Venlafaxin

Strukturformel ⓘ
	(R)-Venlafaxin (links) und (S)-Venlafaxin (rechts) Enantiomere (1:1-Gemisch)
Allgemeines
Freiname	Venlafaxin
Andere Namen	(RS)-1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol (IUPAC); (RS)-(±)-1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol; rac-1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol; DL-1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol;
Summenformel	C17H27NO2
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, polymorphes Pulver (Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	618-944-2
ECHA-InfoCard	100.122.418
PubChem	5656
ChemSpider	5454
DrugBank	DB00285
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX16
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	277,40 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	215–217 °C (Venlafaxin·Hydrochlorid)
Löslichkeit	leicht löslich in Wasser und Methanol, löslich in absolutem Ethanol, schwer löslich bis praktisch unlöslich in Aceton (Venlafaxin·Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Hydrochlorid; Achtung
H- und P-Sätze	H: 319
	P: 305+351+338
Toxikologische Daten	405 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Hydrochlorid)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Venlafaxin ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/ˌvɛnləˈfæksiːn/
Handelsnamen	Effexor, Efexor, Venbysi XR, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a694020
Lizenz-Daten	US DailyMed: Venlafaxin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B2; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	N06AX16 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: ℞-only; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	42±15%
Proteinbindung	27±2% (Ausgangsstoff), 30±12% (aktiver Metabolit, Desvenlafaxin)
Verstoffwechselung	Wird größtenteils in der Leber verstoffwechselt, hauptsächlich über CYP2D6
Metaboliten	O-Desmethylvenlafaxin (ODV), siehe Desvenlafaxin
Eliminationshalbwertszeit	5±2 h (Ausgangsverbindung für Präparate mit sofortiger Freisetzung), 15±6 h (Ausgangsverbindung für Präparate mit verlängerter Freisetzung), 11±2 h (aktiver Metabolit)
Ausscheidung	Niere (87%; 5% als unveränderter Wirkstoff; 29% als Desvenlafaxin und 53% als andere Metaboliten)
Bezeichnungen
	IUPAC-Bezeichnung (RS)-1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol;
CAS-Nummer	93413-69-5 ; als HCl: 99300-78-4;
PubChem CID	5656; als HCl: 62923;
DrugBank	DB00285 ; als HCl: DBSALT000186;
ChemSpider	5454 ; als HCl: 56641;
UNII	GRZ5RCB1QG; als HCl: 7D7RX5A8MO;
KEGG	D08670 ; als HCl: D00821;
ChEBI	CHEBI:9943 ; als HCl: CHEBI:9944;
ChEMBL	ChEMBL637 ; als HCl: ChEMBL1201066;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C17H27NO2
Molare Masse	277,408 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Chiralität	Racemisches Gemisch
	SMILES OC2(C(c1ccc(OC)cc1)CN(C)C)CCCCC2;
	InChI InChI=1S/C17H27NO2/c1-18(2)13-16(17(19)11-5-4-6-12-17)14-7-9-15(20-3)10-8-14/h7-10,16,19H,4-6,11-13H2,1-3H3 ; Schlüssel:PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Venlafaxin, das unter anderem unter dem Markennamen Effexor verkauft wird, ist ein Antidepressivum aus der Klasse der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI). Es wird zur Behandlung von schweren depressiven Störungen (MDD), generalisierter Angststörung (GAD), Panikstörung und sozialer Phobie eingesetzt. Es kann auch bei chronischen Schmerzen eingesetzt werden. Es wird durch den Mund eingenommen. Es ist auch als das Salz Venlafaxin-Besylat in einer Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Venbysi XR) erhältlich. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Verstopfung, Mundtrockenheit, Schwindel, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit und sexuelle Probleme. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören ein erhöhtes Selbstmordrisiko, Manie und das Serotonin-Syndrom. Bei Absetzen des Antidepressivums kann ein Entzugssyndrom auftreten. Es gibt Bedenken, dass die Einnahme in der Spätschwangerschaft das Baby schädigen kann. Die Wirkungsweise von Venlafaxin ist nicht ganz klar, scheint aber mit der Potenzierung der Aktivität einiger Neurotransmitter im Gehirn zusammenzuhängen. ⓘ

Venlafaxin wurde 1993 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 17 Millionen Verschreibungen das 40. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Venlafaxin ist ein Arzneistoff, der bei der Behandlung von Depressionen und Angsterkrankungen verwendet wird. Chemisch handelt es sich um ein Phenylethylamin-Derivat, das als selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer seine Wirkung im Zentralnervensystem entfaltet. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Venlafaxin wird hauptsächlich zur Behandlung von Depressionen, allgemeinen Angststörungen, sozialer Phobie, Panikstörungen und vasomotorischen Symptomen eingesetzt. Venlafaxin ist ein Antidepressivum, das sicher bei Patienten mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte eingesetzt werden kann. ⓘ

