Fentanylvergiftung durch versehentlichen Kontakt mit intakter Haut. In einem Artikel des Journal of Medical Toxicology aus dem Jahr 2020 heißt es: "Die wissenschaftliche Gemeinschaft ist sich einig, dass eine Erkrankung durch unbeabsichtigte Exposition äußerst unwahrscheinlich ist, da Opioide nicht effizient durch die Haut absorbiert werden und es unwahrscheinlich ist, dass sie durch die Luft übertragen werden." Die Angst vor einer Exposition der Haut gegenüber Fentanyl kann tatsächlich eine wirksame Reaktion auf eine Überdosierung verhindern und "die Stigmatisierung von Menschen, die Drogen konsumieren, aufrechterhalten, indem sie sie fälschlicherweise als giftig und gefährlich darstellen." ⓘ

Prävention ⓘ

Es wurden zahlreiche Initiativen im Bereich der öffentlichen Gesundheit gestartet, um den Missbrauch und die Überdosierung von Fentanyl zu verhindern. Eine der Initiativen zur Prävention von Fentanyl-Überdosierungen wurde von der CDC [1] ins Leben gerufen. Die Bemühungen wurden als Health Alert Network Advisory eingestuft und an eine Vielzahl von Fachleuten im Gesundheitsbereich weitergeleitet. In der Empfehlung werden vier wichtige Aktionspunkte erläutert. Dazu gehören (a) die Notwendigkeit, auf lokaler Ebene die Verteilung und Verwendung von Naloxon und die Aufklärung über die Prävention von Überdosierungen auszuweiten, (b) die Sensibilisierung für, den Zugang zu und die Verfügbarkeit von Behandlungsmöglichkeiten für Substanzkonsumstörungen zu verbessern, (c) bei Personen mit dem höchsten Risiko einer Überdosierung frühzeitig einzugreifen und (d) die Erkennung von Ausbrüchen von Überdosierungen zu verbessern, um eine wirksamere Reaktion zu ermöglichen. ⓘ

Eine weitere Initiative ist eine Social-Media-Kampagne der United States Drug Enforcement Administration (DEA) mit dem Titel "One Pill Can Kill". Ziel dieser Social-Media-Kampagne war es, das Bewusstsein für die Verbreitung von gefälschten Pillen zu schärfen, die in Amerika verkauft werden und zu der großen Überdosis-Epidemie in Amerika führen. Diese Kampagne zeigt auch den Unterschied zwischen gefälschten und echten Pillen auf. Die Kampagne bietet auch Ressourcen für Hilfe bei Drogenabhängigkeit und Rehabilitation. ⓘ

In New Jersey wurde eine weitere Initiative mit dem Namen "The Partnership for a Drug-Free New Jersey" (PDFNJ) ins Leben gerufen, um die Menschen in New Jersey über die Gefahren des Drogenkonsums zu informieren und darüber, wo man abgelaufene oder nicht mehr benötigte verschreibungspflichtige Medikamente entsorgen kann. Einige der Kampagnen dieses Programms richten sich auch an Kinder, die lernen sollen, wie sie mit dem Einfluss und dem Gruppendruck dieser Drogen umgehen können. ⓘ

Rehabilitationsmöglichkeiten und Ressourcen ⓘ

Opioid-Rehabilitation ist in Amerika weit verbreitet, und es gibt viele verschiedene Einrichtungen und Ressourcen, an die man sich wenden kann, wenn man Hilfe braucht oder wenn jemand, den man kennt, Hilfe bei einer Opioidabhängigkeit braucht. Eine dieser Ressourcen, an die man sich wenden kann, ist die Website der American Addiction Centers. Auf dieser Website gibt es viele verschiedene Ressourcen, wie z. B. eine Helpline, bei der man Behandlungsmöglichkeiten für sich selbst oder eine andere Person besprechen kann. Auf der Website sind auch die Standorte der Einrichtungen aufgeführt, die die American Addiction Centers im ganzen Land haben. Sie haben Einrichtungen in Texas, Kalifornien, Nevada, Florida, Rhode Island, Massachusetts, Mississippi und New Jersey. Auf dieser Website werden auch verschiedene Behandlungs- und Rehabilitationsmöglichkeiten angeboten, darunter Drogenentgiftung, stationäre Behandlung, ambulante Behandlung usw. Diese Website zeigt auch die Arten von Medikamenten, die zur Unterstützung des Rehabilitationsprozesses eingesetzt werden können. ⓘ

