Metoprolol

Strukturformel ⓘ
	Strukturformel ohne Stereoisomerie
Allgemeines
Freiname	Metoprolol
Andere Namen	(±)-1-(Isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)-phenoxy]propan-2-ol; (RS)-1-(Isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)-phenoxy]propan-2-ol; rac-1-(Isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)-phenoxy]propan-2-ol; DL-1-(Isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)-phenoxy]propan-2-ol;
Summenformel	C15H25NO3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	257-166-4
ECHA-InfoCard	100.051.952
PubChem	4171
ChemSpider	4027
DrugBank	DB00264
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C07AB02
Wirkstoffklasse	β-Rezeptorenblocker
Wirkmechanismus	selektive Blockade von β1-Rezeptoren
Eigenschaften
Molare Masse	267,36 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	121–124 °C (Tartrat)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	3470 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral); 2090 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Tartrat);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Metoprolol ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/mɛˈtoʊproʊlɑːl/, /mɛtoʊˈproʊlɑːl/
Handelsnamen	Lopressor, Metolar XR, Toprol XL, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682864
Lizenz-Daten	US DailyMed: Metoprolol; US FDA: Metoprolol;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intravenös (IV)
Wirkstoffklasse	Betablocker
ATC-Code	C07AB02 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only; Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	50% (Einzeldosis); 70% (wiederholte Verabreichung)
Proteinbindung	12%
Verstoffwechselung	Leber über CYP2D6, CYP3A4
Eliminationshalbwertszeit	3-7 Stunden
Ausscheidung	Niere
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (RS)-1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(propan-2-yl)amino]propan-2-ol;
CAS-Nummer	51384-51-1 ;
PubChem CID	4171;
IUPHAR/BPS	553;
DrugBank	DB00264 ;
ChemSpider	4027 ;
UNII	GEB06NHM23;
KEGG	D02358 ;
ChEBI	CHEBI:6904 ;
ChEMBL	ChEMBL13 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C15H25NO3
Molare Masse	267,369 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Chiralität	Racemisches Gemisch
Schmelzpunkt	120 °C (248 °F)
	SMILES O(c1ccc(cc1)CCOC)CC(O)CNC(C)C;
	InChI InChI=1S/C15H25NO3/c1-12(2)16-10-14(17)11-19-15-6-4-13(5-7-15)8-9-18-3/h4-7,12,14,16-17H,8-11H2,1-3H3 ; Schlüssel:IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Metoprolol, das unter anderem unter dem Markennamen Lopressor verkauft wird, ist ein selektiver β₁-Rezeptorblocker. Es wird zur Behandlung von Bluthochdruck, Schmerzen in der Brust aufgrund einer schlechten Durchblutung des Herzens und einer Reihe von Erkrankungen eingesetzt, die mit einer abnorm schnellen Herzfrequenz einhergehen. Indem es auf den Beta-1-Rezeptor der Herzmuskelzellen wirkt, erzielt es sowohl eine chronotrope als auch eine inotrope Wirkung. Es wird auch zur Vorbeugung weiterer Herzprobleme nach einem Herzinfarkt und zur Vorbeugung von Kopfschmerzen bei Migräne eingesetzt. ⓘ

Metoprolol wird in Formulierungen verkauft, die durch den Mund eingenommen oder intravenös verabreicht werden können. Das Medikament wird häufig zweimal am Tag eingenommen. Die Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wird einmal pro Tag eingenommen. Metoprolol kann mit Hydrochlorothiazid (einem Diuretikum) in einer einzigen Tablette kombiniert werden. ⓘ

Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Schlafstörungen, Müdigkeit, Schwächegefühl und Bauchbeschwerden. Hohe Dosen können zu schweren Vergiftungen führen. Ein Risiko in der Schwangerschaft wurde nicht ausgeschlossen. In der Stillzeit scheint es sicher zu sein. Der Metabolismus von Metoprolol kann von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein, oft als Folge von Leberfunktionsstörungen oder CYP2D6-Polymorphismus. Bei Patienten mit Asthma ist Vorsicht geboten; Metoprolol sollte bei diesen Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, z. B. bei Herzinsuffizienz. Das Absetzen dieses Arzneimittels sollte langsam erfolgen, um das Risiko weiterer gesundheitlicher Probleme zu verringern. ⓘ

