Lithiumtherapie

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Lithiumcarbonat ⓘ
2D chemical structure of lithium carbonate
Lithium-carbonate-xtal-1979-Mercury-3D-sf.png
Lithiumcarbonat, ein Beispiel für ein Lithiumsalz
Klinische Daten
HandelsnamenViele
AHFS/Drugs.comMonographie
MedlinePlusa681039
Lizenz-Daten
Schwangerschaft
Kategorie
  • AU: D
Wege der
Verabreichung		Durch den Mund, parenteral
WirkstoffklasseStimmungsstabilisator
ATC-Code
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status
  • AU: S4 (Verschreibungspflichtig)
  • CA: ℞ausschließlich
  • UK: POM (Verschreibungspflichtig)
  • US: ℞-only
Pharmakokinetische Daten
BioverfügbarkeitAbhängig von der Formulierung
ProteinbindungKeine
StoffwechselNiere
Eliminationshalbwertszeit24 h, 36 h (ältere Menschen)
Ausscheidung>95% über die Nieren
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung
  • Lithium(1+)
CAS-Nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEBI
Chemische und physikalische Daten
FormelLi+
Molare Masse6,94 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
SMILES
  • [Li+]
InChI
  • InChI=1S/Li/q+1
  • Schlüssel:HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N

Bestimmte Lithiumverbindungen, auch Lithiumsalze genannt, werden als Psychopharmaka eingesetzt, vor allem bei bipolaren Störungen und bei schweren depressiven Störungen, die sich durch den Einsatz von Antidepressiva nicht bessern. Bei diesen Störungen verringert es manchmal das Risiko eines Selbstmordes. Lithium wird mündlich eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind vermehrtes Wasserlassen, Zittern der Hände und erhöhter Durst. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Hypothyreose, Diabetes insipidus und Lithiumtoxizität. Es wird empfohlen, den Blutspiegel zu überwachen, um das Risiko einer möglichen Toxizität zu verringern. Wenn die Werte zu hoch werden, können Durchfall, Erbrechen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit und Ohrensausen auftreten. Lithium ist teratogen, insbesondere während des ersten Trimesters der Schwangerschaft und bei höheren Dosierungen. Die Einnahme von Lithium während der Stillzeit ist umstritten; viele internationale Gesundheitsbehörden raten jedoch davon ab, und die langfristigen Folgen einer perinatalen Lithiumexposition sind nicht untersucht worden. Die American Academy of Pediatrics führt Lithium als kontraindiziert für Schwangerschaft und Stillzeit auf. Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA stuft Lithium mit positivem Nachweis eines Risikos für die Schwangerschaft und eines möglichen Risikos für die Stillzeit ein. ⓘ

Lithiumsalze werden als Stimmungsstabilisatoren eingestuft. Wie Lithium wirkt, ist nicht genau bekannt. ⓘ

Im neunzehnten Jahrhundert wurde Lithium bei Gicht, Epilepsie und Krebs eingesetzt. Seine Verwendung bei der Behandlung von psychischen Störungen wurde 1948 von John Cade in Australien eingeführt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation und ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es das 205. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 2 Millionen Verschreibungen. ⓘ

Bei der Lithiumtherapie wird Lithium in Form einiger seiner Salze bei bipolarer Störung, Manie oder Depressionen einerseits als Phasenprophylaktikum, andererseits auch zur Steigerung der Wirksamkeit in Verbindung mit Antidepressiva eingesetzt. Eine weitere Anwendung ist die vorbeugende Behandlung bei Cluster-Kopfschmerz. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Eine Flasche mit Lithium-Medikamenten, die 300-mg-Kapseln mit Lithiumcarbonat enthalten. ⓘ

1970 wurde Lithium von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von bipolaren Störungen zugelassen, was auch heute noch die Hauptanwendung in den Vereinigten Staaten ist. Es wird manchmal eingesetzt, wenn andere Behandlungen bei einer Reihe anderer Erkrankungen nicht wirksam sind, z. B. bei schweren Depressionen, Schizophrenie, Störungen der Impulskontrolle und einigen psychiatrischen Störungen bei Kindern. Da die FDA Lithium nicht für die Behandlung anderer Störungen zugelassen hat, wird es nur außerhalb der zugelassenen Indikationen eingesetzt. Bei affektiven Störungen, zu denen auch die bipolare Störung gehört, senkt es das Selbstmordrisiko. Dieser Nutzen ist bei anderen Medikamenten nicht zu beobachten. ⓘ

Bipolare Störung

Lithium wird in erster Linie als Erhaltungsmedikament bei der Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt, um die Stimmung zu stabilisieren und manischen Episoden vorzubeugen, kann aber auch bei der akuten Behandlung manischer Episoden hilfreich sein. Die Behandlung mit Lithiumcarbonat galt früher als ungeeignet für Kinder; neuere Studien zeigen jedoch, dass es bei Kindern im Alter von acht Jahren zur Behandlung einer früh einsetzenden bipolaren Störung wirksam ist. Die erforderliche Dosis liegt etwas unter dem toxischen Wert (was einem niedrigen therapeutischen Index entspricht), was eine genaue Überwachung der Blutspiegel von Lithiumcarbonat während der Behandlung erfordert. Eine begrenzte Anzahl von Belegen deutet darauf hin, dass Lithiumcarbonat bei einigen Menschen mit bipolarer Störung zur Behandlung von Störungen des Substanzkonsums beitragen kann. ⓘ

Schizophrene Störungen

Lithium wird für die Behandlung schizophrener Störungen nur empfohlen, wenn andere Antipsychotika versagt haben; bei alleiniger Anwendung ist es nur begrenzt wirksam. Die Ergebnisse verschiedener klinischer Studien über die Wirksamkeit der Kombination von Lithium mit Antipsychotika zur Behandlung schizophrener Störungen sind unterschiedlich. ⓘ

Major depressive Störung

Lithium wird häufig zur Behandlung von Depressionen verschrieben. ⓘ

Augmentation

Wenn eine Therapie mit Antidepressiva die Symptome der Major Depression (MDD) nicht vollständig behandelt, wird die Therapie manchmal durch ein zweites Mittel ergänzt. Lithium ist eines der wenigen Mittel zur Ergänzung von Antidepressiva, das in mehreren randomisierten, kontrollierten Studien seine Wirksamkeit bei der Behandlung von MDD unter Beweis gestellt hat und seit den 1980er Jahren zu diesem Zweck (off-label) verschrieben wird. ⓘ

Monotherapie

Es gibt einige ältere Studien, die die Wirksamkeit von Lithium bei akuten Depressionen belegen, wobei Lithium die gleiche Wirksamkeit wie trizyklische Antidepressiva aufweist. Eine neuere Studie kam zu dem Schluss, dass Lithium im Vergleich zu modernen Antidepressiva (z. B. Citalopram) bei chronischen und wiederkehrenden Depressionen am besten wirkt, nicht jedoch bei Patienten ohne Depressionsvorgeschichte. ⓘ

