Antihistaminikum

Antihistaminikum ⓘ
Wirkstoffklasse
Histamin-Struktur
Identifikatoren der Klasse
Aussprache	/ˌæntiˈhɪstəmiːn/
ATC-Code	R06
Mechanismus der Wirkung	- Rezeptor-Antagonist  - Inverser Agonist
Biologisches Ziel	Histamin-Rezeptoren  - HRH1  - HRH2  - HRH3  - HRH4
Externe Links
MeSH	D006633

Antihistaminika sind Arzneimittel zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Erkältung, Grippe und anderen Allergien. In der Regel werden Antihistaminika als preiswertes, generisches (nicht patentiertes) Medikament eingenommen, das ohne Rezept gekauft werden kann und bei verstopfter Nase, Niesen oder Nesselsucht, die durch Pollen, Hausstaubmilben oder Tierallergien verursacht werden, Linderung verschafft und nur wenige Nebenwirkungen hat. Antihistaminika sind in der Regel für eine kurzfristige Behandlung gedacht. Chronische Allergien erhöhen das Risiko von Gesundheitsproblemen, die mit Antihistaminika nicht behandelt werden können, wie Asthma, Nasennebenhöhlenentzündung und Infektionen der unteren Atemwege. Wer Antihistaminika längerfristig einnehmen will, sollte einen Arzt konsultieren. ⓘ

Obwohl die meisten Menschen das Wort "Antihistamin" für Medikamente zur Behandlung von Allergien verwenden, bezeichnen Ärzte und Wissenschaftler damit eine Klasse von Medikamenten, die die Aktivität der Histaminrezeptoren im Körper hemmen. In diesem Sinne werden Antihistaminika nach dem Histaminrezeptor unterteilt, auf den sie wirken. Die beiden größten Klassen von Antihistaminika sind H₁-Antihistaminika und H₂-Antihistaminika. ⓘ

H₁-Antihistaminika wirken durch Bindung an Histamin-H₁-Rezeptoren in Mastzellen, glatten Muskeln und Endothelien im Körper sowie im tuberomammillären Kern im Gehirn. Antihistaminika, die auf den Histamin-H₁-Rezeptor abzielen, werden zur Behandlung allergischer Reaktionen in der Nase (z. B. Juckreiz, laufende Nase und Niesen) eingesetzt. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Schlaflosigkeit, Reisekrankheit oder Schwindel eingesetzt werden, die durch Probleme mit dem Innenohr verursacht werden. H₂-Antihistaminika binden an Histamin-H₂-Rezeptoren im oberen Magen-Darm-Trakt, vor allem im Magen. Antihistaminika, die auf den Histamin-H₂-Rezeptor abzielen, werden zur Behandlung von Magensäurebeschwerden (z. B. Magengeschwüre und saurer Reflux) eingesetzt. Andere Antihistaminika wirken auch auf H₃- und H₄-Rezeptoren. ⓘ

Histaminrezeptoren weisen eine konstitutive Aktivität auf, so dass Antihistaminika entweder als neutraler Rezeptorantagonist oder als inverser Agonist an Histaminrezeptoren wirken können. Nur von einigen wenigen derzeit vermarkteten H₁-Antihistaminika ist bekannt, dass sie als inverse Agonisten wirken. ⓘ

Die ersten Antihistaminika wurden von Ernest Fourneau, Daniel Bovet und Anne-Marie Staub am Institut Pasteur in den 1930er Jahren entdeckt (Thymolethyldiethylamin, 1937). Staub prägte 1939 den Ausdruck „Antihistamine“ für die Antagonisten der anaphylaktischen bzw. allergischen Reaktionen, da diese den Wirkungen der Histamins ähneln. Mit Phenbenzamin (Antergan) wurde das erste therapeutisch eingesetzte Antihistaminikum 1942 von Bernard Halpern auf Basis der vorangegangenen Entwicklungsarbeiten am Institut Pasteur bei Rhône-Poulenc entwickelt. ⓘ

Antihistaminika spielten eine wichtige Rolle in der Entwicklung der ersten Neuroleptika. ⓘ

Überdosierungen können durch Gabe von Physostigmin behandelt werden. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Histamin macht die Blutgefäße durchlässiger (vaskuläre Permeabilität), so dass Flüssigkeit aus den Kapillaren in das Gewebe entweicht, was zu den klassischen Symptomen einer allergischen Reaktion führt - eine laufende Nase und tränende Augen. Histamin fördert auch die Angiogenese. ⓘ