Metoprolol wurde erstmals 1969 hergestellt, 1970 patentiert und 1982 für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 74 Millionen Verschreibungen das am fünfthäufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Metoprolol ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven β₁-Adrenorezeptorenblocker (Betablocker) und wird zur Behandlung des Bluthochdrucks, der koronaren Herzkrankheit, von Herzrhythmusstörungen und zur Akutbehandlung des Herzinfarktes verwendet. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Migräneprophylaxe. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Metoprolol wird bei einer Reihe von Erkrankungen eingesetzt, darunter Bluthochdruck, Angina pectoris, akuter Herzinfarkt, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, kongestive Herzinsuffizienz und Vorbeugung von Migränekopfschmerzen. Es ist ein Hilfsmittel bei der Behandlung von Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose). ⓘ

Die verschiedenen Salzversionen von Metoprolol - Metoprololtartrat und Metoprololsuccinat - sind für unterschiedliche Erkrankungen zugelassen und nicht austauschbar. ⓘ

Zu den Off-Label-Anwendungen gehören supraventrikuläre Tachykardie und Schilddrüsensturm. ⓘ

Verfügbare Formen

Metoprolol wird in Formulierungen verkauft, die durch den Mund eingenommen oder intravenös verabreicht werden können. Das Medikament wird häufig zweimal am Tag eingenommen. Die Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wird einmal täglich eingenommen. Metoprolol kann mit Hydrochlorothiazid (einem Diuretikum) in einer einzigen Tablette kombiniert werden. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, insbesondere bei höheren Dosen, sind Schwindel, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Durchfall, ungewöhnliche Träume, Schlafstörungen, Depressionen und Sehstörungen. β-Blocker, einschließlich Metoprolol, verringern den Speichelfluss durch Hemmung der direkten sympathischen Innervation der Speicheldrüsen. Metoprolol kann auch zu einem Kältegefühl an Händen und Füßen führen. Aufgrund der hohen Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke verursachen lipophile Betablocker wie Propranolol und Metoprolol mit größerer Wahrscheinlichkeit Schlafstörungen wie Schlaflosigkeit, lebhafte Träume und Alpträume als andere weniger lipophile Betablocker. ⓘ

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die sofort gemeldet werden sollten, gehören Symptome von Bradykardie (Herzfrequenz in Ruhe langsamer als 60 Schläge pro Minute), anhaltende Symptome von Schwindel, Ohnmacht und ungewöhnlicher Müdigkeit, bläuliche Verfärbung der Finger und Zehen und/oder der Lippen, Taubheit/Kribbeln/Schwellungen der Hände oder Füße, sexuelle Funktionsstörungen, Erektionsstörungen, Haarausfall, mentale/stimmungsmäßige Veränderungen, Depressionen, Atembeschwerden, Husten, Dyslipidämie und erhöhter Durst. Der Konsum von Alkohol während der Einnahme von Metoprolol kann zu leichten Körperausschlägen führen und wird nicht empfohlen. ⓘ

Vorsichtsmaßnahmen

Es ist gut dokumentiert, dass Metoprolol die Langzeitmortalität und die Zahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz verringert. Eine Metaanalyse belegt außerdem, dass sich die Inzidenz einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, im Vergleich zu Placebo verringert. Unter bestimmten Umständen, insbesondere bei der Einführung von Metoprolol bei Patienten mit einer symptomatischeren Erkrankung, wurde jedoch über eine erhöhte Prävalenz von Krankenhauseinweisungen und Sterblichkeit innerhalb der ersten zwei Monate nach Beginn der Behandlung berichtet. Die Patienten sollten auf Schwellungen der Extremitäten, Müdigkeit und Kurzatmigkeit achten. ⓘ

Dieses Arzneimittel kann zu Veränderungen des Blutzuckerspiegels führen oder Anzeichen eines niedrigen Blutzuckerspiegels, wie z. B. einen schnellen Pulsschlag, überdecken. Es kann auch dazu führen, dass manche Menschen weniger aufmerksam sind als sonst, was es für sie gefährlich macht, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. ⓘ

Bei Personen mit Leberproblemen oder Asthma ist besondere Vorsicht geboten. Das Absetzen dieses Arzneimittels sollte langsam erfolgen, um das Risiko weiterer gesundheitlicher Probleme zu verringern. ⓘ