Prävention von Selbstmord

Lithium ist wirksam bei der Vorbeugung von Suizidalität sowohl bei Menschen mit psychiatrischen Störungen als auch bei remittierten Patienten. ⓘ

Überwachung

Bei Patienten, die Lithium einnehmen, sollten die Serumspiegel regelmäßig kontrolliert und die Schilddrüsen- und Nierenfunktion auf Anomalien überwacht werden, da Lithium die Regulierung des Natrium- und Wasserhaushalts im Körper stört und eine Dehydrierung verursachen kann. Dehydrierung, die durch Hitze noch verstärkt wird, kann zu einem Anstieg des Lithiumspiegels führen. Die Dehydrierung ist darauf zurückzuführen, dass Lithium die Wirkung des antidiuretischen Hormons hemmt, das normalerweise die Niere in die Lage versetzt, Wasser aus dem Urin zu resorbieren. Dies führt dazu, dass der Urin nicht konzentriert werden kann, was wiederum zu Wasserverlust und Durst führt. ⓘ

Die Lithiumkonzentration in Vollblut, Plasma, Serum oder Urin kann mit Hilfe instrumenteller Techniken gemessen werden, um die Therapie zu unterstützen, die Diagnose bei potenziellen Vergiftungsopfern zu bestätigen oder die gerichtsmedizinische Untersuchung im Falle einer tödlichen Überdosierung zu unterstützen. Die Lithiumkonzentration im Serum liegt bei gut eingestellten Personen in der Regel im Bereich von 0,5-1,3 mmol/L (0,5-1,3 mEq/L), kann aber bei Personen, die das Medikament im Laufe der Zeit akkumulieren, auf 1,8-2,5 mmol/L und bei akuter Überdosierung auf 3-10 mmol/L ansteigen. ⓘ

Lithiumsalze haben ein enges therapeutisches/toxisches Verhältnis und sollten daher nur verschrieben werden, wenn Einrichtungen zur Überwachung der Plasmakonzentration vorhanden sind. Die Dosis wird so angepasst, dass Plasmakonzentrationen von 0,4 bis 1,2 mmol Li+
/L bei Proben, die 12 Stunden nach der vorangegangenen Dosis entnommen wurden. ⓘ

Angesichts der Häufigkeit von Schilddrüsenfehlfunktionen sollten die Schilddrüsenparameter vor der Einnahme von Lithium überprüft und nach 3 bis 6 Monaten und dann alle 6 bis 12 Monate kontrolliert werden. ⓘ

In Anbetracht des Risikos einer Nierenfunktionsstörung sollten Serumkreatinin und eGFR vor der Einführung von Lithium und nach 3-6 Monaten in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Patienten, bei denen das Kreatinin dreimal oder öfter ansteigt, auch wenn ihre eGFR > 60 ml/min/ 1,73 m2 liegt, müssen weiter untersucht werden, einschließlich einer Urinanalyse auf Hämaturie und Proteinurie, einer Überprüfung der Krankengeschichte unter Berücksichtigung der kardiovaskulären, urologischen und medikamentösen Anamnese sowie einer Blutdruckkontrolle und -behandlung. Eine offene Proteinurie sollte mit einem Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis weiter quantifiziert werden. ⓘ

Absetzerscheinungen

Es wird ein langsames Ausschleichen aus der Therapie empfohlen. Bei zu raschem Absetzen kann es zu Reizbarkeit, Ängstlichkeit, labiler Gemütslage und innerer Unruhe kommen. Bei bipolaren Erkrankungen kann das abrupte Absetzen von Lithium zum Ausbruch einer manischen Phase führen. ⓘ

Bei Patienten, die eine langfristige Remission erreicht haben, wird empfohlen, das Lithium schrittweise und kontrolliert abzusetzen. ⓘ

Clusterkopfschmerzen, Migräne und hypnotische Kopfschmerzen

Studien, in denen der prophylaktische Einsatz von Lithium bei Clusterkopfschmerzen (im Vergleich zu Verapamil), Migräneattacken und hypnotischen Kopfschmerzen untersucht wurde, weisen auf eine gute Wirksamkeit hin. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Quellen für die folgenden Listen. ⓘ

Zu den sehr häufigen (> 10 % Häufigkeit) unerwünschten Wirkungen von Lithium gehören
  • Verwirrtheit
  • Verstopfung (in der Regel vorübergehend, kann aber bei manchen Menschen anhalten)
  • Vermindertes Gedächtnis
  • Durchfall (in der Regel vorübergehend, kann aber bei manchen Menschen anhalten)
  • Trockener Mund
  • EKG-Veränderungen - in der Regel gutartige Veränderungen der T-Wellen
  • Zittern der Hände (in der Regel vorübergehend, kann aber bei einigen anhalten) mit einer Häufigkeit von 27 %. Bei schweren Fällen kann der Psychiater die Lithiumdosis senken, die Art des Lithiumsalzes ändern oder das Lithiumpräparat von lang- auf kurzwirksam umstellen (obwohl es für diese Verfahren keine Belege gibt) oder pharmakologische Hilfe in Anspruch nehmen.
  • Kopfschmerzen
  • Hyperreflexie - überempfindliche Reflexe
  • Leukozytose - erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen
  • Muskelschwäche (in der Regel vorübergehend, kann aber bei manchen anhalten)
  • Myoklonus - Muskelzuckungen
  • Übelkeit (in der Regel vorübergehend)
  • Polydipsie - erhöhter Durst
  • Polyurie - vermehrtes Wasserlassen
  • Nierentoxizität (Nieren), die zu chronischem Nierenversagen führen kann
  • Erbrechen (in der Regel vorübergehend, kann aber bei manchen Menschen anhalten)
  • Schwindel
  • Gewichtszunahme ⓘ
Häufige (1-10%) unerwünschte Wirkungen sind
  • Akne
  • Extrapyramidale Nebenwirkungen - bewegungsbezogene Probleme wie Muskelsteifheit, Parkinsonismus, Dystonie usw.
  • Euthyreote Struma - d. h. die Bildung einer Struma trotz normaler Schilddrüsenfunktion
  • Hypothyreose - ein Mangel an Schilddrüsenhormonen.
  • Haarausfall/Haarverdünnung ⓘ
Unbekannt

Es ist bekannt, dass Lithium für eine Gewichtszunahme von 1-2 kg verantwortlich ist. Die Gewichtszunahme kann für klinisch depressive Menschen eine Quelle geringen Selbstwertgefühls sein. ⓘ

Zusätzlich zum Zittern scheint die Lithiumbehandlung ein Risikofaktor für die Entwicklung von Parkinson-Symptomen zu sein, obwohl der ursächliche Mechanismus noch nicht bekannt ist. ⓘ

Die meisten Nebenwirkungen von Lithium sind dosisabhängig. Um das Risiko von Nebenwirkungen zu begrenzen, wird die niedrigste wirksame Dosis verwendet. ⓘ