Eine weitere Ressource ist die Hazelden Betty Ford Foundation, der größte gemeinnützige Behandlungsanbieter des Landes. Sie hat Standorte in Kalifornien, Minnesota, Oregon, Illinois, New York, Florida, Massachusetts, Colorado und Washington. Diese Stiftung stellt Ressourcen zu vielen verschiedenen Arten von Sucht, einschließlich Opioiden, zur Verfügung. Sie informiert auch über die Anzeichen einer Sucht und darüber, wie man eine Intervention für die von der Sucht betroffene Person durchführen kann. ⓘ

Pharmakologie

Einstufung

Fentanyl ist ein synthetisches Opioid aus der Familie der Phenylpiperidine, zu denen Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil und Carfentanil gehören. ⓘ

Struktur-Wirkungsbeziehungen

Die Strukturen der Opioide weisen viele Ähnlichkeiten auf. Während Opioide wie Codein, Hydrocodon, Oxycodon und Hydromorphon durch einfache Modifikationen von Morphin synthetisiert werden, werden Fentanyl und seine Verwandten durch Modifikationen von Meperidin synthetisiert. Meperidin ist ein vollsynthetisches Opioid, und andere Mitglieder der Phenylpiperidinfamilie wie Alfentanil und Sufentanil sind komplexe Versionen dieser Struktur. ⓘ

Wie andere Opioide ist auch Fentanyl eine schwache Base, die in hohem Maße lipidlöslich und proteingebunden ist und bei physiologischem pH-Wert protoniert. All diese Faktoren ermöglichen es ihm, Zellmembranen schnell zu durchdringen, was zu seiner schnellen Wirkung im Körper und im zentralen Nervensystem beiträgt. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Fentanyl an Opioidrezeptoren

Affinitäten, Ki			Verhältnis ⓘ
MOR	DOR	KOR	MOR:DOR:KOR
0,39 nM	>1.000 nM	255 nM	1:>2564:654

Fentanyl wirkt wie andere Opioide auf Opioidrezeptoren. Diese Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die sieben Transmembranabschnitte, intrazelluläre Schleifen, extrazelluläre Schleifen, einen intrazellulären C-Terminus und einen extrazellulären N-Terminus enthalten. Der extrazelluläre N-Terminus ist wichtig für die Unterscheidung verschiedener Arten von Bindungssubstraten. Wenn Fentanyl bindet, führt die nachgeschaltete Signalübertragung zu hemmenden Effekten wie einer verringerten cAMP-Produktion, einem verringerten Kalzium-Ionen-Einstrom und einem erhöhten Kalium-Efflux. Dies hemmt die aufsteigenden Bahnen im Zentralnervensystem, um die Schmerzschwelle zu erhöhen, indem die Schmerzwahrnehmung verändert wird; dies wird durch eine verringerte Ausbreitung von nozizeptiven Signalen vermittelt, was zu analgetischen Wirkungen führt. ⓘ

Als μ-Rezeptor-Agonist bindet Fentanyl 50 bis 100 Mal stärker als Morphin. Es kann auch an die Delta- und Kappa-Opioidrezeptoren binden, allerdings mit einer geringeren Affinität. Fentanyl hat eine hohe Lipidlöslichkeit, wodurch es leichter in das zentrale Nervensystem eindringen kann. Es dämpft den "zweiten Schmerz" mit primärer Wirkung auf langsam leitende, nicht myelinisierte C-Fasern und ist weniger wirksam bei neuropathischen Schmerzen und Signalen des "ersten Schmerzes" durch kleine, myelinisierte A-Fasern. ⓘ

Fentanyl kann durch μ-Rezeptor-Agonismus die folgenden klinischen Wirkungen stark hervorrufen. ⓘ

• Supraspinale Analgesie (μ₁)
• Atemdepression (μ₂)
• Körperliche Abhängigkeit
• Muskelstarre ⓘ

Es erzeugt Sedierung und spinale Analgesie durch Κ-Rezeptor-Agonismus. ⓘ

Therapeutische Wirkungen

• Schmerzlinderung: Fentanyl bewirkt in erster Linie eine Schmerzlinderung, indem es auf die μ-Rezeptoren im Gehirn und in der Wirbelsäule wirkt.
• Sedierung: Fentanyl führt zu Schlaf und Schläfrigkeit, wenn die Dosis erhöht wird, und kann die δ-Wellen erzeugen, die im Elektroenzephalogramm häufig im natürlichen Schlaf zu sehen sind.
• Unterdrückung des Hustenreflexes: Fentanyl kann durch die Unterdrückung des Hustenreflexes den Kampf gegen einen Endotrachealtubus und übermäßiges Husten vermindern, was bei der Intubation von Personen, die wach sind und beeinträchtigte Atemwege haben, nützlich ist. Nach der Verabreichung einer Bolusdosis Fentanyl kann es auch zu paradoxem Husten kommen, ein Phänomen, das nicht gut verstanden wird. ⓘ