Antihistaminika unterdrücken die histamininduzierte Quaddelreaktion (Schwellung) und Flare-Reaktion (Gefäßerweiterung), indem sie die Bindung von Histamin an seine Rezeptoren blockieren oder die Aktivität der Histaminrezeptoren auf Nerven, glatter Gefäßmuskulatur, Drüsenzellen, Endothel und Mastzellen verringern. Antihistaminika können auch dazu beitragen, Funktionsstörungen der Eustachischen Röhre zu korrigieren und damit Probleme wie gedämpftes Hören, Völlegefühl im Ohr und sogar Tinnitus zu beheben. ⓘ

Juckreiz, Niesen und Entzündungsreaktionen werden durch Antihistaminika, die auf H1-Rezeptoren wirken, unterdrückt. Im Jahr 2014 wurde festgestellt, dass Antihistaminika wie Desloratadin aufgrund ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften und ihrer Fähigkeit, die Talgproduktion zu unterdrücken, eine wirksame Ergänzung zur standardisierten Behandlung von Akne darstellen. ⓘ

Arten

H1-Antihistaminika

H₁-Antihistaminika sind Verbindungen, die die Aktivität des H₁-Rezeptors hemmen. Da der H₁-Rezeptor eine konstitutive Aktivität aufweist, können H₁-Antihistaminika entweder neutrale Rezeptorantagonisten oder inverse Agonisten sein. Normalerweise bindet Histamin an den H₁-Rezeptor und erhöht dessen Aktivität; die Rezeptorantagonisten binden an den Rezeptor und blockieren die Aktivierung des Rezeptors durch Histamin; im Vergleich dazu binden die inversen Agonisten an den Rezeptor und blockieren sowohl die Bindung von Histamin als auch die konstitutive Aktivität des Rezeptors, eine Wirkung, die der des Histamins entgegengesetzt ist. Die meisten Antihistaminika sind inverse Agonisten am H₁-Rezeptor, während man früher davon ausging, dass sie Antagonisten sind. ⓘ

Klinisch werden H₁-Antihistaminika zur Behandlung von allergischen Reaktionen und mastzellenbedingten Störungen eingesetzt. Sedierung ist eine häufige Nebenwirkung von H₁-Antihistaminika, die leicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden; einige dieser Medikamente, wie Diphenhydramin und Doxylamin, können daher zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt werden. H₁-Antihistaminika können auch Entzündungen reduzieren, da die Expression von NF-κB, dem Transkriptionsfaktor, der Entzündungsprozesse reguliert, sowohl durch die konstitutive Aktivität des Rezeptors als auch durch die Bindung des Agonisten (d. h. Histamin) an den H₁-Rezeptor gefördert wird. ⓘ

Eine Kombination dieser Wirkungen und in einigen Fällen auch metabolischer Wirkungen führt dazu, dass die meisten Antihistaminika der ersten Generation analgetikaschonende (potenzierende) Wirkungen auf Opioid-Analgetika und bis zu einem gewissen Grad auch auf Nicht-Opioid-Analgetika haben. Zu den gebräuchlichsten Antihistaminika, die zu diesem Zweck eingesetzt werden, gehören Hydroxyzin, Promethazin (die Enzyminduktion hilft vor allem bei Codein und ähnlichen Opioid-Prodrugs), Phenyltoloxamin, Orphenadrin und Tripelennamin; einige können auch eigene analgetische Eigenschaften haben, wie beispielsweise Orphenadrin. ⓘ

Die Antihistaminika der zweiten Generation überwinden die Blut-Hirn-Schranke in einem viel geringeren Maße als die Antihistaminika der ersten Generation. Aufgrund ihrer gezielten Wirkung auf die peripheren Histaminrezeptoren haben sie eine geringere sedierende Wirkung. Bei hohen Dosen beginnen Antihistaminika der zweiten Generation jedoch, auf das zentrale Nervensystem zu wirken, und können daher bei Einnahme größerer Mengen Schläfrigkeit hervorrufen. Darüber hinaus können einige Antihistaminika der zweiten Generation, insbesondere Cetirizin, mit psychoaktiven ZNS-Medikamenten wie Bupropion und Benzodiazepinen interagieren. ⓘ