Schwangerschaft und Stillen

Ein Risiko für den Fötus wurde nicht ausgeschlossen, da es in den Vereinigten Staaten als Schwangerschaftskategorie C eingestuft wird. In Australien ist Metoprolol in die Kategorie C eingestuft, was bedeutet, dass es im Verdacht steht, schädliche Auswirkungen auf den menschlichen Fötus zu haben (jedoch keine Missbildungen). Es scheint in der Stillzeit sicher zu sein. ⓘ

Überdosierung

Überhöhte Dosen von Metoprolol können zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, metabolischer Azidose, Krampfanfällen und kardiorespiratorischem Stillstand führen. Die Blut- oder Plasmakonzentrationen können gemessen werden, um die Diagnose einer Überdosierung oder Vergiftung bei hospitalisierten Patienten zu bestätigen oder um eine gerichtsmedizinische Todesfalluntersuchung zu unterstützen. Die Plasmaspiegel liegen bei therapeutischer Verabreichung in der Regel unter 200 μg/l, können aber bei Opfern einer Überdosierung zwischen 1-20 mg/l liegen. ⓘ

Pharmakologie

Allgemeine pharmakologische Grundlagen von Metoprolol:

Beta-1-selektiv
mäßig lipophil
ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität
mit schwacher membranstabilisierender Wirkung
senkt die Herzfrequenz, die Kontraktilität und das Herzzeitvolumen, wodurch der Blutdruck gesenkt wird ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Metoprolol blockiert die β1-adrenergen Rezeptoren in den Herzmuskelzellen, wodurch die Steigung der Phase 4 des Knotenaktionspotenzials (Verringerung der Na⁺-Aufnahme) verringert und die Repolarisierung der Phase 3 (Verlangsamung der K⁺-Freisetzung) verlängert wird. Außerdem unterdrückt es den durch Noradrenalin induzierten Anstieg des Ca²⁺-Lecks im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) und die spontane SR-Ca²⁺-Freisetzung, die die wichtigsten Auslöser für Vorhofflimmern sind. ⓘ

Pharmakokinetik

Es unterliegt der α-Hydroxylierung und O-Demethylierung als Substrat der Cytochrom-Leberenzyme CYP2D6. ⓘ

Chemie

Der Wirkstoff Metoprolol wird als Metoprololsuccinat (Salz der Bernsteinsäure), als Metoprololtartrat (Salz der Weinsäure) oder als Metoprololfumarat (Salz der Fumarsäure) in Form von Tabletten oder Retardtabletten in verschiedenen Stärken angeboten; entweder als Monopräparat oder in Kombination mit dem harntreibenden Hydrochlorothiazid. Auch ein Präparat zur intravenösen Anwendung mit 5 mg Metoprololtartrat pro 5 ml Injektionslösung ist verfügbar. ⓘ

Die Retardformulierungen zeichnen sich teilweise durch eine besondere Freisetzungskinetik aus: der Wirkstoff wird mit einer konstanten Rate abgegeben, was zu besonders gleichmäßigen Plasmaspiegeln führen soll. Diese Darreichungsformen sind meist durch Namenszusätze wie ZOK, NOK oder Zero (für Kinetik nullter Ordnung, engl. zero order kinetics) gekennzeichnet. ⓘ

Stereochemie

Metoprolol ist chiral, das aktive Stereoisomer (Eutomer) ist die (S)-Form von Metoprolol. Arzneilich verwendet wird das Racemat, wobei die Enantiomeren von Wirkstoffen in der Regel unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften und Wirkungen haben. Die Tabelle zeigt beide Stereoisomere. Hierbei unterscheiden sie sich in der Position des Wasserstoffatoms, das in dieser Darstellung entweder aus der Zeichenebene herausragt (S)-Form oder in die Zeichenebene hineingeht (R)-Form:

Enantiomere von Metoprolol ⓘ
CAS-Nummer: 81024-43-3	CAS-Nummer: 81024-42-2

Rechtlicher Status

Metoprolol wurde 1969 von Bengt Ablad und Enar Carlsson entdeckt. Im Vereinigten Königreich ist es als verschreibungspflichtiges Medikament in der Klasse der Betablocker eingestuft und wird von der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) reguliert. Die MHRA ist eine 2003 gegründete Regierungsbehörde, die für die Regulierung von Arzneimitteln, medizinischen Geräten und Ausrüstungen im Gesundheitswesen zuständig ist. Die MHRA räumt ein, dass kein Produkt völlig risikofrei ist, berücksichtigt jedoch Forschungsergebnisse und Belege, um sicherzustellen, dass die damit verbundenen Risiken minimal sind. ⓘ