Hypothyreose

Die Rate der Schilddrüsenunterfunktion ist bei Menschen, die Lithium einnehmen, etwa sechsmal höher. Ein niedriger Schilddrüsenhormonspiegel erhöht wiederum die Wahrscheinlichkeit, eine Depression zu entwickeln. Menschen, die Lithium einnehmen, sollten daher routinemäßig auf eine Schilddrüsenunterfunktion untersucht und erforderlichenfalls mit synthetischem Thyroxin behandelt werden. ⓘ

Da Lithium mit dem antidiuretischen Hormon in der Niere konkurriert, erhöht es die Wasserausscheidung im Urin, ein Zustand, der als nephrogener Diabetes insipidus bezeichnet wird. Die Ausscheidung von Lithium über die Nieren gelingt in der Regel mit bestimmten harntreibenden Medikamenten, darunter Amilorid und Triamteren. Es steigert den Appetit und den Durst ("Polydypsie") und verringert die Aktivität der Schilddrüsenhormone (Hypothyreose). Letzteres kann durch eine Behandlung mit Thyroxin korrigiert werden und erfordert keine Anpassung der Lithiumdosis. Es wird auch angenommen, dass Lithium die Nierenfunktion dauerhaft beeinträchtigen kann, obwohl dies offenbar nicht häufig vorkommt. ⓘ

Schwangerschaft und Stillen

Lithium ist ein Teratogen, das bei einer kleinen Zahl von Neugeborenen Geburtsfehler verursacht. Fallberichte und mehrere retrospektive Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von Lithium während der Schwangerschaft zu einem Anstieg der Häufigkeit eines angeborenen Herzfehlers, der so genannten Ebstein-Anomalie, führen kann. Aus diesem Grund wird bei schwangeren Frauen, die Lithium einnehmen, routinemäßig eine fetale Echokardiographie durchgeführt, um die Möglichkeit von Herzanomalien auszuschließen. Lamotrigin scheint bei Schwangeren eine mögliche Alternative zu Lithium für die Behandlung einer akuten bipolaren Depression oder für die Behandlung bipolarer Patienten mit normaler Stimmung zu sein. Gabapentin und Clonazepam sind ebenfalls als Antipanikmedikamente im gebärfähigen Alter und während der Schwangerschaft angezeigt. Valproinsäure und Carbamazepin werden ebenfalls mit Teratogenität in Verbindung gebracht. ⓘ

Obwohl die Einnahme während der Stillzeit sicher zu sein scheint, wird sie in einer Reihe von Leitlinien, darunter auch in der British National Formulary, als Kontraindikation aufgeführt. ⓘ

Nierenschäden

Lithium wurde mit verschiedenen Formen von Nierenschäden in Verbindung gebracht. Es wird geschätzt, dass bei mindestens der Hälfte der Personen, die eine chronische Lithiumtherapie erhalten, eine Beeinträchtigung der Konzentrationsfähigkeit des Urins vorliegt, ein Zustand, der als Lithium-induzierter nephrogener Diabetes insipidus bezeichnet wird. Die fortgesetzte Einnahme von Lithium kann bei einer verschlimmerten Form des Diabetes insipidus zu schwereren Nierenschäden führen. Eine durch Lithium verursachte chronische Nierenerkrankung ist nicht bewiesen, wobei eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2018 verschiedene widersprüchliche Ergebnisse präsentiert. In seltenen Fällen können einige Formen von durch Lithium verursachten Nierenschäden fortschreitend sein und zu einem Nierenversagen im Endstadium führen, wobei eine Inzidenz von 0,2 % bis 0,7 % berichtet wird. ⓘ

Hyperparathyreoidismus

Lithium-assoziierter Hyperparathyreoidismus ist die häufigste Ursache für Hyperkalzämie bei Patienten, die mit Lithium behandelt werden. Lithium kann zu einer Verschlimmerung eines vorbestehenden primären Hyperparathyreoidismus führen oder einen erhöhten Kalzium-Sollwert für die Unterdrückung der Nebenschilddrüsenhormone verursachen, was zu einer Hyperplasie der Nebenschilddrüsen führt. ⓘ

Wechselwirkungen

Es ist bekannt, dass die Lithium-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika - insbesondere Schleifendiuretika (wie Furosemid) und Thiaziden - und nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) wie Ibuprofen erhöht sein können. Die Lithiumkonzentration kann auch bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern wie Captopril, Enalapril und Lisinopril erhöht sein. ⓘ

Lithium wird in erster Linie durch glomeruläre Filtration aus dem Körper ausgeschieden, ein Teil wird jedoch zusammen mit Natrium durch den proximalen Tubulus rückresorbiert. Der Lithiumspiegel hängt daher stark vom Wasser- und Elektrolythaushalt ab. Diuretika wirken, indem sie den Wasser- und Natriumspiegel senken; dies führt zu einer verstärkten Rückresorption von Lithium in den proximalen Tubuli, so dass weniger Lithium aus dem Körper entfernt wird, was zu erhöhten Lithiumspiegeln im Blut führt. Auch ACE-Hemmer haben in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie gezeigt, dass sie die Lithiumkonzentration erhöhen. Dies ist wahrscheinlich auf eine Verengung der afferenten Arteriole des Glomerulus zurückzuführen, was zu einer verringerten glomerulären Filtrationsrate und Clearance führt. Ein weiterer möglicher Mechanismus ist, dass ACE-Hemmer zu einem Rückgang von Natrium und Wasser führen können. Dies erhöht die Lithium-Rückresorption und die Lithium-Konzentration im Körper. ⓘ

Es gibt auch Medikamente, die die Ausscheidung von Lithium aus dem Körper erhöhen können, was zu einer Verringerung des Lithiumspiegels im Blut führen kann. Zu diesen Medikamenten gehören Theophyllin, Koffein und Acetazolamid. Auch eine erhöhte Natriumzufuhr kann den Lithiumspiegel senken, indem sie die Nieren veranlasst, mehr Lithium auszuscheiden. ⓘ

Es ist bekannt, dass Lithium bei Personen, die gleichzeitig serotonerge Medikamente wie Antidepressiva, Buspiron und bestimmte Opioide wie Pethidin (Meperidin), Tramadol, Oxycodon, Fentanyl und andere einnehmen, ein Serotonin-Syndrom auslösen kann. Die gleichzeitige Behandlung mit Lithium ist auch ein Risikofaktor für das neuroleptische maligne Syndrom bei Menschen, die Antipsychotika und andere antidopaminerge Medikamente einnehmen. ⓘ

Hohe Dosen von Haloperidol, Fluphenazin oder Flupenthixol können bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium gefährlich sein; es wurde über irreversible toxische Enzephalopathie berichtet. Tatsächlich wurden diese und andere Antipsychotika mit einem erhöhten Risiko einer Lithium-Neurotoxizität in Verbindung gebracht, selbst bei niedrigen therapeutischen Lithiumdosen. ⓘ