Venlafaxin wurde außerhalb der Zulassung zur Behandlung von diabetischer Neuropathie und zur Vorbeugung von Migräne eingesetzt (bei manchen Menschen kann Venlafaxin jedoch Migräne verschlimmern oder verursachen). Es kann über Wirkungen auf den Opioidrezeptor Schmerzen lindern. Es hat sich auch gezeigt, dass es die Schwere der Hitzewallungen bei Frauen in den Wechseljahren und bei Männern, die eine Hormontherapie zur Behandlung von Prostatakrebs erhalten, verringert. ⓘ

Aufgrund seiner Wirkung sowohl auf das serotonerge als auch auf das adrenerge System wird Venlafaxin auch zur Behandlung von Kataplexie-Episoden, einer Form von Muskelschwäche, bei Patienten mit der Schlafstörung Narkolepsie eingesetzt. Einige offene und drei doppelblinde Studien haben die Wirksamkeit von Venlafaxin bei der Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) nahegelegt. In klinischen Studien wurde eine mögliche Wirksamkeit bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) festgestellt. Fallberichte, offene Studien und verblindete Vergleiche mit etablierten Medikamenten haben die Wirksamkeit von Venlafaxin bei der Behandlung von Zwangsstörungen nahegelegt. ⓘ

Depressionen

Eine vergleichende Meta-Analyse von 21 wichtigen Antidepressiva ergab, dass Venlafaxin, Agomelatin, Amitriptylin, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin und Vortioxetin wirksamer waren als andere Antidepressiva, obwohl die Qualität vieler Vergleiche als gering oder sehr gering bewertet wurde. ⓘ

Venlafaxin war ähnlich wirksam wie das atypische Antidepressivum Bupropion, allerdings war die Remissionsrate bei Venlafaxin geringer. In einer Doppelblindstudie wurden Patienten, die nicht auf einen SSRI ansprachen, entweder auf Venlafaxin oder einen anderen SSRI (Citalopram) umgestellt; in beiden Gruppen wurde eine ähnliche Verbesserung beobachtet. ⓘ

In Studien wurde seine Wirksamkeit bei Kindern nicht nachgewiesen. ⓘ

Studien haben gezeigt, dass die verlängerte Freigabeform der sofortigen Freigabeform von Venlafaxin überlegen ist. ⓘ

Eine Meta-Analyse hat gezeigt, dass die Wirksamkeit von Venlafaxin nicht mit dem Ausgangsschweregrad der Depression korreliert. ⓘ

Dosierung

Es hat sich gezeigt, dass die optimale Wirksamkeit und Verträglichkeit von Venlafaxin am unteren Ende des zugelassenen Dosisbereichs liegt. ⓘ

Kontraindikationen

Venlafaxin wird nicht empfohlen für Patienten, die überempfindlich darauf reagieren, und es sollte auch nicht von Personen eingenommen werden, die allergisch auf die inaktiven Bestandteile Gelatine, Cellulose, Ethylcellulose, Eisenoxid, Titandioxid und Hypromellose reagieren. Venlafaxin sollte nicht zusammen mit einem Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) eingenommen werden, da es ein potenziell tödliches Serotonin-Syndrom verursachen kann. Venlafaxin kann mit Tramadol oder anderen Opioiden und Trazodon interagieren, so dass bei der gleichzeitigen Einnahme mehrerer Serotonergika Vorsicht geboten ist. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu Beginn der Einnahme treten als Nebenwirkungen oft Magen-Darm-Beschwerden auf; es kommt häufig zu vermehrter Unruhe und diffusen Angstzuständen. Psychotische Reaktionen sind beschrieben, eventuell als Folge der dopaminergen Wirkung. Vermehrte (Nacht-)Schweißbildung, Blutdruckerhöhung und Herzbeschwerden sind ebenfalls möglich. Übelkeit ist, gerade zu Beginn der Behandlung, eine sehr häufige Nebenwirkung (mehr als 10 % der Patienten); unter anderem Erbrechen, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Schwindel, Schlaflosigkeit, Nervosität, Zähneknirschen, Zittern und Sehstörungen sind häufig (1–10 % der Patienten). Weiterhin kann es zu Benommenheit und Müdigkeit kommen. Venlafaxin löst beim Mann sehr häufig sexuelle Funktionsstörungen aus (Ejakulationsschwierigkeiten) und kann die Libido vermindern. ⓘ

Venlafaxin kann den Augendruck erhöhen, so dass bei Personen mit Glaukom möglicherweise häufigere Augenkontrollen erforderlich sind. ⓘ

In einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2017 wurde die Abbruchrate von Venlafaxin auf 9,4 % geschätzt. ⓘ

Selbstmord

Die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) verlangt, dass alle Antidepressiva, einschließlich Venlafaxin, einen Warnhinweis mit einer allgemeinen Warnung über ein mögliches Suizidrisiko tragen. ⓘ

