Folsäure

Folsäure ⓘ

Klinische Daten
Aussprache	/ˈfoʊlɪk, ˈfɒlɪk/
Handelsnamen	Folicet, Folvite
Andere Bezeichnungen	FA, N-(4-{[(2-Amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-yl)methyl]amino}benzoyl)-L-Glutaminsäure, Pteroyl-L-Glutaminsäure, Folacin, Vitamin B9, und historisch gesehen, Vitamin Bc und Vitamin M
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682591
Lizenz-Daten	US DailyMed: Folsäure
Schwangerschaft Kategorie	AU: A
Wege der Verabreichung	Durch den Mund, intramuskulär, intravenös, subkutan
ATC-Code	B03BB01 (WER) V04CX02 (WER) B03AE02 (WER) B03AE01 (WER) B03BB51 (WER)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig) / S2 US: ℞-nur / OTC
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	50–100%
Verstoffwechselung	Leber
Ausscheidung	Urin
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung (2S)-2-[[4-[(2-Amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentandisäure
CAS-Nummer	59-30-3 als Salz: 6484-89-5
PubChem CID	6037
IUPHAR/BPS	4563
DrugBank	DB00158  als Salz: DBSALT001918
ChemSpider	5815 als Salz: 21512
UNII	935E97BOY8 als Salz: 9P9W8GGU78
KEGG	D00070 als Salz: D07985
ChEBI	CHEBI:27470
ChEMBL	ChEMBL1622
PDB-Ligand	FOL (PDBe, RCSB PDB)
Chemische und physikalische Daten
Formel	C19H19N7O6
Molare Masse	441,404 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
Dichte	1,6±0,1 g/cm3
Schmelzpunkt	250 °C (482 °F) (Zersetzung)
Löslichkeit in Wasser	1,6mg/L (25 °C)
SMILES n1c2C(=O)NC(N)=Nc2ncc1CNc3ccc(cc3)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O
InChI InChI=1S/C19H19N7O6/c20-19-25-15-14(17(30)26-19)23-11(8-22-15)7-21-10-3-1-9(2-4-10)16(29)24-12(18(31)32)5-6-13(27)28/h1-4,8,12,21H,5-7H2,(H,24,29)(H,27,28)(H,31,32)(H3,20,22,25,26,30)/t12-/m0/s1 Schlüssel:OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N

Folat, auch bekannt als Vitamin B₉ und Folacin, ist eines der B-Vitamine. Hergestellte Folsäure, die vom Körper in Folat umgewandelt wird, wird als Nahrungsergänzungsmittel und zur Anreicherung von Lebensmitteln verwendet, da sie bei der Verarbeitung und Lagerung stabiler ist. Folsäure wird vom Körper benötigt, um DNA und RNA herzustellen und die für die Zellteilung notwendigen Aminosäuren zu verstoffwechseln. Da der Mensch Folat nicht selbst herstellen kann, muss es mit der Nahrung aufgenommen werden, was es zu einem essenziellen Nährstoff macht. Es kommt natürlich in vielen Lebensmitteln vor. Die empfohlene tägliche Folatzufuhr für Erwachsene liegt in den USA bei 400 Mikrogramm aus Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln. ⓘ

Folat in Form von Folsäure wird zur Behandlung von Anämie eingesetzt, die durch Folatmangel verursacht wird. Folsäure wird auch als Nahrungsergänzungsmittel von Frauen während der Schwangerschaft verwendet, um das Risiko von Neuralrohrdefekten (NTD) beim Baby zu verringern. Man geht davon aus, dass ein niedriger Folsäuregehalt in der Frühschwangerschaft die Ursache für mehr als die Hälfte der mit NTD geborenen Babys ist. In mehr als 80 Ländern ist die Anreicherung bestimmter Lebensmittel mit Folsäure entweder obligatorisch oder freiwillig, um die Rate der NTDs zu senken. Eine langfristige Supplementierung mit relativ großen Mengen an Folsäure wird mit einer geringen Verringerung des Schlaganfallrisikos und einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs in Verbindung gebracht. Es gibt Bedenken, dass große Mengen an zusätzlicher Folsäure einen Vitamin-B₁₂-Mangel verdecken können. ⓘ

Eine unzureichende Folsäurezufuhr kann zu einem Folsäuremangel führen. Dies kann zu einer Art von Anämie führen, bei der die roten Blutkörperchen abnormal groß werden. Zu den Symptomen gehören Müdigkeit, Herzklopfen, Kurzatmigkeit, offene Wunden auf der Zunge und Veränderungen der Haut- oder Haarfarbe. Ein Folsäuremangel bei Kindern kann sich innerhalb eines Monats nach einer unzureichenden Nahrungsaufnahme entwickeln. Bei Erwachsenen liegt der normale Gesamtfolatspiegel im Körper zwischen 10 und 30 mg bei einem Blutspiegel von mehr als 7 nmol/L (3 ng/ml). ⓘ

Folat wurde zwischen 1931 und 1943 entdeckt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Im Jahr 2019 war es das 89. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 8 Millionen Verschreibungen. Der Begriff "Folsäure" leitet sich vom lateinischen Wort "folium" ab (was "Blatt" bedeutet), da es in dunkelgrünem Blattgemüse vorkommt. ⓘ