Die therapeutisch eingesetzten Lithiumsalze dissoziieren nach oraler Einnahme mit unterschiedlicher Geschwindigkeit. Die Lithium-Ionen (Li+) werden gut resorbiert; ihre Permeationsfähigkeit entspricht der von Natrium-Ionen. Im Vergleich zu Na+-Ionen weisen die Li+-Ionen jedoch eine geringere Affinität zu den Ionenpumpen auf und können schlechter aktiv aus den Zellen heraus transportiert werden. Sie reichern sich daher intrazellulär an, was vermutlich zu der geringen therapeutischen Breite von Lithium beiträgt. ⓘ

Die Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 24 Stunden. Sie wird durch die Na+-Zufuhr und generell durch die Nierenfunktion beeinflusst. ⓘ

In der Schwangerschaft steigt die renale Ausscheidung von Lithium um 50–100 % an. Da es sich im menschlichen Organismus chemisch ähnlich verhält wie das in allen Zellen und Körperflüssigkeiten anzutreffende Na+, ist Lithium gut plazentagängig und erreicht im Fetus in etwa dieselbe Konzentration wie im mütterlichen Serum. ⓘ

Der Li+-Plasmaspiegel und damit die Lithiumwirkung werden von allen Substanzen mit Wirkung auf die Na+-Ausscheidung beeinflusst (siehe Pharmakokinetik); dazu gehören in erster Linie Diuretika mit Na+-Effekt (Saluretika). NSAR wie Diclofenac oder Ibuprofen sowie ACE-Hemmer senken ebenfalls die Li+-Clearance. Acetylsalicylsäure (ASS) kann eine Toxizitätssteigerung von Lithium zur Folge haben. ⓘ

Das „Arzneimittelkursbuch“ führt insgesamt über 80 verschiedene Arzneistoffe und Arzneistoffgruppen (dazu auch Genussmittel) auf, die mit Lithium wechselwirken können. ⓘ

Überdosierung

Lithiumtoxizität, auch Lithiumüberdosierung oder Lithiumvergiftung genannt, ist ein Zustand, bei dem sich zu viel Lithium im Blut befindet. Dieser Zustand tritt auch bei Personen auf, die Lithium einnehmen, wobei der Lithiumspiegel durch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten im Körper beeinflusst wird. ⓘ

Bei akuter Toxizität treten in erster Linie gastrointestinale Symptome wie Erbrechen und Durchfall auf, die zu einer Volumenverringerung führen können. Bei akuter Toxizität verteilt sich Lithium später im zentralen Nervensystem, was zu leichten neurologischen Symptomen wie Schwindel führt. ⓘ

Bei chronischer Toxizität treten vor allem neurologische Symptome wie Nystagmus, Tremor, Hyperreflexie, Ataxie und Veränderungen des mentalen Status auf. Während der chronischen Toxizität sind die gastrointestinalen Symptome, die bei der akuten Toxizität auftreten, weniger ausgeprägt. Die Symptome sind oft vage und unspezifisch. ⓘ

Ist die Lithiumtoxizität leicht oder mittelschwer, wird die Lithiumdosis reduziert oder ganz abgesetzt. Bei schwerer Toxizität muss Lithium möglicherweise aus dem Körper entfernt werden. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Der spezifische biochemische Mechanismus der stimmungsstabilisierenden Wirkung von Lithium ist unbekannt. ⓘ

Nach der Einnahme verteilt sich Lithium weit im zentralen Nervensystem und interagiert mit einer Reihe von Neurotransmittern und Rezeptoren, wodurch die Freisetzung von Noradrenalin verringert und die Serotoninsynthese erhöht wird. ⓘ

Im Gegensatz zu vielen anderen psychoaktiven Drogen erzeugt Li+
bei normalen Personen in therapeutischen Konzentrationen in der Regel keine offensichtlichen psychotropen Wirkungen (wie Euphorie). Lithium kann auch die Freisetzung von Serotonin durch Neuronen im Gehirn erhöhen. In-vitro-Studien an serotonergen Neuronen aus den Raphe-Kernen der Ratte haben gezeigt, dass die Serotoninfreisetzung während einer Depolarisation erhöht ist, wenn diese Neuronen mit Lithium behandelt werden, verglichen mit einer Behandlung ohne Lithium und der gleichen Depolarisation. ⓘ

Lithium hemmt sowohl direkt als auch indirekt GSK-3β, was zu einer Aktivierung von mTOR führt. Dies führt zu einer Verstärkung der neuroprotektiven Mechanismen durch die Erleichterung des Akt-Signalweges. Wichtig ist, dass GSK-3β ein nachgeschaltetes Ziel von Monoaminsystemen ist. Als solches ist es direkt in die Kognition und Stimmungsregulierung involviert. Während der Manie wird GSK-3β durch eine Überaktivität von Dopamin aktiviert. GSK-3β hemmt durch Phosphorylierung die Transkriptionsfaktoren β-Catenin und cyclic AMP (cAMP) response element binding protein (CREB). Dies führt zu einem Rückgang der Transkription wichtiger Gene, die für Neurotrophine kodieren. Darüber hinaus schlugen mehrere Autoren vor, dass die pAp-Phosphatase eines der therapeutischen Ziele von Lithium sein könnte. Diese Hypothese wurde durch den niedrigen Ki von Lithium für die menschliche pAp-Phosphatase gestützt, der mit dem Bereich der therapeutischen Konzentrationen von Lithium im Plasma von Menschen (0,8-1 mM) vereinbar ist. Wichtig ist, dass der Ki der menschlichen pAp-Phosphatase zehnmal niedriger ist als der von GSK3β (Glykogensynthase-Kinase 3β). Die Hemmung der pAp-Phosphatase durch Lithium führt zu einer Erhöhung von pAp (3′-5′-Phosphoadenosinphosphat), das nachweislich PARP-1 hemmt. ⓘ

Ein weiterer 2007 vorgeschlagener Mechanismus besteht darin, dass Lithium mit dem Stickoxid (NO)-Signalweg im zentralen Nervensystem interagieren könnte, der eine entscheidende Rolle bei der neuronalen Plastizität spielt. Das NO-System könnte an der antidepressiven Wirkung von Lithium im Porsolt-Zwangsschwimmtest bei Mäusen beteiligt sein. Es wurde auch berichtet, dass die Blockierung des NMDA-Rezeptors die antidepressiv wirkende Wirkung von Lithium im forcierten Schwimmtest bei Mäusen verstärkt, was auf eine mögliche Beteiligung des NMDA-Rezeptor/NO-Signalsystems an der Wirkung von Lithium in diesem Tiermodell der erlernten Hilflosigkeit hinweist. ⓘ

Lithium besitzt neuroprotektive Eigenschaften, indem es Apoptose verhindert und die Langlebigkeit der Zellen erhöht. ⓘ