H1-Antagonisten/Inverse Agonisten

• Acrivastin
• Alimemazin (ein Phenothiazin, das als Antipruritikum, Antiemetikum und Sedativum eingesetzt wird)
• Amitriptylin (trizyklisches Antidepressivum)
• Amoxapin (trizyklisches Antidepressivum)
• Azelastin
• Bilastin
• Bromdiphenhydramin
• Brompheniramin
• Buclizin
• Carbinoxamin
• Cetirizin (Zyrtec)
• Chlordiphenhydramin
• Chlorpheniramin
• Chlorpromazin (typisches Antipsychotikum mit niedriger Potenz, das auch als Antiemetikum verwendet wird)
• Chlorprothixen (typisches Antipsychotikum mit niedriger Potenz, Handelsname: Truxal)
• Chloropyramin (Antihistaminikum der ersten Generation, vermarktet in Osteuropa)
• Cinnarizin (wird auch bei Reisekrankheit und Schwindel eingesetzt)
• Clemastin
• Clomipramin (trizyklisches Antidepressivum)
• Clozapin (atypisches Antipsychotikum; Handelsname: Clozaril)
• Cyclizin
• Cyproheptadin
• Desloratadin
• Dexbrompheniramin
• Dexchlorpheniramin
• Dimenhydrinat (wird als Antiemetikum und bei Reisekrankheit eingesetzt)
• Dimetindene
• Diphenhydramin (Benadryl)
• Dosulepin (trizyklisches Antidepressivum)
• Doxepin (trizyklisches Antidepressivum)
• Doxylamin (am häufigsten als rezeptfreies Beruhigungsmittel verwendet)
• Ebastin
• Embramin
• Fexofenadin (Allegra/Telfast)
• Hydroxyzin (auch als Anxiolytikum und bei Reisekrankheit verwendet; Handelsnamen: Atarax, Vistaril)
• Imipramin (trizyklisches Antidepressivum)
• Levocabastin (Livostin/Livocab)
• Levocetirizin (Xyzal)
• Levomepromazin (niedrigpotentes typisches Antipsychotikum)
• Loratadin (Claritin)
• Maprotilin (tetrazyklisches Antidepressivum)
• Meclizin (am häufigsten als Antiemetikum verwendet)
• Mianserin (tetrazyklisches Antidepressivum)
• Mirtazapin (tetrazyklisches Antidepressivum, hat auch antiemetische und appetitanregende Wirkungen; Handelsname: Remeron)
• Olanzapin (atypisches Antipsychotikum; Handelsname: Zyprexa)
• Olopatadin (lokal angewendet)
• Orphenadrin (ein naher Verwandter des Diphenhydramins, das hauptsächlich als Mittel zur Entspannung der Skelettmuskulatur und zur Behandlung von Parkinson eingesetzt wird)
• Periciazin (niedrigpotentes typisches Antipsychotikum)
• Phenindamin
• Pheniramin
• Phenyltoloxamin
• Promethazin (Phenergan)
• Pyrilamin (überwindet die Blut-Hirn-Schranke; erzeugt Schläfrigkeit)
• Quetiapin (atypisches Antipsychotikum; Handelsname: Seroquel)
• Rupatadin (Alergoliber)
• Trazodon (SARI-Antidepressivum/Anxiolytikum/Hypnotikum mit leichter H₁-Blockade-Wirkung)
• Tripelennamin
• Triprolidin ⓘ

H2-Antihistaminika

H₂-Antihistaminika gibt es wie die H₁-Antihistaminika als inverse Agonisten und neutrale Antagonisten. Sie wirken auf H₂-Histaminrezeptoren, die sich hauptsächlich in den Parietalzellen der Magenschleimhaut befinden und Teil des endogenen Signalwegs für die Magensäuresekretion sind. Normalerweise wirkt Histamin auf H₂, um die Säuresekretion zu stimulieren; Medikamente, die die H₂-Signalübertragung hemmen, reduzieren somit die Magensäuresekretion. ⓘ

H₂-Antihistaminika gehören zu den Mitteln der ersten Wahl bei der Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen wie Magengeschwüren und der gastroösophagealen Refluxkrankheit. Einige Formulierungen sind rezeptfrei erhältlich. Die meisten Nebenwirkungen sind auf eine Kreuzreaktivität mit unerwünschten Rezeptoren zurückzuführen. Cimetidin zum Beispiel ist dafür bekannt, dass es in hohen Dosen androgene Testosteron- und DHT-Rezeptoren antagonisiert. ⓘ

Beispiele hierfür sind:

• Cimetidin
• Famotidin
• Lafutidin
• Nizatidin
• Ranitidin
• Roxatidin
• Tiotidin ⓘ