Nachweis in biologischen Flüssigkeiten

Fentanyl kann in Blut oder Urin gemessen werden, um den Missbrauch zu überwachen, eine Vergiftungsdiagnose zu bestätigen oder bei einer gerichtsmedizinischen Todesfalluntersuchung zu helfen. Im Handel erhältliche Immunoassays werden häufig als erste Screening-Tests verwendet, während chromatografische Verfahren im Allgemeinen zur Bestätigung und Quantifizierung eingesetzt werden. Der Marquis Color Test kann auch zum Nachweis von Fentanyl verwendet werden. Unter Verwendung von Formaldehyd und Schwefelsäure färbt sich die Lösung violett, wenn sie mit Opiumdrogen in Berührung kommt. Es wird erwartet, dass die Fentanylkonzentration im Blut oder Plasma bei Personen, die das Medikament therapeutisch verwenden, in einem Bereich von 0,3-3,0 μg/L, bei berauschten Personen in einem Bereich von 1-10 μg/L und bei Opfern einer akuten Überdosierung in einem Bereich von 3-300 μg/L liegt. Die Papierspray-Massenspektrometrie (PS-MS) kann für die Erstuntersuchung von Proben nützlich sein. ⓘ

Geschichte

Fentanyl wurde erstmals 1959 in Belgien von Paul Janssen unter dem Label seiner relativ neu gegründeten Firma Janssen Pharmaceutica synthetisiert. Es wurde entwickelt, indem Chemikalien, die dem Pethidin (Meperidin) ähneln, auf ihre opioide Wirkung untersucht wurden. Der weit verbreitete Einsatz von Fentanyl löste die Herstellung von Fentanylcitrat aus (das Salz, das durch die Kombination von Fentanyl und Zitronensäure im stöchiometrischen Verhältnis 1:1 entsteht). Fentanylcitrat wurde 1968 von McNeil Laboratories unter dem Handelsnamen Sublimaze als Vollnarkosemittel in der Medizin eingesetzt. ⓘ

Mitte der 1990er Jahre entwickelte Janssen Pharmaceutica das Duragesic-Pflaster und führte es in die klinische Erprobung ein. Dabei handelt es sich um eine Formulierung eines inerten Alkoholgels, in das ausgewählte Fentanyl-Dosen infundiert werden und das getragen wird, um eine konstante Zufuhr des Opioids über einen Zeitraum von 48 bis 72 Stunden zu gewährleisten. Nach einer Reihe erfolgreicher klinischer Versuche wurden die Duragesic-Fentanylpflaster in die medizinische Praxis eingeführt. ⓘ

Nach dem Pflaster wurde 1998 unter dem Markennamen Actiq ein aromatisierter Lutscher aus Fentanylcitrat mit inerten Füllstoffen eingeführt, der die erste schnell wirkende Formation von Fentanyl für die Behandlung von chronischen Durchbruchschmerzen darstellt. ⓘ

Im Jahr 2009 genehmigte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Onsolis (Fentanyl buccal soluble film), ein Fentanyl-Medikament in einer neuen Darreichungsform für die Behandlung von Krebsschmerzen bei Opioid-toleranten Patienten. Das Medikament basiert auf der BEMA-Technologie (BioErodible MucoAdhesive), einem kleinen auflösbaren Polymerfilm, der verschiedene Fentanyl-Dosierungen enthält und auf die Innenseite der Wange aufgetragen wird. ⓘ

Fentanyl hat die US DEA ACSCN 9801 und eine jährliche Gesamtproduktionsquote für 2013 von 2.108,75 kg, die gegenüber dem Vorjahr unverändert ist. ⓘ

1960 wurde Fentanyl von Paul Janssen als erstes Anilinopiperidin (4-Anilinopiperidin-4-carboxamid) entwickelt. Seitdem wurden aus Fentanyl durch Modifikationen der Molekülstruktur eine Reihe besser steuerbarer Derivate entwickelt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Rechtlicher Status

Im Vereinigten Königreich ist Fentanyl als kontrollierte Droge der Klasse A gemäß dem Misuse of Drugs Act 1971 eingestuft. ⓘ

In den Niederlanden steht Fentanyl in der Liste I des Opiumgesetzes. ⓘ

In den USA ist Fentanyl eine kontrollierte Substanz der Liste II gemäß dem Controlled Substance Act. Die Vertreiber von Abstral sind verpflichtet, ein von der FDA genehmigtes Programm zur Risikobewertung und -minderung (REMS) durchzuführen. Um den Missbrauch einzudämmen, haben viele Krankenversicherungen damit begonnen, für die Verschreibung von Actiq eine Vorzertifizierung und/oder Mengenbegrenzung zu verlangen. ⓘ