Eine 2014 durchgeführte Metaanalyse von 21 klinischen Studien mit Venlafaxin zur Behandlung von Depressionen bei Erwachsenen ergab, dass Venlafaxin im Vergleich zu Placebo das Risiko von Selbstmordgedanken und -verhalten verringert. ⓘ

In einer in Finnland durchgeführten Studie wurden mehr als 15 000 Patienten über einen Zeitraum von 3,4 Jahren beobachtet. Venlafaxin erhöhte das Suizidrisiko um 60 % (statistisch signifikant) im Vergleich zu keiner Behandlung. Gleichzeitig halbierte Fluoxetin (Prozac) das Selbstmordrisiko. ⓘ

In einer anderen Studie wurden die Daten von mehr als 200.000 Fällen aus der Forschungsdatenbank für Allgemeinmedizin im Vereinigten Königreich ausgewertet. Zu Beginn der Studie wiesen Patienten, denen Venlafaxin verschrieben wurde, mehr Risikofaktoren für Selbstmord auf (z. B. frühere Selbstmordversuche) als Patienten, die mit anderen Antidepressiva behandelt wurden. Die Patienten, die Venlafaxin einnahmen, hatten ein signifikant höheres Selbstmordrisiko als diejenigen, die Fluoxetin oder Citalopram (Celexa) erhielten. Nach Bereinigung um bekannte Risikofaktoren wurde Venlafaxin mit einem erhöhten Selbstmordrisiko im Vergleich zu Fluoxetin und Dothiepin in Verbindung gebracht, das statistisch nicht signifikant war. Ein statistisch signifikant höheres Risiko für einen Selbstmordversuch blieb auch nach der Anpassung bestehen, aber die Autoren kamen zu dem Schluss, dass dies auf eine Restverfälschung zurückzuführen sein könnte. Die Studie wurde von Wyeth gesponsert, das Venlafaxin herstellt und vertreibt. ⓘ

Eine Analyse der klinischen Studien durch die Statistiker der FDA ergab, dass sich die Häufigkeit von Selbstmordversuchen unter den Erwachsenen, die Venlafaxin einnahmen, nicht signifikant von Fluoxetin oder Placebo unterschied. ⓘ

Venlafaxin ist bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen kontraindiziert. Nach der FDA-Analyse klinischer Studien verursachte Venlafaxin bei Personen unter 25 Jahren einen statistisch signifikanten 5-fachen Anstieg der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens. In einer anderen Analyse war Venlafaxin bei Kindern (7-11 Jahre) nicht besser als Placebo, verbesserte aber die Depression bei Jugendlichen (12-17 Jahre). In beiden Gruppen nahmen jedoch Feindseligkeit und Suizidalität im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Personen zu. In einer Studie mit Antidepressiva, die bei depressiven Jugendlichen erfolglos geblieben waren, zeigten Jugendliche, deren SSRI-Behandlung fehlgeschlagen war und die nach dem Zufallsprinzip entweder auf einen anderen SSRI oder auf Venlafaxin umgestellt wurden, eine erhöhte Selbstmordrate unter Venlafaxin. Bei den Jugendlichen, die zu Beginn der Studie selbstmordgefährdet waren, war die Rate der Selbstmordversuche und Selbstverletzungen nach der Umstellung auf Venlafaxin deutlich höher, nämlich um etwa 60 %, als nach der Umstellung auf einen SSRI. ⓘ

Wegen des angeblichen besonderen Suizidrisikos und der im Vergleich zu anderen Antidepressiva höheren Toxizität sollte Venlafaxin nach Ansicht einiger Experten nicht mehr zur Erstbehandlung der Depression verwendet werden. In Großbritannien wurde die Leitlinie zur Depressionsbehandlung überarbeitet, um den besonderen Risiken von Venlafaxin Rechnung zu tragen. In Deutschland wurde über ein Stufenplanverfahren die Aufnahme eines entsprechenden Warnhinweises in die Produktinformation verpflichtend. ⓘ

Absetzsyndrom

Beim Absetzen von Venlafaxin treten häufig Absetzsymptome wie Dysphorie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Reizbarkeit, emotionale Labilität, das Gefühl von Elektroschocks und Schlafstörungen auf. Venlafaxin hat im Vergleich zu anderen Antidepressiva eine höhere Rate an mittelschweren bis schweren Absetzsymptomen (ähnlich wie der SSRI Paroxetin). ⓘ

Das im Vergleich zu anderen Antidepressiva höhere Risiko und der höhere Schweregrad von Absetzsymptomen kann mit der kurzen Halbwertszeit von Venlafaxin und seinem aktiven Metaboliten zusammenhängen. Nach dem Absetzen von Venlafaxin sinken sowohl die Serotonin- als auch die Noradrenalinspiegel, was zu der Hypothese führt, dass die Absetzsymptome auf einen zu schnellen Rückgang der Neurotransmitterspiegel zurückzuführen sein könnten. ⓘ