H3-Antihistaminika

Ein H₃-Antihistaminikum ist eine Klassifizierung von Arzneimitteln, die die Wirkung von Histamin am H₃-Rezeptor hemmen. H₃-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich im Gehirn und sind hemmende Autorezeptoren an histaminergen Nervenendigungen, die die Freisetzung von Histamin modulieren. Die Histaminfreisetzung im Gehirn löst über die Stimulierung von H₁-Rezeptoren in der Großhirnrinde die sekundäre Freisetzung von erregenden Neurotransmittern wie Glutamat und Acetylcholin aus. Im Gegensatz zu den H₁-Antihistaminika, die sedierend wirken, haben H₃-Antihistaminika daher stimulierende und kognitiv modulierende Wirkungen. ⓘ

Beispiele für selektive H₃-Antihistaminika sind:

• Clobenpropit
• ABT-239
• Ciproxifan
• Conessin
• A-349,821.
• Thioperamid ⓘ

H4-Antihistaminika

H₄-Antihistaminika sind Substanzen, welche die Effekte von Histamin am H₄-Rezeptor hemmen. Da dieser Rezeptor erst im Jahr 2000 entdeckt wurde, stehen bisher nur wenige Antagonisten zur Verfügung (z. B. Thioperamid, Clobenpropit, JNJ7777120). Da dieser Rezeptor an der Chemotaxis von Immun- und Entzündungszellen beteiligt ist, werden H₄-Antihistaminika als potenzielle antiinflammatorische Arzneistoffe diskutiert. ⓘ

Atypische Antihistaminika

Histidin-Decarboxylase-Hemmer

Hemmen die Wirkung der Histidindecarboxylase:

• Tritoqualin
• Catechin ⓘ

Mastzellstabilisatoren

Mastzellstabilisatoren sind Arzneimittel, die die Degranulation von Mastzellen verhindern.

• Cromolyn-Natrium
• Nedocromil
• β-Agonisten ⓘ

Geschichte

Die ersten H₁-Rezeptor-Antagonisten wurden in den 1930er Jahren entdeckt, und diese Medikamente kamen in den 1940er Jahren auf den Markt. Piperoxan wurde 1933 entdeckt und war die erste Verbindung mit antihistaminischer Wirkung, die identifiziert wurde. Piperoxan und seine Analoga waren jedoch zu giftig, um beim Menschen eingesetzt zu werden. Phenbenzamin (Antergan) war das erste klinisch brauchbare Antihistaminikum und wurde 1942 für den medizinischen Gebrauch eingeführt. In der Folge wurden viele andere Antihistaminika entwickelt und vermarktet. Diphenhydramin (Benadryl) wurde 1943 synthetisiert, Tripelennamin (Pyribenzamin) wurde 1946 patentiert, und Promethazin (Phenergan) wurde 1947 synthetisiert und 1949 eingeführt. Bis 1950 wurden mindestens 20 verschiedene Antihistaminika auf den Markt gebracht. Chlorphenamin (Piriton), ein weniger sedierendes Antihistaminikum, wurde 1951 synthetisiert, und Hydroxyzin (Atarax, Vistaril), ein Antihistaminikum, das speziell als Sedativum und Beruhigungsmittel eingesetzt wird, wurde 1956 entwickelt. Das erste nicht sedierende Antihistaminikum war Terfenadin (Seldane) und wurde 1973 entwickelt. In der Folge wurden weitere nicht sedierende Antihistaminika wie Loratadin (Claritin), Cetirizin (Zyrtec) und Fexofenadin (Allegra) entwickelt und eingeführt. ⓘ

Die Einführung der Antihistaminika der ersten Generation markierte den Beginn der medizinischen Behandlung von Nasenallergien. Die Erforschung dieser Medikamente führte zu der Entdeckung, dass es sich um H₁-Rezeptor-Antagonisten handelt, und zur Entwicklung von H₂-Rezeptor-Antagonisten, wobei die H₁-Antihistaminika auf die Nase und die H₂-Antihistaminika auf den Magen wirken. Diese Geschichte hat dazu geführt, dass heute Medikamente erforscht werden, die H₃-Rezeptorantagonisten sind und die H₄-Rezeptorantagonisten beeinflussen. Derzeit verwenden die meisten Menschen, die einen H₁-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Allergien einsetzen, ein Medikament der zweiten oder dritten Generation. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Die Regierung der Vereinigten Staaten hat zwei Antihistaminika der zweiten Generation, Terfenadin und Astemizol, vom Markt genommen, weil es Hinweise darauf gibt, dass sie Herzprobleme verursachen können. ⓘ