In Kanada gilt Fentanyl als Droge der Kategorie I, die im kanadischen Gesetz über kontrollierte Drogen und Substanzen (Controlled Drugs and Substances Act) aufgeführt ist. ⓘ

Estland ist dafür bekannt, dass dort die am längsten dokumentierte Fentanyl-Epidemie der Welt stattgefunden hat, insbesondere nach dem Verbot des Schlafmohnanbaus durch die Taliban in Afghanistan. ⓘ

Einem Bericht von The Guardian aus dem Jahr 2018 zufolge haben viele große Drogenanbieter im Dark Web den Handel mit Fentanyl freiwillig verboten. ⓘ

Freizeitsportlicher Konsum

Der illegale Konsum von pharmazeutischem Fentanyl und seinen Analoga tauchte erstmals Mitte der 1970er Jahre in der medizinischen Gemeinschaft auf und hält bis heute an. Im US-Drogenhandel wurden mehr als 12 verschiedene Fentanyl-Analoga identifiziert, die alle nicht zugelassen sind und heimlich hergestellt werden. Im Februar 2018 wies die US-Drogenbehörde darauf hin, dass illegale Fentanyl-Analoga keine medizinisch sinnvolle Verwendung haben, und stufte sie daher als "Schedule I" ein. ⓘ

Fentanyl-Analoga können hundertmal stärker sein als Heroin. Fentanyl wird oral eingenommen, geraucht, geschnupft oder injiziert. Fentanyl wird manchmal als Heroin oder Oxycodon verkauft, was manchmal zu Überdosierungen führt. Viele Überdosen von Fentanyl werden zunächst als Überdosis von Heroin eingestuft. Der Freizeitkonsum ist in der EU nicht besonders weit verbreitet, mit Ausnahme von Tallinn, Estland, wo Fentanyl Heroin weitgehend ersetzt hat. Estland hat die höchste Rate an Todesfällen durch Überdosierung von 3-Methylfentanyl in der EU, was auf den hohen Anteil des Freizeitkonsums zurückzuführen ist. ⓘ

Fentanyl wird manchmal auf dem Schwarzmarkt in Form von transdermalen Fentanylpflastern wie Duragesic verkauft, die aus der legalen medizinischen Versorgung abgezweigt werden. Das Gel aus dem Inneren der Pflaster wird manchmal eingenommen oder injiziert. ⓘ

Eine andere Form von Fentanyl, die auf der Straße aufgetaucht ist, ist die Actiq-Lutscherformulierung. Der Verkaufspreis in Apotheken liegt je nach Stärke der Lutschtablette zwischen 15 und 50 US-Dollar pro Einheit, während der Schwarzmarktpreis je nach Dosis zwischen 5 und 25 US-Dollar liegt. Die Generalstaatsanwälte von Connecticut und Pennsylvania haben Ermittlungen über die Abzweigung von Provigil vom legalen Pharmamarkt eingeleitet, einschließlich der "Verkaufs- und Werbepraktiken von Cephalon für Provigil, Actiq und Gabitril". ⓘ

Der nichtmedizinische Gebrauch von Fentanyl durch Personen ohne Opioidtoleranz kann sehr gefährlich sein und hat bereits zu zahlreichen Todesfällen geführt. Auch bei Personen mit Opiattoleranz besteht ein hohes Risiko einer Überdosierung. Wie bei allen Opioiden kann die Wirkung von Fentanyl mit Naloxon oder anderen Opiatantagonisten aufgehoben werden. Naloxon ist in zunehmendem Maße für die Öffentlichkeit verfügbar. Bei lang wirkenden Opioiden oder Opioiden mit verzögerter Wirkstofffreisetzung kann eine wiederholte Verabreichung erforderlich sein. In den Vereinigten Staaten ist auch illegal synthetisiertes Fentanylpulver auf den Markt gekommen. Aufgrund der extrem hohen Stärke von reinem Fentanylpulver ist es sehr schwierig, es angemessen zu verdünnen, und oft kann die resultierende Mischung viel zu stark und daher sehr gefährlich sein. ⓘ

Manche Heroindealer mischen Fentanylpulver mit Heroin, um die Stärke zu erhöhen oder minderwertiges Heroin auszugleichen. Im Jahr 2006 verursachte illegal hergestelltes, nicht-pharmazeutisches Fentanyl, das häufig mit Kokain oder Heroin gemischt wurde, einen Ausbruch von Todesfällen durch Überdosierung in den Vereinigten Staaten und Kanada, die sich vor allem auf die Städte Dayton (Ohio), Chicago, Detroit und Philadelphia konzentrierten. ⓘ