Serotonin-Syndrom

Venlafaxin ist ein Substrat des Cytochrom P450 2D6 und kann (durch eine im Vergleich mit anderen Antidepressiva allerdings nur leicht hemmende Wirkung auf dieses Enzym) die Verstoffwechslung von anderen Stoffen verlangsamen, was zu Vergiftungen führen kann. Venlafaxin ist unterschiedlich wirksam bei Patienten mit unterschiedlichen Cytochrom-P450-Varianten. Unter Behandlung mit Venlafaxin kann, wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, das so genannte Serotonin-Syndrom auftreten. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn andere Substanzen eingenommen werden, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen können. Dazu gehören zum Beispiel Johanniskraut, Lithium, Triptane, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Sibutramin und Tramadol. Venlafaxin darf nicht gemeinsam mit irreversiblen und sollte nicht gemeinsam mit reversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) eingenommen werden. Bei einem Medikationswechsel ist ein ausreichend langes therapiefreies Intervall einzuhalten. Auch die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit CYP3A4-Inhibitoren, wie Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin, kann den Venlafaxinspiegel erhöhen. ⓘ

Venlafaxin kann die AUC von Haloperidol, Risperidon und Metoprolol erhöhen. Die AUC von Indinavir ist bei gleichzeitiger Einnahme von Venlafaxin vermindert. Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist nicht bekannt. ⓘ

Die Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms (in jüngerer Zeit auch als "Serotonin-Toxizität" bezeichnet) kann bei der Behandlung mit Venlafaxin auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von serotonergen Arzneimitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf SSRIs und SNRIs, viele Halluzinogene wie Tryptamine und Phenethylamine (z. B., LSD/LSA, DMT, MDMA, Meskalin), Dextromethorphan (DXM), Tramadol, Tapentadol, Pethidin (Meperidin) und Triptane sowie mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (einschließlich MAOIs). Zu den Symptomen des Serotoninsyndroms können Veränderungen des mentalen Status (z. B. Unruhe, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Inkoordination) oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) gehören. Über ein Venlafaxin-induziertes Serotonin-Syndrom wurde auch berichtet, wenn Venlafaxin in isolierter Form in Überdosierung eingenommen wurde. Ein abortiver Serotonin-Syndrom-Zustand, bei dem einige, aber nicht alle Symptome des vollständigen Serotonin-Syndroms vorhanden sind, wurde mit Venlafaxin in mittleren Dosierungen (150 mg pro Tag) berichtet. Es wurde auch über einen Patienten mit Serotonin-Syndrom berichtet, das durch niedrig dosiertes Venlafaxin (37,5 mg pro Tag) ausgelöst wurde. ⓘ

Schwangerschaft

Es gibt nur wenige gut kontrollierte Studien zu Venlafaxin bei schwangeren Frauen. Eine im Mai 2010 im Canadian Medical Association Journal veröffentlichte Studie legt nahe, dass die Einnahme von Venlafaxin das Risiko einer Fehlgeburt verdoppelt. Daher sollte Venlafaxin während der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf eingesetzt werden. Eine große Fall-Kontroll-Studie, die im Rahmen der National Birth Defects Prevention Study durchgeführt und 2012 veröffentlicht wurde, ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Einnahme von Venlafaxin während der Schwangerschaft und mehreren Geburtsfehlern, darunter Anenzephalie, Gaumenspalten, Septumdefekte des Herzens und Aortenisthmusstenose. Prospektive Studien haben keine statistisch signifikanten angeborenen Fehlbildungen ergeben. Es gab jedoch einige Berichte über selbstlimitierende Wirkungen bei Neugeborenen. Wie bei anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SRI) sind diese Wirkungen im Allgemeinen kurzlebig, dauern nur 3 bis 5 Tage und führen selten zu schweren Komplikationen. ⓘ

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Venlafaxin sollte mit Vorsicht eingenommen werden, wenn Johanniskraut verwendet wird. Venlafaxin kann die Krampfschwelle herabsetzen, und die gleichzeitige Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen, wie Bupropion und Tramadol, sollte mit Vorsicht und in niedriger Dosierung erfolgen. ⓘ

Bipolare Störung

Venlafaxin ist für die Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen weder empfohlen noch zugelassen, da es Manien oder gemischte Episoden auslösen kann. Venlafaxin scheint bei bipolaren Patienten eher Manien und gemischte Episoden auszulösen als die SSRIs und Bupropion. ⓘ

Schädigung der Leber

Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung von Venlafaxin ist eine Leberschädigung. Sie tritt bei männlichen und weiblichen Patienten mit einem Durchschnittsalter von 44 Jahren auf. Das Absetzen von Venlafaxin ist eine der geeigneten Maßnahmen zur Behandlung. Der Mechanismus der venlafaxinbedingten Leberschädigung ist unklar, könnte aber mit einem CYP2D6-Polymorphismus zusammenhängen. ⓘ