Forschung

Es gibt nur wenige veröffentlichte Forschungsarbeiten, die die Wirksamkeit und Sicherheit der verschiedenen verfügbaren Antihistaminika miteinander vergleichen. Bei den vorhandenen Untersuchungen handelt es sich zumeist um Kurzzeitstudien oder um Studien, bei denen zu wenige Personen untersucht wurden, um allgemeine Annahmen treffen zu können. Eine weitere Forschungslücke besteht bei den Informationen über die gesundheitlichen Auswirkungen bei Personen mit Langzeitallergien, die Antihistaminika über einen langen Zeitraum einnehmen. Neuere Antihistaminika haben sich bei der Behandlung von Nesselsucht als wirksam erwiesen. Es gibt jedoch keine Untersuchungen, die die relative Wirksamkeit dieser Medikamente vergleichen. ⓘ

Besondere Bevölkerungsgruppen

Im Jahr 2020 schrieb der Nationale Gesundheitsdienst des Vereinigten Königreichs, dass "die meisten Menschen Antihistaminika sicher einnehmen können", dass aber "einige Antihistaminika für Kleinkinder, Schwangere oder Stillende, für Menschen, die andere Arzneimittel einnehmen, oder für Menschen mit Erkrankungen "wie Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder Epilepsie" nicht geeignet sind. ⓘ

Die meisten Studien über Antihistaminika wurden an jüngeren Menschen durchgeführt, so dass die Auswirkungen auf Menschen über 65 Jahre nicht so gut bekannt sind. Ältere Menschen neigen bei der Einnahme von Antihistaminika eher zu Schläfrigkeit als jüngere Menschen. Außerdem wurden die meisten Untersuchungen an Kaukasiern durchgeführt; andere ethnische Gruppen sind in der Forschung nicht so stark vertreten. Es liegen keine Erkenntnisse darüber vor, wie sich Antihistaminika auf Frauen anders auswirken als auf Männer. In verschiedenen Studien wurde über die Verwendung von Antihistaminika bei Kindern berichtet, wobei verschiedene Studien Hinweise darauf ergaben, dass bestimmte Antihistaminika von Kindern im Alter von 2 Jahren verwendet werden können, während andere Arzneimittel für jüngere oder ältere Kinder sicherer sind. ⓘ

Untersuchte mögliche Anwendungen

Untersuchungen zu den Auswirkungen gängiger Medikamente auf bestimmte Krebstherapien haben ergeben, dass einige von ihnen, wenn sie in Verbindung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingenommen werden, das Ansprechen von Patienten auf diese spezielle Behandlung beeinflussen können, deren T-Zell-Funktionen bei der Anti-Tumor-Aktivität versagt haben. Bei der Untersuchung von Aufzeichnungen in Mäusestudien im Zusammenhang mit 40 gängigen Medikamenten wie Antibiotika, Antihistaminika, Aspirin und Hydrocortison zeigte sich, dass Fexofenadin, eines von drei Medikamenten neben Loratadin und Cetirizin, die auf den Histaminrezeptor H1 (HRH1) abzielen, bei Probanden mit Melanom und Lungenkrebs eine signifikant höhere Überlebensrate und eine wiederhergestellte Antitumoraktivität der T-Zellen aufwies, was letztlich das Tumorwachstum bei den Versuchstieren hemmte. Diese Ergebnisse regen zu weiteren Untersuchungen an, um herauszufinden, ob beim Menschen ähnliche Ergebnisse bei der Bekämpfung der Resistenz gegen die Immuntherapie erzielt werden können. ⓘ

H1-Antihistaminika

H1-Antihistaminika der dritten Generation

Als Weiterentwicklungen der H₁-Antihistaminika der zweiten Generation werden Levocetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Rupatadin bisweilen als H₁-Antihistaminika der dritten Generation bezeichnet. Allerdings sind dies Bezeichnungen aus dem Bereich des Marketings. Sie sind das aktive Enantiomer von Cetirizin (Levocetirizin) bzw. die aktiven Metabolite von Loratadin (Desloratadin) und Terfenadin (Fexofenadin) bzw. Weiterentwicklungen wie im Fall von Rupatadin. Während die Entwicklung des Fexofenadins mit einem Gewinn an therapeutischer Sicherheit gegenüber Terfenadin verbunden war (verringertes Risiko von Herz-Rhythmus-Störungen), besitzen Levocetirizin und Desloratadin gegenüber Cetirizin und Loratadin kaum therapeutische Vorteile. Rupatadin besitzt zusätzlich PAF-antagonistische Eigenschaften. ⓘ