Durchsetzung

Von einem Sheriff beschlagnahmtes Fentanylpulver (23 % Fentanyl) ⓘ

Mehrere große Mengen von illegal hergestelltem Fentanyl wurden von den US-Strafverfolgungsbehörden beschlagnahmt. Im November 2016 deckte die DEA eine Operation zur Herstellung von gefälschtem Oxycodon und Xanax in einem Haus in Cottonwood Heights, Utah, auf. Sie fanden etwa 70.000 Pillen, die wie Oxycodon aussahen, und mehr als 25.000, die wie Xanax aussahen. Die DEA berichtete, dass von diesem Ort aus im Laufe der Zeit Millionen von Pillen verteilt worden sein könnten. Der Beschuldigte besaß eine Tablettenpresse und bestellte Fentanyl in Pulverform aus China. Eine Rekordmenge an Fentanyl wurde am 2. Februar 2019 von der U.S. Customs and Border Protection in Nogales, Arizona, beschlagnahmt. Die 254 Pfund (115 kg) Fentanyl im geschätzten Wert von 3,5 Millionen US-Dollar waren in einem Fach unter einem Zwischenboden eines Lastwagens versteckt, der Gurken transportierte. Die "China White"-Form von Fentanyl bezieht sich auf eine Reihe von heimlich hergestellten Analoga, insbesondere α-Methylfentanyl (AMF). In einer Veröffentlichung des US-Justizministeriums wird "China White" als Synonym für eine Reihe von Fentanyl-Analoga aufgeführt, darunter 3-Methylfentanyl und α-Methylfentanyl, die heute in den Vereinigten Staaten als Schedule-I-Drogen eingestuft sind. Ein Grund für die Verwendung von AMF ist, dass die entstehende Droge trotz der zusätzlichen Schwierigkeiten bei der Synthese resistenter gegen metabolischen Abbau ist. Das Ergebnis ist eine Droge mit längerer Wirkdauer. ⓘ

Im Juni 2013 gaben die US-amerikanischen Zentren für Krankheitskontrolle und -prävention (CDC) einen Gesundheitshinweis für Notaufnahmen heraus, in dem sie auf 14 Todesfälle durch Überdosierung bei intravenösem Drogenkonsum in Rhode Island hinwiesen, die mit Acetylfentanyl in Verbindung gebracht wurden, einem synthetischen Opioidanalogon von Fentanyl, das nie für die medizinische Verwendung zugelassen wurde. In einer separaten Studie der CDC wurde festgestellt, dass 82 % der Todesfälle durch Fentanyl-Überdosierung auf illegal hergestelltes Fentanyl zurückzuführen waren, während nur 4 % vermutlich auf ein verschreibungspflichtiges Medikament zurückzuführen waren. ⓘ

Seit 2015 kam es in Kanada zu einer Reihe von Überdosierungen von Fentanyl. Die Behörden vermuteten, dass die Droge von organisierten kriminellen Gruppen in Pulverform aus Asien an die Westküste eingeführt und zu Pseudo-OxyContin-Tabletten gepresst wurde. Spuren der Droge wurden auch in anderen Freizeitdrogen wie Kokain, MDMA und Heroin gefunden. Die Droge wurde in zahlreiche Todesfälle verwickelt, von Obdachlosen bis hin zu jungen Berufstätigen, darunter mehrere Teenager und junge Eltern. Aufgrund der steigenden Zahl von Todesfällen im ganzen Land, insbesondere in British Columbia, wo 1.716 Todesfälle im Jahr 2020 und 1.782 von Januar bis Oktober 2021 gemeldet wurden, setzt Health Canada eine Überprüfung des verschreibungspflichtigen Status von Naloxon in dem Bemühen um die Bekämpfung von Überdosen der Droge in Gang. Im Jahr 2018 berichtete Global News über Vorwürfe, dass diplomatische Spannungen zwischen Kanada und China die Zusammenarbeit bei der Beschlagnahme von Importen behinderten, wobei Peking Untätigkeit vorgeworfen wurde. ⓘ

Fentanyl wurde 2017 in Australien und 2018 in Neuseeland zum Verkauf auf illegalen Märkten entdeckt. Daraufhin forderten neuseeländische Experten eine breitere Verfügbarkeit von Naloxon. ⓘ

Im Jahr 2020 beschlagnahmten das Militär und die Polizei von Myanmar 990 Gallonen Methyl-Fentanyl sowie Grundstoffe für die illegale Synthese der Droge. Nach Angaben des Büros der Vereinten Nationen für Drogen- und Verbrechensbekämpfung wurde der Shan-Staat in Myanmar als Hauptquelle für Fentanyl-Derivate identifiziert. Im Jahr 2021 meldete die Agentur einen weiteren Rückgang des Schlafmohnanbaus in Birma, während der Markt für synthetische Drogen in der Region weiter expandiert und sich diversifiziert. ⓘ