Missbrauch als Freizeitdroge

Venlafaxin kann als Freizeitdroge missbraucht werden, mit Schäden, die innerhalb eines Monats auftreten können. Harte Daten zur Prävalenz des Missbrauchs sind nicht leicht zu finden. Missbraucher berichteten über die Verwendung extrem hoher Dosen, die das 5- bis 10-fache der zulässigen klinischen Dosis betragen. Bei den unerwünschten Nebenwirkungen handelte es sich um starke Fälle der aufgeführten Nebenwirkungen. Als Standardmaßnahme sollte die Behandlung von einem Arzt mit entsprechender Ausbildung, z. B. einem Neurologen oder Psychiater, überwacht werden. ⓘ

Andere

In seltenen Fällen kann nach der Einnahme bei einigen Personen eine medikamenteninduzierte Akathisie auftreten. ⓘ

Venlafaxin sollte bei Patienten mit Bluthochdruck mit Vorsicht angewendet werden. Venlafaxin muss abgesetzt werden, wenn ein signifikanter Bluthochdruck fortbesteht. Es kann auch unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen haben. ⓘ

Überdosierung

Die meisten Patienten, die eine Überdosis von Venlafaxin einnehmen, entwickeln nur leichte Symptome. Die Venlafaxin-Plasmakonzentrationen bei Überlebenden einer Überdosierung lagen zwischen 6 und 24 mg/l, während die Blutspiegel bei Todesfällen häufig im Bereich von 10-90 mg/l lagen. Veröffentlichte retrospektive Studien berichten, dass eine Überdosierung von Venlafaxin mit einem erhöhten Risiko für einen tödlichen Ausgang verbunden sein kann, verglichen mit dem Risiko, das bei SSRI-Antidepressiva beobachtet wird, das aber geringer ist als bei trizyklischen Antidepressiva. Den Angehörigen der Gesundheitsberufe wird empfohlen, Effexor und Effexor XR in der kleinsten Menge von Kapseln zu verschreiben, die mit einer guten Patientenbetreuung vereinbar ist, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern. In der Regel wird Effexor XR als Zweitlinientherapie bei Depressionen eingesetzt, da es einerseits wirksamer ist als die Erstlinientherapien Fluoxetin, Paroxetin und Citalopram und andererseits häufiger Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung, sexuelle Funktionsstörungen, Schwitzen und Nervosität auftreten. ⓘ

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Venlafaxin, und das Management ist im Allgemeinen unterstützend und bietet eine Behandlung der unmittelbaren Symptome. Die Verabreichung von Aktivkohle kann die Resorption des Medikaments verhindern. Die Überwachung des Herzrhythmus und der Vitalzeichen ist angezeigt. Krampfanfälle werden mit Benzodiazepinen oder anderen Antikonvulsiva behandelt. Forcierte Diurese, Hämodialyse, Austauschtransfusion oder Hämoperfusion sind aufgrund des hohen Verteilungsvolumens des Medikaments wahrscheinlich nicht geeignet, den Abbau von Venlafaxin zu beschleunigen. ⓘ

Wirkmechanismus

Pharmakologie

Venlafaxin vermindert die Wiederaufnahme (englisch: reuptake) von Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Vesikel an bestimmten Synapsen im Gehirn. Das dadurch vermehrte Angebot dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt soll die Linderung der depressiven Symptome bewirken. ⓘ

Venlafaxin hemmt den Serotonin-Transporter mit etwa 30-facher Affinität im Vergleich zum Noradrenalin-Transporter und hemmt außerdem die Dopamin-Wiederaufnahme, wenn auch sehr schwach. In der Praxis bedeutet dies, dass Venlafaxin in niedrigen Dosierungen eher einem SSRI gleicht und seine noradrenerge Komponente erst ab höheren Dosierungen zum Tragen kommt. ⓘ

Innerhalb der Gruppe der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer hat es also die größte Selektivität für Serotonin. Während Duloxetin eine 10-fach größere Selektivität für Serotonin im Verhältnis zu Noradrenalin zeigt, blockiert Milnacipran die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme etwa gleich stark. ⓘ

Die absolute Bioverfügbarkeit von Venlafaxin liegt bei lediglich 40 % bis 45 %, was an der erheblichen Metabolisierung in der Leber liegt. Venlafaxin wird primär über das CYP2D6 zum aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin metabolisiert, in weit geringerem Umfang über das CYP3A4 zum weniger aktiven Nebenmetaboliten N-Desmethylvenlafaxin. Die Ausscheidung erfolgt vor allem über die Nieren (renal). Die Halbwertszeiten betragen 5 Stunden für Venlafaxin und 11 Stunden für O-Desmethylvenlafaxin. ⓘ