Obwohl die Suche nach einem neuartigen lithium-spezifischen Rezeptor noch andauert, halten die meisten Forscher die Existenz eines solchen Rezeptors angesichts der hohen Konzentration von Lithiumverbindungen, die erforderlich ist, um eine signifikante pharmakologische Wirkung zu erzielen, für unwahrscheinlich. ⓘ

Oxidativer Stoffwechsel

Es gibt Hinweise darauf, dass bei Patienten mit bipolarer Störung eine mitochondriale Dysfunktion vorliegt. Oxidativer Stress und ein verminderter Gehalt an Antioxidantien (wie Glutathion) führen zum Zelltod. Lithium kann vor oxidativem Stress schützen, indem es die Komplexe I und II der mitochondrialen Elektronentransportkette hochreguliert. ⓘ

Dopamin und G-Protein-Kopplung

Während einer Manie kommt es zu einem Anstieg der Neurotransmission von Dopamin, was eine sekundäre homöostatische Dosisreduzierung zur Folge hat, die zu einer verringerten Neurotransmission von Dopamin führt, was wiederum Depressionen verursachen kann. Außerdem werden die postsynaptischen Wirkungen von Dopamin durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt. Sobald Dopamin an die G-Protein-Rezeptoren gekoppelt ist, stimuliert es andere sekundäre Botenstoffsysteme, die die Neurotransmission modulieren. In Studien wurde festgestellt, dass Menschen mit bipolarer Störung im Vergleich zu Menschen ohne bipolare Störung bei Autopsien (die nicht notwendigerweise lebende Menschen widerspiegeln) eine erhöhte G-Protein-Kopplung aufweisen. Die Behandlung mit Lithium verändert die Funktion bestimmter Untereinheiten des Dopamin-assoziierten G-Proteins, was Teil des Wirkmechanismus sein könnte. ⓘ

Glutamat und NMDA-Rezeptoren

Es wird beobachtet, dass der Glutamatspiegel während einer Manie erhöht ist. Es wird angenommen, dass Lithium die Stimmung langfristig stabilisiert und durch die Modulation der Glutamatspiegel antimanische Eigenschaften besitzt. Es wird angenommen, dass Lithium mit Magnesium um die Bindung an den NMDA-Glutamatrezeptor konkurriert, wodurch die Verfügbarkeit von Glutamat in postsynaptischen Neuronen erhöht wird, was zu einer homöostatischen Erhöhung der Glutamatwiederaufnahme führt, die die glutamaterge Übertragung reduziert. Der NMDA-Rezeptor wird auch von anderen Neurotransmittern wie Serotonin und Dopamin beeinflusst. Die beobachteten Wirkungen scheinen ausschließlich bei Lithium aufzutreten und wurden bei anderen einwertigen Ionen wie Rubidium und Cäsium nicht beobachtet. ⓘ

GABA-Rezeptoren

GABA ist ein hemmender Neurotransmitter, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Dopamin- und Glutamat-Neurotransmission spielt. Es wurde festgestellt, dass Patienten mit bipolarer Störung niedrigere GABA-Spiegel aufweisen, was zu Exzitotoxizität führt und Apoptose (Zellverlust) verursachen kann. Lithium erhöht nachweislich den GABA-Spiegel im Plasma und in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Lithium wirkt diesen Abbauprozessen entgegen, indem es die pro-apoptotischen Proteine verringert und die Freisetzung von neuroprotektiven Proteinen stimuliert. Die Regulierung sowohl des exzitatorischen dopaminergen als auch des glutamatergen Systems durch GABA könnte eine Rolle bei der stimmungsstabilisierenden Wirkung von Lithium spielen. ⓘ

Zyklische AMP-Botenstoffe

Es wird angenommen, dass die therapeutischen Wirkungen von Lithium zum Teil auf seine Interaktionen mit verschiedenen Signaltransduktionsmechanismen zurückzuführen sind. Das System der zyklischen AMP-Sekundärbotenstoffe wird nachweislich durch Lithium moduliert. Es wurde festgestellt, dass Lithium die Basalwerte von zyklischem AMP erhöht, aber die rezeptorgekoppelte Stimulation der zyklischen AMP-Produktion beeinträchtigt. Es wird vermutet, dass die doppelte Wirkung von Lithium auf die Hemmung von G-Proteinen zurückzuführen ist, die die zyklische AMP-Produktion vermitteln. Über einen langen Zeitraum der Lithiumbehandlung werden die Spiegel von zyklischem AMP und Adenylatzyklase durch Gentranskriptionsfaktoren weiter verändert. ⓘ

Hypothese der Inositolverarmung

Es wurde festgestellt, dass eine Lithiumbehandlung das Enzym Inositolmonophosphatase hemmt, das am Abbau von Inositolmonophosphat zu Inositol beteiligt ist, das für die PIP2-Synthese benötigt wird. Dies führt zu einem geringeren Gehalt an Inositoltriphosphat, das durch den Abbau von PIP2 entsteht. Es wurde vermutet, dass dieser Effekt durch einen Inositoltriphosphat-Wiederaufnahmehemmer noch verstärkt wird. Störungen im Inositolhaushalt werden mit Gedächtnisstörungen und Depressionen in Verbindung gebracht. Es ist mit ziemlicher Sicherheit bekannt, dass die Signale der an die Phosphoinositid-Signaltransduktion gekoppelten Rezeptoren durch Lithium beeinträchtigt werden. Myo-Inositol wird auch durch das hochaffine Natrium-MI-Transportsystem (SMIT) reguliert. Es wird vermutet, dass Lithium das Eindringen von mI in die Zellen hemmt und die Funktion von SMIT abschwächt. Eine Verringerung des zellulären Myo-Inositol-Spiegels führt zu einer Hemmung des Phosphoinositid-Zyklus. ⓘ

Neurotrophe Faktoren

Verschiedene neurotrophe Faktoren wie BDNF und der von mesenzephalen Astrozyten abgeleitete neurotrophe Faktor werden nachweislich durch verschiedene Stimmungsstabilisatoren moduliert. ⓘ

Geschichte

Lithium wurde erstmals im 19. Jahrhundert zur Behandlung von Gicht eingesetzt, nachdem Wissenschaftler entdeckt hatten, dass Lithium zumindest im Labor Harnsäurekristalle, die aus den Nieren isoliert wurden, auflösen konnte. Die Lithiummengen, die zur Auflösung von Urat im Körper benötigt wurden, waren jedoch toxisch. Aufgrund der weit verbreiteten Theorien, die einen Zusammenhang zwischen überschüssiger Harnsäure und einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich depressiver und manischer Störungen, herstellten, setzten Carl Lange in Dänemark und William Alexander Hammond in New York City ab den 1870er Jahren Lithium zur Behandlung von Manie ein. Um die Wende zum 20. Jahrhundert, als sich die Theorien über Gemütskrankheiten weiterentwickelten und die so genannte "Hirngicht" als medizinische Entität verschwand, wurde die Verwendung von Lithium in der Psychiatrie weitgehend aufgegeben; es wurden jedoch weiterhin eine Reihe von Lithiumpräparaten zur Bekämpfung von Nierensteinen und Harnsäurediathese hergestellt. Da sich die Erkenntnisse über die Rolle einer übermäßigen Natriumzufuhr bei Bluthochdruck und Herzkrankheiten häuften, wurden den Patienten Lithiumsalze als Ersatz für Kochsalz (Natriumchlorid) verschrieben. Sowohl diese Praxis als auch der Verkauf von Lithium selbst wurden 1949 verboten, nachdem Berichte über Nebenwirkungen und Todesfälle veröffentlicht worden waren. ⓘ