Rückrufe

Im Februar 2004 rief Janssen Pharmaceutica Products, ein führender Fentanyllieferant, eine Charge und später weitere Chargen von Fentanylpflastern (Markenname: Duragesic) zurück, weil die Versiegelung beschädigt war und das Medikament aus dem Pflaster hätte austreten können. Im März 2004 wurde eine Reihe von Rückrufaktionen der Klasse II eingeleitet, und im Februar 2008 rief die ALZA Corporation ihre Duragesic-Pflaster mit einer Dosierung von 25 µg/h zurück, weil man befürchtete, dass kleine Schnitte im Gelreservoir dazu führen könnten, dass Patienten oder medizinisches Personal versehentlich mit dem Fentanyl-Gel in Kontakt kommen. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate
Abstral (D), Actiq (D, A, CH), Durogesic (D, A, CH), Effentora (D, A), Ernsdolor (A), Fentadolon (D), Fentamed (A), Fentaplast (A), Fentarichtex (A), Fentoron (A), Gelitanyl (A), Ionsys (A), Instanyl (D), Matrifen (D, A), Sintenyl (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH) ⓘ

Zu den Markennamen gehören Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, Instanyl, Abstral, Lazanda und andere. ⓘ

Kosten

In den Vereinigten Staaten war die 800-mcg-Tablette im Jahr 2020 6,75 Mal teurer als die Lutschtablette. ⓘ

Lagerung und Entsorgung

Das Fentanylpflaster gehört zu den wenigen Medikamenten, die bei Missbrauch durch ein Kind besonders schädlich und in einigen Fällen sogar tödlich sein können, wenn nur eine Dosis verabreicht wird. Experten raten dazu, unbenutzte Fentanylpflaster an einem sicheren Ort aufzubewahren, der für Kinder unerreichbar ist, beispielsweise in einem verschlossenen Schrank. ⓘ

In Britisch-Kolumbien, Kanada, wo es Umweltbedenken hinsichtlich der Toilettenspülung oder Müllentsorgung gibt, empfehlen Apotheker, unbenutzte Pflaster in einem kindersicheren Behälter zu versiegeln, der dann in der Apotheke abgegeben wird. In den Vereinigten Staaten, wo die Pflaster nicht immer über ein Medikamentenrücknahmeprogramm zurückgegeben werden können, wird die Spülung für Fentanylpflaster empfohlen, da dies der schnellste und sicherste Weg ist, sie aus dem Haushalt zu entfernen, um zu verhindern, dass sie von Kindern, Haustieren oder anderen Personen, die sie nicht verwenden sollen, eingenommen werden. ⓘ

Bemerkenswerte Todesfälle

• Der Wilco-Gitarrist Jay Bennett starb am 24. Mai 2009 an einer versehentlichen Überdosis Fentanyl, kurz nachdem er öffentlich bekannt gegeben hatte, dass er eine Hüftoperation benötigte, die er sich jedoch nicht leisten konnte, da seine Krankenkasse dies als "Vorerkrankung" ansah.
• Slipknot-Bassist Paul Gray starb am 24. Mai 2010 an einer Überdosis Morphium und Fentanyl.
• Die Gerichtsmediziner kamen zu dem Schluss, dass der Musiker Prince am 21. April 2016 an einer versehentlichen Überdosis Fentanyl starb. Fentanyl war eine von vielen Substanzen, die in gefälschten Pillen gefunden wurden, die in seiner Wohnung sichergestellt wurden, insbesondere in solchen, die fälschlicherweise als Watson 385, eine Kombination aus Hydrocodon und Paracetamol, bezeichnet wurden.
• Die Autorin und Journalistin Michelle McNamara starb am 21. April 2016 an einer versehentlichen Überdosis; die Gerichtsmediziner stellten fest, dass Fentanyl eine Rolle spielte.
• Der kanadische Videospielkomponist Saki Kaskas starb am 11. November 2016 an einer Überdosis Fentanyl; er kämpfte seit über einem Jahrzehnt gegen seine Heroinsucht.
• Der amerikanische Rapper Lil Peep starb am 15. November 2017 an einer versehentlichen Überdosis Fentanyl.
• Am 19. Januar 2018 teilte der Gerichtsmediziner des Bezirks Los Angeles mit, dass der Musiker Tom Petty an einer versehentlichen Überdosis starb, nachdem er Medikamente gemischt hatte, die unter anderem Fentanyl, Acetyl-Fentanyl und Despropionyl-Fentanyl enthielten. Berichten zufolge behandelte er "viele ernsthafte Beschwerden", darunter eine gebrochene Hüfte.
• 2018 starb der amerikanische Rapper Mac Miller an einer versehentlichen Überdosis von Fentanyl, Kokain und Alkohol.
• Am 16. Dezember 2018 starb der amerikanische Tech-Unternehmer Colin Kroll, Gründer der Social-Media-Video-Sharing-App Vine und der Quiz-App HQ Trivia, an einer Überdosis Fentanyl, Heroin und Kokain.
• Am 1. Juli 2019 starb der amerikanische Baseballspieler Tyler Skaggs an einer Lungenaspiration, während er unter dem Einfluss von Fentanyl, Oxycodon und Alkohol stand.
• Am 1. Januar 2020 starb der amerikanische Rapper, Sänger und Songwriter Lexii Alijai an einer versehentlichen Vergiftung durch die Kombination von Alkohol und Fentanyl.
• Am 20. August 2020 starb der amerikanische Sänger, Songwriter und Musiker Justin Townes Earle an einer versehentlichen Überdosis Kokain, das mit Fentanyl versetzt war.
• Am 24. August 2020 starb Riley Gale, Frontmann der texanischen Metal-Band Power Trip, an den Folgen der toxischen Wirkung von Fentanyl, wobei es sich um einen Unfall handelte.
• Am 22. April 2021 starb der Digital Underground-Frontmann, Rapper und Musiker Shock G an einer versehentlichen Überdosis Fentanyl, Meth und Alkohol.
• Am 6. September 2021 starb der Schauspieler Michael K. Williams, der durch seine von der Kritik gefeierte Rolle als Omar Little in der HBO-Dramaserie The Wire berühmt geworden war, an einer Überdosis Fentanyl, Parafluorofentanyl, Heroin und Kokain. ⓘ