Die maximalen Plasmakonzentrationen von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin werden bei rasch freisetzenden Tabletten oder Kapseln innerhalb von 2 bzw. 3 Stunden und bei verzögert freisetzenden (retardierten) Formen innerhalb von 5,5 bzw. 9 Stunden erreicht. ⓘ

Transporter	K_i [nM]	IC₅₀ [nM] ⓘ
SERT	82	27
NET	2480	535
DAT	7647	ND

Rezeptor	K_i [nM]	Spezies ⓘ
5-HT_2A	2230	Mensch
5-HT_2C	2004	Mensch
5-HT₆	2792	Mensch
α_1A	>1000	Mensch

Venlafaxin wirkt indirekt auf Opioidrezeptoren sowie auf den alpha2-adrenergen Rezeptor, und es wurde gezeigt, dass es die Schmerzschwelle bei Mäusen erhöht. Diese positive Wirkung auf den Schmerz wurde durch Naloxon, einen Opioid-Antagonisten, aufgehoben, was für einen Opioid-Mechanismus spricht. ⓘ

Pharmakokinetik

Venlafaxin wird gut absorbiert, wobei mindestens 92 % einer oralen Dosis in den Körperkreislauf gelangen. Es wird in der Leber über das CYP2D6-Isoenzym extensiv zu Desvenlafaxin (O-Desmethylvenlafaxin, das jetzt als separates Medikament namens Pristiq vermarktet wird) metabolisiert, das als SNRI genauso wirksam ist wie die Ausgangsverbindung, was bedeutet, dass die Unterschiede im Metabolismus zwischen extensiven und schlechten Metabolisierern in Bezug auf die Wirksamkeit klinisch nicht von Bedeutung sind. Es wird jedoch berichtet, dass die Nebenwirkungen bei CYP2D6-Metabolisierern schwerer sind. Steady-State-Konzentrationen von Venlafaxin und seinem Metaboliten werden im Blut innerhalb von 3 Tagen erreicht. Therapeutische Wirkungen werden in der Regel innerhalb von 3 bis 4 Wochen erreicht. Bei chronischer Verabreichung wurde bei gesunden Probanden keine Akkumulation von Venlafaxin beobachtet. Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Venlafaxin ist relativ kurz, so dass die Patienten angewiesen werden, sich an eine strenge Einnahme-Routine zu halten und keine Dosis auszulassen. Schon eine einzige vergessene Dosis kann zu Entzugserscheinungen führen. ⓘ

Venlafaxin ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), das es aus dem Gehirn pumpt. Das Gen, das für P-gp kodiert, ABCB1, weist den SNP rs2032583 mit den Allelen C und T auf. Die Mehrheit der Menschen (etwa 70 % der Europäer und 90 % der Ostasiaten) hat die TT-Variante. Eine Studie aus dem Jahr 2007 ergab, dass bei Trägern mindestens eines C-Allels (Variante CC oder CT) die Wahrscheinlichkeit, nach einer vierwöchigen Behandlung mit Amitriptylin, Citalopram, Paroxetin oder Venlafaxin (alles P-gp-Substrate) eine Remission zu erreichen, 7,72 Mal höher ist als bei Nicht-Trägern. Die Studie schloss auch Patienten mit anderen Gemütszuständen als Major Depression ein, wie z. B. Bipolar II; das Verhältnis beträgt 9,4, wenn diese anderen Störungen ausgeschlossen werden. Nach 6 Wochen hatten 75 % der C-Träger ihre Depression überwunden, verglichen mit nur 38 % der Nicht-Träger. ⓘ

Chemie

Der IUPAC-Name von Venlafaxin ist 1-[2-(Dimethylamino)-1-(4 Methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol, obwohl es manchmal auch als (±)-1-[a-[a-(Dimethylamino)methyl]-p-methoxybenzyl]cyclohexanol bezeichnet wird. Es besteht aus zwei Enantiomeren, die in gleichen Mengen vorhanden sind (so genannte racemische Mischung) und beide die Summenformel C₁₇H₂₇NO₂ haben. Es wird in der Regel als Mischung der jeweiligen Hydrochloridsalze, (R/S)-1-[2-(Dimethylamino)-1-(4 methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanolhydrochlorid, C₁₇H₂₈ClNO₂, verkauft, das ein weißer bis gebrochen weißer kristalliner Feststoff ist. Venlafaxin ist strukturell und pharmakologisch verwandt mit dem atypischen Opioid-Analgetikum Tramadol und in geringerem Maße mit dem neu auf den Markt gebrachten Opioid Tapentadol, aber nicht mit einem der herkömmlichen Antidepressiva, einschließlich trizyklischer Antidepressiva, SSRIs, MAOIs oder RIMAs. ⓘ

Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ist chemisch gesehen dasselbe wie normales Venlafaxin. Bei der Version mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (kontrollierte Wirkstofffreisetzung) wird der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum in den Magen-Darm-Trakt abgegeben als bei normalem Venlafaxin. Dies führt zu einer niedrigeren Spitzenplasmakonzentration. Studien haben gezeigt, dass bei der Version mit verlängerter Wirkstofffreisetzung seltener Übelkeit als Nebenwirkung auftritt, was zu einer besseren Compliance führt. ⓘ

Stereoisomerie

Venlafaxin ist chiral und enthält ein Stereozentrum. Es gibt somit zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form. Die Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere), wobei aus grundsätzlichen Überlegungen die Verwendung des besser und zugleich meist nebenwirkungsärmer wirksamen Enantiomers (Eutomer) zu bevorzugen wäre. ⓘ

Herstellung

Zur Synthese von racemischem Venlafaxin geht man von Cyclohexanon und 4-Methoxyphenylacetonitril aus. ⓘ

Die durch Deprotonierung des Nitrils in der α-Stellung und einer aldolartigen Reaktion wird der Nitrilalkohol erhalten. Die katalytische Hydrierung liefert den Aminoalkohol. Der Wirkstoff wird schließlich durch eine Dimethylierung in einer Eschweiler-Clarke-Reaktion erhalten. ⓘ

Synthese von (RS)-Venlafaxin ⓘ

Struktur-Wirkungsbeziehungen

Ein originelles Analogon ist das (R)-Sila-Venlafaxin, welches keine Aktivität mehr am SERT aufweist, sie am NAT bewahrt und antiemetisch wirkt. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Effexor XR 75 mg und 150 mg Kapseln ⓘ

Generische 75 mg (oben) und 150 mg (unten) Venlafaxin-Kapseln von Krka ⓘ

Venlafaxin wurde ursprünglich in den meisten Ländern der Welt als Effexor vermarktet; generisches Venlafaxin ist seit etwa 2008 erhältlich und Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ist seit etwa 2010 erhältlich. ⓘ

Ab Januar 2020 wird Venlafaxin weltweit unter vielen Markennamen vermarktet, viele davon mit alternativen Formen der verlängerten Wirkstofffreisetzung (nicht dargestellt): Adefaxin, Alenthus, Altven, Alventa, Amfax, Anapresin, Ansifix, Arafaxina, Argofan, Arrow Venlafaxine, Axone, Axyven, Benolaxe, Blossom, Calmdown, Dalium, Defaxine, Depefex, Depretaxer, Deprevix, Deprexor, Deprixol, Depurol, Desinax, Dislaven, Dobupal, Duofaxin, Easyfor, Ectien, Eduxon, Efastad, Efaxin, Efaxine, Efectin, Efegen, Efevelon, Efevelone, Efexiva, Efexor, Effegad, Effexine, Effexor, Elafax, Elaxine, Elify, Enpress, Enlafax, Envelaf, Falven, Faxigen, Faxine, Faxiprol, Faxiven, Faxolet, Flavix, Flaxen, Fobiless, Ganavax, Idixor, Idoxen, Intefred, Illovex, Lafactin, Lafaxin, Lanvexin, Laroxin, Levest, Limbic, Linexel, Maxibral, Mazda, Melocin, Memomax, Mezine, Neoxacina, Neoxacina, Nervix, Norafexine, Norezor, Norpilen, Noviser, Nulev, Odiven, Olwexya, Oriven, Paxifar, Politid, Pracet, Prefaxine, Psiseven, Quilarex, Rafax, Senexon, Sentidol, Sentosa, Serosmin, Seroxin, Sesaren, Subelan, Sulinex, Sunveniz, Sunvex, Symfaxin, Tedema, Tifaxin, Tonpular, Trevilor, Tudor, Vafexin, Valosin, Vandral, Velaf, Velafax, Velahibin, Velaxin, Velept, Velpine, Venax, Venaxin, Venaxx, Vencarm, Vencontrol, Vendep, Venegis, Venex, Venexor, Venfalex, Venfax, Ven-Fax, Venfaxin, Venforin, Venforspine, Veniba, Veniz, Venjoy, Venla, Venlabax, Venlablue, Venlabrain, Venladep, Venladex, Venladoz, Venlaf, Venlafab, Venlafaxin, Venlafaxina, Venlafaxine, Venlagamma, Venlalic, Venlamax, Venlamylan, Venlaneo, Venlapine, Venla-Q, Venlasand, Venlatrin, Venlavitae, Venlax, Venlaxin, Venlaxine, Venlaxor, Venlazid, Venlectine, Venlifax, Venlift, Venlix, Venlobax, Venlofex, Venlor, Venorion, Venozap, Vensate, Ventab, Venxin, Venxor, Vextor, Venzip, Vexamode, Vfax, Viepax, ViePax, Voxafen, Zacalen, Zanfexa, Zaredrop, Zarelis, Zarelix, und Zenexor. ⓘ