Ebenfalls 1949 entdeckte der australische Psychiater John Cade den Nutzen von Lithiumsalzen bei der Behandlung von Manie wieder. Cade injizierte Nagetieren Urinextrakte von Maniepatienten, um eine Stoffwechselverbindung zu isolieren, die die psychischen Symptome verursachen könnte. Da Harnsäure bei Gicht bekanntermaßen psychoaktiv ist (Adenosinrezeptoren an Neuronen werden durch sie stimuliert; Koffein blockiert sie), benötigte Cade lösliches Urat als Kontrollsubstanz. Er verwendete Lithiumurat, das bereits als die löslichste Uratverbindung bekannt war, und beobachtete, dass es die Nagetiere ruhig werden ließ. Cade führte die Wirkung auf das Lithium-Ion selbst zurück, und nachdem er selbst Lithium eingenommen hatte, um dessen Sicherheit beim Menschen zu gewährleisten, schlug er Lithiumsalze als Beruhigungsmittel vor. Bald gelang es ihm, damit Manien bei chronisch hospitalisierten Patienten zu kontrollieren. Dies war eine der ersten erfolgreichen Anwendungen eines Medikaments zur Behandlung von Geisteskrankheiten und ebnete den Weg für die Entwicklung von Medikamenten für andere psychische Probleme in den nächsten Jahrzehnten. ⓘ

Der Rest der Welt übernahm diese Behandlung nur langsam, vor allem wegen der Todesfälle, die selbst bei relativ geringer Überdosierung auftraten, einschließlich derjenigen, die bei der Verwendung von Lithiumchlorid als Ersatz für Kochsalz gemeldet wurden. Vor allem dank der Forschungen und Bemühungen der Dänen Mogens Schou und Paul Baastrup in Europa sowie von Samuel Gershon und Baron Shopsin in den USA konnte dieser Widerstand langsam überwunden werden. Auf Empfehlung der APA Lithium Task Force (William Bunney, Irvin Cohen (Vorsitz), Jonathan Cole, Ronald R. Fieve, Samuel Gershon, Robert Prien und Joseph Tupin) wurde die Anwendung von Lithium bei manischen Erkrankungen 1970 von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde Food and Drug Administration (FDA) genehmigt, die damit die 50. Im Jahr 1974 wurde diese Anwendung auf die präventive Behandlung von manisch-depressiven Erkrankungen ausgedehnt. ⓘ

Fieve, der 1966 die erste Lithium-Klinik in Nordamerika eröffnet hatte, trug durch seine landesweiten Fernsehauftritte und seinen Bestseller Moodswing dazu bei, die psychiatrische Verwendung von Lithium zu popularisieren. Darüber hinaus entwickelten Fieve und David L. Dunner das Konzept der bipolaren Störung "Rapid Cycling", das auf dem Nichtansprechen auf Lithium beruht. ⓘ

Lithium ist inzwischen Teil der westlichen Populärkultur geworden. Die Figuren in Pi, Premonition, Stardust Memories, American Psycho, Garden State und Eine unverheiratete Frau nehmen alle Lithium. Es ist der Hauptbestandteil der Beruhigungsdroge in Ira Levins dystopischem This Perfect Day. Sirius XM Satellite Radio in Nordamerika hat einen 1990er-Jahre-Alternative-Rock-Sender namens Lithium, und mehrere Songs beziehen sich auf die Verwendung von Lithium als Stimmungsstabilisator. Dazu gehören: "Equilibrium met Lithium" des südafrikanischen Künstlers Koos Kombuis, "Lithium" von Evanescence, "Lithium" von Nirvana, "Lithium and a Lover" von Sirenia, "Lithium Sunset", aus dem Album Mercury Falling von Sting, und "Lithium" von Thin White Rope. ⓘ

Da Lithiumurat (Lithiumsalz der Harnsäure) gut wasserlöslich ist, wurde es gegen Gicht eingesetzt. Unter der (falschen) Harnsäurediathese der „periodischen Depression“ behandelte erstmals der dänische Psychiater Fritz Lange Ende des 19. Jahrhunderts depressive Patienten mit Lithiumsalzen. Toxische Effekte wie Polyurie oder Tremor wurden damals schon beobachtet. In den 1940er-Jahren wurde in den USA das salzig schmeckende Lithiumchlorid als Kochsalzersatz eingesetzt, mit der Folge schwerer, auch tödlicher Intoxikationen. Das verhinderte den späteren Einsatz als Psychopharmakon. Die antimanische Wirkung von Lithiumsalzen wurde von dem australischen Psychiater John Cade entdeckt, der für Lithium erstmals 1949 psychopharmakologische Eigenschaften beschrieb. Die Entdeckung des Effekts beruhte aber aus heutiger Sicht auf einer falschen Annahme: Cade hatte beobachtet, dass der Urin von manischen Patienten besonders bei Injektion in Meerschweinchen besonders toxisch war. Unter der Hypothese, dass Harnstoffverbindungen, zusammen mit anderen mit Stoffwechselendprodukten Auslöser psychischer Störungen und die Ursache der Effekt in den Tieren sind, verabreichte er den Tieren Lithiumsalze, unter der Vorstellung, dass die toxischen Lithium-Harnsäureverbindungen über die Nieren ausgeschieden werden können. In einem psychiatrischen Handbuch heißt es:

„Während der Durchführung eines Experiments (mit Meerschweinchen) hatte Cade eher zufällig entdeckt, daß Lithium die Tiere lethargisch machte, woraufhin er dieses Mittel einigen seiner aufgeregten Patienten verabreichte. [… Weiter heißt es, dies sei ein] zentraler Moment in der Geschichte der Psychopharmakologie [… gewesen.]“

– Kaplan & Sadock ⓘ

Ab 1967 propagierte der dänische Biochemiker und Psychiater Mogens Schou Lithium als Phasenprophylaxe bei affektiven Psychosen. John F. Cade war bis zu seinem Tod maßgeblich an der Weiterentwicklung der Lithiumtherapie beteiligt. Die ersten Studien gegen Placebo waren zugleich der erste randomisierte doppelblinde Versuch in der Psychiatrie. ⓘ