Die Verwendung von Betablockern wie Metoprolol wurde 1967 in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Die FDA hat Betablocker zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Migräne und anderen Erkrankungen zugelassen. Ärzte können Betablocker bei Vorliegen eines triftigen Grundes auch für andere Behandlungen verschreiben, obwohl sie nicht von der FDA zugelassen sind. Die Arzneimittelhersteller dürfen jedoch keine Werbung für Betablocker für andere Zwecke machen, die nicht von der FDA genehmigt wurden. Da die FDA die Ausübung der Medizin nach der Zulassung des Medikaments nicht mehr reguliert, ist es legal, Betablocker für andere Behandlungen wie Leistungsangst zu verschreiben. ⓘ

Gesetzgebung

Am 23. September 2011 erteilte die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) dem Unternehmen Intas Pharmaceuticals Limited die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Metoprololtartrat (50-mg- und 100-mg-Tabletten), nachdem festgestellt worden war, dass es keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbedenken gibt und der Nutzen von Metoprololtartrat größer ist als die Risiken. Metoprololtartrat ist eine generische Version von Lopressor, das am 6. Juni 1997 an Novartis Pharmaceuticals lizenziert und zugelassen wurde. ⓘ

Beim Sport

Da Betablocker zur Senkung der Herzfrequenz und zur Verringerung des Zitterns eingesetzt werden können, was die Leistung in Sportarten wie dem Bogenschießen verbessern kann, ist Metoprolol von der Welt-Anti-Doping-Agentur in einigen Sportarten verboten. Einige Verbote, wie z. B. für alle Arten von Billard, Darts und Golf, gelten nur während des Wettkampfs. In anderen Sportarten, wie z. B. beim Gewehrschießen, ist jede Form von Betablockern von der National Collegiate Athletic Association verboten. ⓘ

Mit Hilfe von Urintests wird festgestellt, ob Betablocker vorhanden sind. Ungeladene Drogen und/oder Metaboliten von Betablockern können durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie mit selektiver Ionenüberwachung (GC-MS-SIM) analysiert werden. In der heutigen Zeit wird es jedoch immer schwieriger, das Vorhandensein von Betablockern nachzuweisen, die zu Dopingzwecken im Sport verwendet werden. Ein Nachteil bei der Verwendung von GC-MS-SIM ist, dass die molekulare Struktur der Zielmedikamente/Metaboliten bekannt sein muss. In der heutigen Zeit sind die Strukturen sehr unterschiedlich, so dass neuartige Betablocker unentdeckt bleiben können. ⓘ

Rechtsstreitigkeiten

In den 2000er Jahren wurde eine Klage gegen die Hersteller von Toprol XL (eine zeitlich begrenzte Version von Metoprolol) und seinem generischen Äquivalent (Metoprolol-Succinat) eingereicht, in der behauptet wurde, dass zur Steigerung der Gewinne absichtlich kostengünstigere generische Versionen von Toprol XL vom Markt ferngehalten wurden. Sie behauptete, dass dieses Vorgehen der Pharmaunternehmen AstraZeneca AB, AstraZeneca LP, AstraZeneca Pharmaceuticals LP und Aktiebolaget Hassle gegen Kartell- und Verbraucherschutzrecht verstößt. Im Jahr 2012 wurde ein Vergleich geschlossen, bei dem die genannten Hersteller 11 Millionen Dollar Schadenersatz zahlten. ⓘ

Präsenz in der Umwelt

Im Jahr 2021 war Metoprolol eine der 12 Verbindungen, die in Schlammproben aus 12 kalifornischen Kläranlagen identifiziert wurden und die in vitro mit östrogener Aktivität in Verbindung gebracht wurden. ⓘ

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Metoprolol kann in der Therapie des Herzinfarktes, des Bluthochdrucks, der koronaren Herzkrankheit, der Herzinsuffizienz und bestimmter Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden. Darüber hinaus wird Metoprolol bei Migränepatienten zur Anfallsprophylaxe eingesetzt, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind. ⓘ