Darreichungsformen

Venlafaxin wird peroral verabreicht, es gibt Tabletten oder Kapseln zu 37,5 mg und 75 mg oder auch sog. Retardformulierungen zu 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg und 300 mg, die den Arzneistoff verzögert abgeben. Wegen des gelegentlichen Auftretens der Magen-Darm-Beschwerden wird in Deutschland überwiegend die Retardform verordnet. Für die Herstellung der Arzneiformulierungen wird das Venlafaxin als Hydrochlorid eingesetzt. ⓘ

Rechtzeitig vor dem Patentablauf von Venlafaxin versuchte der Hersteller Wyeth eine neue Darreichungsform auf den Markt zu bringen und stellte im September 2007 einen EU-weiten (zentralen) Zulassungsantrag für Desvenlafaxin (das ist der aktive Metabolit O-Desmethylvenlafaxin). Die europäische Behörde hatte jedoch Bedenken, da die Wirksamkeit von Desvenlafaxin nicht überzeugend dargelegt werden konnte. Im Vergleich zur Muttersubstanz Venlafaxin scheint Desvenlafaxin weniger wirksam zu sein sowie keinen Vorteil im Hinblick auf die Sicherheit und Verträglichkeit zu bieten. Außerdem erachtete das wissenschaftliche Gremium (CHMP) die Daten zur Kurzzeit- und Langzeitwirkung von Desvenlafaxin als unzureichend. Wyeth zog daraufhin den Antrag zurück. ⓘ

In den USA hingegen ist Desvenlafaxin als Pristiq am Markt. ⓘ

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Patientinnen sollten ihrem Arzt mitteilen, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Venlafaxin darf während der Schwangerschaft nur bei zwingenden Indikationen und ausschließlich auf Verschreibung des Arztes verwendet werden. Folgende Symptome können bei Neugeborenen, deren Mütter in den späten Stadien der Schwangerschaft Venlafaxin erhalten hatten, sofort oder kurz nach der Geburt auftreten: Ess- und Schlafstörungen, Atmungsschwierigkeiten, Krampfanfälle, Schwierigkeiten bei der Regelung der Körpertemperatur, niedriger Blutzuckerspiegel, Zittern, angespannte oder übermäßig entspannte Muskulatur, Erbrechen, Reizbarkeit und ständiges Weinen. Falls ein Neugeborenes irgendeines dieser Symptome aufweist, muss der Arzt kontaktiert werden. ⓘ

In einer Beobachtungsstudie (gestillte Kinder von Müttern, die mit Venlafaxin therapiert wurden) zeigte keines der untersuchten Kinder Symptome, die auf das Medikament zurückgeführt werden konnten. Die relative Dosis beträgt 6–8 % einschließlich des Hauptmetaboliten Desmethylvenlafaxin. Im Serum gestillter Kinder konnte lediglich der Metabolit nachgewiesen werden. ⓘ

Aktuell scheint bei mütterlicher Monotherapie mit Venlafaxin Stillen bei guter Beobachtung des Kindes akzeptabel. Die Entscheidung für oder gegen das Stillen muss individuell getroffen werden. ⓘ

Absetzsyndrom

Wegen des möglichen Auftretens eines Absetzsyndroms wird empfohlen, die Behandlung ausschleichend zu beenden, das heißt, die Dosis von Venlafaxin schrittweise herabzusetzen und den Patienten zu überwachen. Die Frequenz der Symptome ist abhängig von der Dosis, der Behandlungsdauer und vom individuellen Patienten. Im Zusammenhang mit abruptem Absetzen, Dosisreduktion oder Ausschleichen der Behandlung wurde über folgende Symptome berichtet: Appetitlosigkeit (Anorexie), Angstgefühle, Bewegungsdrang (Agitiertheit), Verwirrung, Durchfall (Diarrhoe), Benommenheit, Mundtrockenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hypomanie, Schlaflosigkeit oder andere Schlafstörungen, Nervosität, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwitzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Zittern (Tremor), Albträume, Schwäche, Hyperakusis, Geschmacksveränderungen, verzerrtes Sehen, Verwirrtheit (Konfusion), Ich-Störungen (Depersonalisation), Ohrgeräusche (Tinnitus), Empfindungsstörungen wie vor allem „Brain zaps“, Wahnideen und verzerrte Wahrnehmung. ⓘ

Die Mehrzahl der Absetzreaktionen seien laut Herstellerangaben nicht schwerwiegend und klingen spontan ab, in der Regel innerhalb von zwei Wochen nach dem Absetzen von Venlafaxin. In einzelnen Fällen können sie zwei bis drei Monate oder auch länger anhalten. ⓘ

Handelsnamen

Efectin (A, PL), Efexor (CH, DK, ES, FI, IT, NL, S, UK), Effexor (CDN, F, USA), Trevilor retard (D), zahlreiche Generika ⓘ