Staatlicher Gebrauch

Im August 2018 war Nebraska der erste amerikanische Bundesstaat, der Fentanyl für die Hinrichtung eines Gefangenen verwendete. Carey Dean Moore, zu diesem Zeitpunkt einer der dienstältesten Todestraktinsassen der Vereinigten Staaten, wurde im Nebraska State Penitentiary hingerichtet. Moore erhielt eine tödliche Injektion, die als intravenöse Serie von vier Medikamenten verabreicht wurde, darunter Fentanylcitrat, um die Atmung zu hemmen und den Häftling bewusstlos zu machen. Zu den anderen Medikamenten gehörten Diazepam als Beruhigungsmittel, Cisatracurium-Besylat als Muskelrelaxans und Kaliumchlorid zum Anhalten des Herzens. Die Verwendung von Fentanyl bei der Hinrichtung löste bei Todesstrafenexperten Besorgnis aus, da es Teil eines zuvor nicht getesteten Drogencocktails war. Gegen die Hinrichtung gab es auch Proteste von Befürwortern der Todesstrafe, die während der Hinrichtung im Gefängnis und später vor dem Kapitol von Nebraska stattfanden. ⓘ

Russische Spetsnaz-Sicherheitskräfte stehen im Verdacht, bei der Geiselnahme im Moskauer Theater im Jahr 2002 ein Fentanyl-Analogon oder -Derivat verwendet zu haben, um Menschen schnell handlungsunfähig zu machen. Die Belagerung wurde zwar beendet, aber einige Geiseln starben möglicherweise an dem Gas, nachdem ihre Gesundheit während der tagelangen Belagerung stark strapaziert worden war. Der russische Gesundheitsminister erklärte später, dass es sich bei dem Gas um Fentanyl handelte, der genaue chemische Wirkstoff ist jedoch nicht bekannt. ⓘ

Tierärztliche Verwendung

Fentanyl in injizierbarer Form wird üblicherweise zur Analgesie und als Bestandteil einer ausgewogenen Sedierung und Vollnarkose bei Kleintieren eingesetzt. Aufgrund seiner Potenz und kurzen Wirkungsdauer ist es besonders bei schwerkranken Patienten nützlich. Darüber hinaus verursacht es weniger Erbrechen und Regurgitation als andere reine Opiate (Codein, Morphin) und synthetische reine Opioid-Agonisten (Oxycodon, Hydromorphon), wenn es als kontinuierliche postoperative Infusion verabreicht wird. Wie andere reine Opioid-Agonisten kann Fentanyl sowohl bei Hunden als auch bei Katzen mit Dysphorie verbunden sein. ⓘ

Transdermales Fentanyl wird seit vielen Jahren auch bei Hunden und Katzen zur postoperativen Analgesie eingesetzt. Dies geschieht in der Regel mit Fentanyl-Pflastern, die für Menschen mit chronischen Schmerzen hergestellt werden. Seit 2012 ist eine hochkonzentrierte (50 mg/ml) transdermale Lösung mit dem Handelsnamen Recuvyra nur für Hunde im Handel erhältlich. Sie ist von der FDA für eine viertägige Analgesie nach einmaliger Anwendung vor einer Operation zugelassen. Es ist nicht für Mehrfachdosierungen oder andere Tierarten zugelassen. Das Medikament ist auch in Europa zugelassen. ⓘ