7 oben

Ähnlich wie das Kokain in Coca-Cola wurde Lithium als eines der im späten 19. und frühen 20. Jahrhundert beliebten Patentarzneimittel vermarktet und war der medizinische Bestandteil eines Erfrischungsgetränks. Charles Leiper Grigg, der sein in St. Louis ansässiges Unternehmen The Howdy Corporation gründete, erfand 1920 eine Formel für ein Zitronen-Limetten-Erfrischungsgetränk. Das Produkt, das ursprünglich "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda" hieß, wurde zwei Wochen vor dem Wall Street Crash von 1929 auf den Markt gebracht. Es enthielt den Stimmungsstabilisator Lithiumcitrat und war eines von vielen Patentarzneimitteln, die im späten 19. und frühen 20. Jahrhundert beliebt waren. Sein Name wurde bald in 7 Up geändert. Alle amerikanischen Getränkehersteller wurden 1948 gezwungen, Lithium zu entfernen. Trotz des Verbots von 1948 warb der Painesville Telegraph noch 1950 für ein Zitronengetränk mit Lithium. ⓘ

Salze und Produktnamen

Viele verschiedene Lithiumsalze können als Arzneimittel verwendet werden, darunter Lithiumcarbonat, Lithiumacetat, Lithiumsulfat, Lithiumzitrat, Lithiumorotat und Lithiumgluconat. ⓘ

Lithiumcarbonat (Li
2CO
3), das unter verschiedenen Handelsnamen verkauft wird, wird am häufigsten verschrieben, während Lithiumcitrat (Li
3C
6H
5O
7) wird auch in konventionellen pharmakologischen Behandlungen verwendet. Lithiumorotat (C
5H
3LiN
2O
4), wurde als Alternative vorgestellt. Lithiumbromid und Lithiumchlorid wurden in der Vergangenheit als Speisesalz verwendet; sie wurden jedoch in den 1940er Jahren aus dem Verkehr gezogen, als man feststellte, dass sie in großen Dosen giftig sind. Es gibt viele andere Lithiumsalze und -verbindungen, wie Lithiumfluorid und Lithiumiodid, aber es wird vermutet, dass sie genauso giftig oder noch giftiger sind als das Chlorid, und ihre pharmakologischen Wirkungen wurden nie untersucht. ⓘ

2017 wurde Lithium weltweit unter vielen Markennamen vermarktet, darunter Cade, Calith, Camcolit, Carbolim, Carbolit, Carbolith, Carbolithium, Carbolitium, Carbonato de Litio, Carboron, Ceglution, Contemnol, D-Gluconsäure, Lithiumsalz, Efadermin (Lithium und Zinksulfat), Efalith (Lithium- und Zinksulfat), Elcab, Eskalit, Eskalith, Frimania, Hypnorex, Kalitium, Karlit, Lalithium, Li-Liquid, Licarb, Licarbium, Lidin, Ligilin, Lilipin, Lilitin, Limas, Limed, Liskonum, Litarex, Lithane, Litheum, Lithicarb, Lithii carbonas, Lithii citras, Lithioderm, Lithiofor, Lithionit, Lithium, Lithium aceticum, Lithium asparagicum, Lithium Carbonate, Lithium Carbonicum, Lithium Citrate, Lithium DL-asparaginat-1-Wasser, Lithium gluconicum, Lithium-D-gluconat, Lithiumcarbonaat, Lithiumcarbonat, Lithiumcitrat, Lithiun, Lithobid, Lithocent, Lithotabs, Lithuril, Litiam, Liticarb, Litijum, Litio, Litiomal, Lito, Litocarb, Litocip, Maniprex, Milithin, Neurolepsin, Plenur, Priadel, Prianil, Prolix, Psicolit, Quilonium, Quilonorm, Quilonum, Téralithe, und Theralite. ⓘ

Forschung

Bei der Alzheimer-Krankheit gibt es erste Hinweise darauf, dass Lithium das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen kann. 

Es wurde auf seine mögliche Verwendung bei der Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) untersucht, aber eine Studie zeigte, dass Lithium keinen Einfluss auf die Ergebnisse der ALS hat. ⓘ

Allgemeines

Lithiumsalze werden bereits seit der Mitte des 20. Jahrhunderts als Medikament in der Psychiatrie eingesetzt und sind deshalb in der Anwendung (Nebenwirkungen, Verträglichkeiten, Wechselwirkungen) sehr gut erforscht. ⓘ

Bei affektiven Störungen wie der bipolaren Erkrankung oder Depressionen ist die Lithiumtherapie die einzige medikamentöse Behandlung, für die eine suizidverhütende Wirkung eindeutig nachgewiesen ist. ⓘ

Lithiumsalze machen nicht körperlich abhängig und sind bei richtiger Dosierung indikationsbezogen ausreichend verträglich (s. a. Abschnitt Nebenwirkungen). Um die richtige Dosis zu finden, ist es erforderlich, regelmäßig die Lithiumkonzentration im Blut zu kontrollieren. Die therapeutische Breite von Lithium ist gering, das heißt: Eine giftige Menge ist nur wenig größer als die, bei der die gewünschte Wirkung eintritt, weshalb eine Selbstbehandlung sehr gefährlich sein kann. Zahlreiche Medikamente sind daher als Retardformulierung verfügbar, die den Wirkstoff langsamer freisetzen. ⓘ

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Die Wirkungsweise von Lithium ist nicht vollständig verstanden. Es ist davon auszugehen, dass die Signalweitergabe der Nervenzellen durch Elektrolytverschiebung beeinflusst wird. Zudem scheint Lithium Einfluss auf die Botenstoffe Noradrenalin und Serotonin im Körper zu nehmen. ⓘ

Gegenanzeigen

Absolute Kontraindikationen sind

Relative Kontraindikationen sind Morbus Addison sowie – nach neuerer Bewertung – eine Schwangerschaft (siehe Lithiumtherapie und Schwangerschaft). ⓘ

Erfolgsaussichten

In einer Metaanalyse an der LMU München wurden 2004 eine Reihe von Einflussfaktoren auf die Wirksamkeit der Lithiumprophylaxe bei bipolar affektiven Störungen untersucht. Dabei wurden 21 wirksame Faktoren ermittelt. Daraus wurde als prognostisches Mittel die Lithium-Response-Skala (LRS) entwickelt. Folgende Faktoren erwiesen sich dabei als protektiv, d. h. bei Vorliegen ergibt sich eine bessere Prognose zur Wirksamkeit der Lithiumtherapie, bzw. als Risiko, d. h. bei Vorliegen ergibt sich eine schlechtere Prognose:

Bereich Protektive Faktoren (+) Risikofaktoren (–) ⓘ
Krankheitsverlauf Verlaufsmuster MDI (Manie-Depression-Intermission), isolierte Krankheitsepisoden Verlaufsmuster DMI (Depression-Manie-Intermission), Verlaufsmuster CC (zyklisch), hohe Phasenfrequenz, kurze Länge des ersten freien Intervalls
Alter Höheres Alter bei Ersterkrankung
Status und Umfeld Hohe soziale Schicht und soziale Unterstützung durch Umfeld Arbeitslosigkeit, Stress
Therapie Compliance Lange Krankheitsdauer bei Therapiebeginn
Persönlichkeit Dominanz Hoher Neurotizismus
Komorbidität high-expressed-emotions, Persönlichkeitsstörung

Schwangerschaft

Nach Berichten über Fehlbildungen bei Neugeborenen nach Lithiumbehandlung der Mutter wurden die Lithiumsalze etwa ab 1970 als gefährliche Teratogene betrachtet. Speziell die bei Kindern nicht Lithium-behandelter Mütter sehr seltene Ebstein-Anomalie und andere angeborene Herzfehler traten vor allem nach Li+-Exposition in der Frühschwangerschaft gehäuft auf und führten zu der Empfehlung, während einer Schwangerschaft keinesfalls Lithium zu verabreichen. In Dänemark wurde 1968 zur Feststellung des Risikos ein spezielles „Lithium-Baby-Register“ eingerichtet. ⓘ

Nach neueren Erhebungen dürften allerdings die teratogenen Effekte von Lithium seinerzeit überschätzt worden sein, da die damaligen Studien erhebliche methodologische Mängel aufwiesen. So gab es keine Kontrollgruppen, und die Fehlbildungsrate in der übrigen Bevölkerung wurde als zu niedrig angesetzt. Außerdem kam es vermutlich durch das retrospektive Design zu einer Überrepräsentation von Fehlbildungen. Das relative Risiko für Fehlbildungen unter Lithiumtherapie wurde bisher als Faktor 5–10 angegeben. Da jedoch akute manische Phasen oder Suizidalität bei Depressionen für das ungeborene Kind lebensbedrohlich sein können, gelten nunmehr folgende Empfehlungen für die Lithiumtherapie in der Schwangerschaft:

  • Wenn die Lithiumtherapie zwingend erforderlich ist, sollen gleich bleibend niedrige Serumkonzentrationen von Li+ angestrebt werden – insbesondere im 1. Trimenon;
    • die Tagesdosis sollte auf mehrere Einzelgaben verteilt werden,
    • eine salzarme Diät ist zu vermeiden.
  • In der Woche vor der Geburt sollte – falls möglich – die Dosis um 30–50 % reduziert werden, da unter der Geburt die Nieren-Clearance sinkt und aufgrund der geringen therapeutischen Breite Vergiftungssymptome sowohl beim Kind als auch bei der Mutter auftreten können.
  • Sofort nach der Entbindung ist das ursprüngliche Therapieregime wieder aufzunehmen, das vor der Schwangerschaft bestand.
  • Nach Li+-Exposition im 1. Trimenon wird eine Ultraschallfeindiagnostik oder eine Echokardiographie beim Fetus empfohlen. ⓘ

In den ersten beiden Lebenstagen sollte das Neugeborene engmaschig überwacht werden, insbesondere im Hinblick auf toxische Symptome. ⓘ

Diese Einschätzungen wurden 2017 in einer großen amerikanischen retrospektiven registerbasierten Kohortenstudie bestätigt. Bei über 1,3 Millionen Kindern, die zwischen 2000 und 2010 geboren wurden, fanden sich 15.251 Herzfehlbildungen (1,15 %), sowie bei 16 Kindern von 663, die im ersten Trimenon der Schwangerschaft eine Lithiumexposition hatten (2,41 %). Daraus ergab sich als adjustiertes Relatives Risiko RR = 1,65. Dieses war deutlich dosisabhängig mit RR = 1,11 bei Dosierungen von höchstens 600 mg pro Tag, RR = 1,60 bei Lithiumeinnahme von mehr als 600 mg bis höchstens 900 mg pro Tag und RR = 3,22 bei Einnahmen über 900 mg pro Tag. Von den Herzfehlern waren besonders Fehlbildungen am Ausgang des rechten Ventrikels, zu denen auch die Ebstein-Anomalie gehört, mit 0,60 % (gegen 0,18 % in der Normalbevölkerung) und einer RR = 2,66 deutlich häufiger. Aus den Daten konnte geschätzt werden, dass unter Lithiumtherapie zwei weitere Kinder pro hundert geborener Kinder mit einem Herzfehler auf die Welt kommen. Allerdings wird geschätzt, dass bei Frauen unter Lithiumtherapie in den USA die Abtreibungsrate um 5–10 % höher ist. Andere Fehlbildungen, die nicht das Herz betreffen, waren in der adjustierten Analyse nicht signifikant häufiger zu finden. ⓘ

Nebenwirkungen

Typische Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Kreislaufstörungen, Zittern (Tremor, besonders in den Händen), Übelkeit, Erbrechen, Veränderungen des Blutbilds (Leukozytose), Müdigkeit, verstärkter Durst und verstärktes Wasserlassen, Durchfall und Unterfunktion der Schilddrüse. Der therapeutische Serumspiegel liegt je nach Indikation zwischen 0,5 und 1,0 mmol/l, schon ab 1,5 mmol/l kann es zu Schläfrigkeit, in höheren Dosen zu Krämpfen und Koma kommen. In Folge der Hemmung der Schilddrüsenfunktion durch Lithium kann ein Kropf auftreten. ⓘ

Wegen der geringen therapeutischen Breite des Lithiums werden regelmäßige Kontrollen der Serumspiegel empfohlen, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermeiden. Auch bei korrekter Dosierung können unter Langzeitbehandlung mit Lithium Wasser- und Natrium-Verluste (Diabetes insipidus), Übersäuerung des Blutes (Azidose) und eine Lithium-Nephropathie mit Einschränkung der Nierenfunktion auftreten. ⓘ

Trinkwasser

Im Trinkwasser kommt Lithium in Spuren jedoch regional höchst unterschiedlich vor. Zahlreiche Studien untersuchten die Suizidrate und konnten statistisch signifikante Korrelationen mit den Lithiumkonzentrationen im Trinkwasser herstellen: je höher der Lithiumgehalt, desto geringer die Suizidsterblichkeit. ⓘ

Handelsnamen

Hypnorex (D), Litarex (CH), Lithiofor (CH, D), Neurolepsin (A), Priadel (CH), Quilonum, Quilonum retard (D), Quilonorm (A, CH, D) ⓘ

Musik

1991 veröffentlichte die US-amerikanische Grunge-Band Nirvana auf ihrem Album Nevermind den Song Lithium. Der Musiker Sting beschreibt im Lied Lithium Sunset aus dem Album Mercury Falling die Wirkung der Lithiumtherapie. ⓘ

Die Gruppe Evanescence veröffentlichte 2006 auf dem Album The Open Door ein Lied namens Lithium, in dem die Verwendung als Metapher für Gefühllosigkeit und Verklemmtheit benutzt wird. ⓘ

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