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Metoprolol darf u. a. nicht bei dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA IV), AV-Block 2. oder 3. Grades, Bradykardie (Ruhepuls kleiner als 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn), Hypotonie (Blutdruck systolisch kleiner 90 mm Hg) und bronchialer Hyperreagibilität (etwa in Zusammenhang mit Asthma bronchiale) angewendet werden. Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen ist eine Verstärkung der Beschwerden möglich. ⓘ

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die intravenöse Gabe von Metoprolol bei Patienten, die bereits eine Therapie mit Calciumantagonisten (vom Verapamil- und Diltiazemtyp) oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) erhalten, kann zu schweren bradykarden Herzrhythmusstörungen führen und ist daher kontraindiziert; ebenso die i.v.-Gabe der oben genannten Calciumantagonisten und Antiarrhythmika unter Therapie mit Metoprolol (Ausnahme Intensivmedizin). ⓘ

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Metoprolol sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit nur unter strenger ärztlicher Kontrolle eingesetzt werden. Im Tierversuch (Maus und Ratte) gab es Hinweise auf eine Minderdurchblutung der Plazenta und in der Folge fötale Wachstumsstörungen. Auch das Risiko kindlicher Herzrhythmusstörungen kann nicht ausgeschlossen werden. ⓘ

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Insulin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung verstärkt oder verlängert werden, was das Risiko einer Hypoglykämie steigert. Gleichzeitig werden Warnzeichen einer Hypoglykämie (Herzrasen und Muskelzittern) verschleiert oder abgemildert. Daher sind bei Diabetikern unter Therapie mit Metoprolol regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Neben gelegentlichen Überempfindlichkeitsreaktionen können durch die Blutdrucksenkung bedingte Nebenwirkungen wie Ohrensausen und Schwindel beobachtet werden. Seltener treten zentralnervöse Veränderungen (Müdigkeit, Halluzinationen), Bronchospasmen, Potenz- und Harnentleerungsstörungen auf. Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt kann durch Metoprolol beeinträchtigt werden. Besonders bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung oder bei zusätzlichem Alkoholkonsum ist mit einer Veränderung des Reaktionsvermögens zu rechnen. Bei disponierten Personen können unter Betablockertherapie Reaktionen auf Allergene schwerer verlaufen bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen (anaphylaktischer Schock). MAO-Hemmer verhindern den Abbau von Metoprolol im Organismus und führen somit zu dessen Anreicherung. Darüber hinaus verstärkt Metoprolol die Wirkung blutzuckersenkender Medikamente wie Insulin und Sulfonylharnstoffe. Bei Anwendung von blutzuckersenkenden Substanzen kann Metoprolol die Warnzeichen einer Hypoglykämie, insbesondere Tremor und Tachykardie, verschleiern. Metoprolol verstärkt zudem die Effekte anderer blutdrucksenkender Medikamente (Hinweis auf die schweren Blutdruckabfälle bei Anwendung von β-Blockern zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ). Auch wirkungsverstärkende Effekte mit anderen herzrhythmusbeeinflussenden Medikamenten sind bekannt. Betablocker können in einzelnen Fällen eine Psoriasis aktivieren. ⓘ

Das Ausmaß der Vergiftungserscheinungen bei Überdosierung ist von der zugeführten Substanzmenge abhängig und äußert sich in Form von schweren Blutdruckabfällen, niedriger Herzfrequenz bis zum Herzstillstand mit entsprechenden Funktionsausfällen der Organe. Eine Überdosierung erfordert eine intensivmedizinische Behandlung und Überwachung. ⓘ

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Metoprolol blockiert β-Adrenozeptoren, und zwar vor allem β₁-Adrenozeptoren, die sich hauptsächlich im Erregungsbildungs- und Erregungsleitungsgewebe des Herzens (Sinusknoten, Vorhöfe, AV-Knoten, Kammermuskulatur) und in den Herzkranzgefäßen befinden. Dadurch senkt Metoprolol die Erregungsleitungsgeschwindigkeit, die Schlagfrequenz und die Kontraktionskraft des Herzens. β₂-Adrenozeptoren sind nicht im Herzgewebe, sondern im Bronchialsystem, den Muskelgefäßen und anderen Organen wie Harnblase, Leber und Muskulatur lokalisiert und werden von Metoprolol nur wenig oder erst bei höherer Dosis blockiert. Daraus ergibt sich, dass Metoprolol eher bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen (etwa mit Asthma bronchiale) oder mit peripheren Durchblutungsstörungen eingesetzt werden kann, als β-Blocker, die unselektiv sowohl β₁- als auch β₂-Adrenozeptoren blockieren. Aus der Verteilung der Rezeptoren lässt sich teilweise auch das Nebenwirkungsspektrum erklären. ⓘ