Anwendung

Wirkung

Fentanyl wirkt stark schmerzlindernd (analgetisch) und sedierend, daneben auch atemdepressiv, antitussiv, pulsverlangsamend, blutdrucksenkend, verstopfend und euphorisierend. Es ist etwa 70 bis 100 oder auch 120 bis 125-mal so potent wie Morphin (gemessen an der Masse ist nur ein Hundertzwanzigstel der Menge an Fentanyl nötig, um die gleiche Wirkung zu erzielen) und besitzt eine höhere Wirksamkeit (das Wirkungsmaximum ist höher), während seine Wirkdauer in der Regel deutlich kürzer ist. Fentanyl wirkt bei einer intravenösen Gabe nach fünf bis 120 Sekunden analgetisch. Die maximale Wirkung tritt nach vier bis fünf Minuten ein. Die Halbwertszeit liegt bei drei bis zwölf Stunden. Die zur Behandlung effektive Dosis (ED₅₀) liegt bei 0,002 bis 0,02 mg/kg Körpergewicht bei laufender Überwachung der Atmung. ⓘ

Die schmerzstillende Wirkdauer von Fentanyl ist abhängig von der angewendeten Arzneiform: 48 bis 72 Stunden bei einem transdermalen Pflaster, bei transmukosaler Applikation 0,5 bis 2 Stunden, bei Buccaltabletten und Sublingualtabletten 4 bis 6 Stunden. Die analgetische Wirkdauer bei intravenöser Gabe von 0,6 bis 2,5 µg/kg beim spontan atmenden Patienten beträgt 20 bis 30 Minuten. ⓘ

Fentanyl ist lipophil, d. h. gut fettlöslich und verteilt sich daher schnell in fetthaltigem Gewebe. Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt und nur zu weniger als zehn Prozent unverändert über die Nieren ausgeschieden. ⓘ

Haupteinsatzgebiet der intravenösen Form ist die Gabe als Schmerzmittel bei Operationen in Verbindung mit einem Schlafmittel und wahlweise einem muskelentspannenden Mittel (Muskelrelaxans). Je nach Wahl des Schlafmittels spricht man von „balancierter Anästhesie“ oder „totaler intravenöser Anästhesie“ (TIVA). Wegen der Gefahr der Atemdepression ist eine ständige Überwachung und das Bereithalten einer Beatmungsmöglichkeit erforderlich. Aufgrund der Lipophilie wird Fentanyl teilweise schwer kontrollierbar im Fettgewebe eingelagert und wieder freigegeben. Deshalb werden heute anstelle von Fentanyl häufig die verwandten Stoffe Alfentanil, Remifentanil und Sufentanil verwendet. ⓘ

Bei fentanylhaltigen Wirkstoffpflastern ist wegen der gleichmäßigen Wirkung und der im Vergleich zur Anästhesie meist deutlich geringeren Dosis nach einer Einstellungsphase keine ständige Überwachung der Vitalfunktionen nötig. ⓘ

Analytik

Zur sicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung von Fentanyl in Blut-/Blutplasmaproben und Urin wird nach angemessener Probenvorbereitung die Kopplung der Gaschromatographie oder HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt. Auch für forensische Untersuchungen kommen diese Verfahren zum Einsatz. Zur Dopingkontrolle werden diese Methoden ebenfalls angewandt. Auch Immunassays finden Verwendung. ⓘ

Kampfstoff

Neben ihrem Einsatz in der Medizin wurden Fentanyl-Derivate auch auf ihre Verwendbarkeit als chemische Kampfstoffe hin untersucht. Es wurden Vermutungen darüber angestellt, ob ein besonders potentes, in der Humanmedizin nicht zugelassenes Fentanyl-Derivat, das Carfentanyl, in Aerosol-Form bei der Geiselbefreiung im Moskauer Dubrowka-Theater im Oktober 2002 zum Einsatz kam und dabei für 127 Todesfälle durch Atemstillstand mitursächlich war. ⓘ

Ein Derivat des Fentanyls wurde von einem israelischen Mossad-Kommando 1997 beim Mordanschlag auf Chalid Maschal in Jordanien eingesetzt. Es wirkte viel stärker als Fentanyl, wurde wie dieses durch die Haut aufgenommen (es wurde am Kopf aufgesprüht) und sollte in wenigen Tagen mit dem Anschein eines natürlichen Todes töten. Die Agenten wurden unmittelbar verhaftet und Israel gab auf diplomatischen Druck daraufhin den Jordaniern die Art des Wirkstoffs bekannt und das wirksame Gegenmittel (Naloxon) mit Anweisungen über die Behandlung. ⓘ