Metoprolol stimuliert die β-Adrenozeptoren nicht (keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, ISA) und hat nur schwach ausgeprägt membranstabilisierende Eigenschaften. Die relative Wirkstärke des Metoprolols zu Propranolol beträgt 1. ⓘ

Nach längerer Anwendung darf die Metoprololeinnahme nicht unterbrochen oder das Medikament ganz abgesetzt werden. Die Dosis muss langsam verringert werden (Behandlung ausschleichen), um überschießende Kreislaufreaktionen (Tachykardie, Hypertonie) als Rebound-Effekt zu vermeiden. ⓘ

Aufnahme und Verteilung im Körper

Metoprolol wird nach oraler Gabe im Magen-Darm-Trakt fast vollständig (zu etwa 95 %) aufgenommen und hauptsächlich in der Leber oxidativ durch das CYP2D6-Isoenzym verstoffwechselt. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen ebenfalls schwach betablockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch irrelevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden. ⓘ

Durch den hohen First-Pass-Effekt sind etwa 50 % der ursprünglichen Dosis systemisch verfügbar. Die maximalen Plasmaspiegel werden nach 1,5 bis 2 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 12 % und das relative Verteilungsvolumen bei 5,6 l/kg. Metoprolol und seine Metabolite werden zu etwa 95 % renal eliminiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 bis 5 Stunden. ⓘ

Sonstige Informationen

Chemische Informationen

Praktisch alle β-Rezeptorenblocker besitzen strukturelle Gemeinsamkeiten. Hierzu gehört die Propanolaminseitenkette mit einem Isopropyl- oder tertiären Butylsubstituenten am Stickstoff. Die aliphatische Hydroxygruppe ist von wesentlicher Bedeutung für die beta-blockierende Wirkung. ⓘ

Synthese

Die Synthese von Metoprolol (3) kann in einer zweischrittigen Reaktion erfolgen:

Dabei reagiert das Phenol-Derivat 1 unter Zugabe von Natriumhydroxid in einer nucleophilen Substitution mit 2-(Chlormethyl)oxiran zum Epoxid 2. Dieses bildet dann mit Isopropylamin den racemischen Wirkstoff Metoprolol (3) aus. ⓘ

Marktbedeutung

Mit rund 900 Millionen mittleren Tagesdosen war Metoprolol im Jahr 2012 der am meisten eingesetzte Betablocker in Deutschland. Damit ist Metoprolol der führende Vertreter der selektiven β₁-Adrenorezeptorenblocker. Die Verordnung dieser nahm in den letzten 10 Jahren um fast 50 % zu. Die nichtselektiven Substanzen sind hingegen rückläufig. ⓘ

Umweltrelevanz

Bis zu 10 Prozent des eingenommenen Metoprolols werden vom Körper unverändert wieder ausgeschieden. Auf diesem Weg gelangt die Substanz über Kläranlagen, wo sie kaum bis gar nicht abgebaut wird, in Oberflächengewässer wie Flüsse. Dort werden Konzentrationen vom zwei- bis vierstelligen Nanogramm-pro-Liter-Bereich nachgewiesen, womit Metoprolol unter den untersuchten Betablockern häufig in den höchsten Umweltkonzentrationen vorliegt. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

Beloc (D, CH), Beloc-ZOK (CH), Beloc-ZOK Herz (D), Lopresor (D, CH), Metopress (CH), Seloken (A), MetoHEXAL (D), zahlreiche Generika ⓘ

Kombinationspräparate

mit Nifedipin: Belnif (D)
mit Hydrochlorothiazid: Beloc-ZOK comp (D)
mit Felodipin: Mobloc (D), Logimax (CH),
mit Chlorthalidon: Prelis comp. (D), Logroton (CH) ⓘ