Die Folsäure (von lateinisch folium „Blatt“, wegen des Vorkommens in grünen Pflanzenblättern), auch Vitamin B₉, Vitamin M, Vitamin B₁₁ (ungebräuchlich), ist ein 1941 entdecktes, hitze- und lichtempfindliches Vitamin aus dem B-Komplex. Es setzt sich chemisch zusammen aus den Strukturen der Pteroinsäure, para-Aminobenzoesäure und L-Glutaminsäure. Während die Bezeichnung Folsäure die synthetische (industriell hergestellte) Form des B-Vitamins mit einem Glutamatrest (siehe Bild mit n = 1) meint, bezeichnet Folat die Summe der folatwirksamen Verbindungen, also sowohl mit einem Glutamatrest (Monoglutamat) oder mehreren Glutamatresten (Polyglutamate). ⓘ

Definition

Chemische Struktur der Folatfamilie ⓘ

"Folat" (Vitamin B₉) bezieht sich auf die vielen Formen der Folsäure und ihrer verwandten Verbindungen, einschließlich Tetrahydrofolsäure (die aktive Form), Methyltetrahydrofolat (die primäre Form, die im Blut gefunden wird), Methenyltetrahydrofolat, Folinsäure, Folacin und Pteroylglutaminsäure. Historische Bezeichnungen waren L. casei-Faktor, Vitamin Bc und Vitamin M. ⓘ

Die Begriffe "Folat" und "Folsäure" haben in verschiedenen Kontexten unterschiedliche Bedeutungen, obwohl sie manchmal austauschbar verwendet werden. Im Bereich der organischen Chemie bezieht sich Folat auf die konjugierte Base der Folsäure. Im Bereich der Biochemie beziehen sich Folate auf eine Klasse biologisch aktiver Verbindungen, die mit Folsäure verwandt sind und diese einschließen. Im Bereich der Ernährung sind die "Folate" eine Familie von essenziellen Nährstoffen, die mit der Folsäure verwandt sind und aus natürlichen Quellen gewonnen werden, während der Begriff "Folsäure" für die hergestellte Form reserviert ist, die als Nahrungsergänzungsmittel verwendet wird. ⓘ

Chemisch gesehen bestehen die Folate aus drei verschiedenen chemischen Einheiten, die miteinander verbunden sind. Ein heterozyklischer Ring aus Pterin (2-Amino-4-hydroxy-pteridin) ist über eine Methylenbrücke mit einer p-Aminobenzoylgruppe verbunden, die wiederum über eine Amidbindung entweder an Glutaminsäure oder Polyglutamat gebunden ist. Ein-Kohlenstoff-Einheiten in verschiedenen Oxidationsstufen können an das N5-Stickstoffatom des Pteridinrings und/oder das N10-Stickstoffatom der p-Aminobenzoylgruppe gebunden sein. ⓘ

Gesundheitliche Auswirkungen

Folat ist besonders wichtig in Zeiten, in denen sich die Zellen häufig teilen und wachsen, wie z. B. im Säuglingsalter und in der Schwangerschaft. Ein Folsäuremangel behindert die DNA-Synthese und die Zellteilung, wobei hämatopoetische Zellen und Neoplasmen wegen ihrer häufigeren Zellteilung am meisten betroffen sind. Die RNA-Transkription und die anschließende Proteinsynthese werden durch Folatmangel weniger beeinträchtigt, da die mRNA recycelt und wiederverwendet werden kann (im Gegensatz zur DNA-Synthese, bei der eine neue Genomkopie erstellt werden muss). ⓘ

Geburtsfehler

Folatmangel bei schwangeren Frauen wird mit Neuralrohrdefekten (NTD) in Verbindung gebracht, wobei die Zahl der Fälle weltweit auf 300.000 geschätzt wird, bevor in vielen Ländern eine obligatorische Lebensmittelanreicherung eingeführt wurde. NTDs treten früh in der Schwangerschaft (im ersten Monat) auf, daher müssen Frauen bei der Empfängnis über reichlich Folat verfügen. Aus diesem Grund wird allen Frauen, die eine Schwangerschaft planen, empfohlen, vor und während der Schwangerschaft ein folathaltiges Nahrungsergänzungsmittel einzunehmen. Das Center for Disease Control and Prevention (CDC) empfiehlt eine tägliche Menge von 400 Mikrogramm Folsäure zur Vorbeugung von NTDs. Diese Empfehlung wird nicht vollständig eingehalten, und viele Frauen werden schwanger, ohne dass dies eine geplante Schwangerschaft ist, oder sie merken erst im ersten Trimester, dem kritischen Zeitraum zur Verringerung des NTD-Risikos, dass sie schwanger sind. Die Länder haben entweder eine obligatorische oder freiwillige Anreicherung von Weizenmehl und anderen Getreidesorten mit Nahrungsmitteln eingeführt, oder sie haben kein solches Programm und verlassen sich auf die Beratung von Frauen im gebärfähigen Alter durch das öffentliche Gesundheitswesen und durch Ärzte. Eine Metaanalyse der weltweiten Prävalenz von Spina bifida bei Geburten ergab, dass die Zahl der Lebendgeburten mit Spina bifida um 30 % zurückging, wenn man die obligatorische Anreicherung mit Ländern verglich, die eine freiwillige Anreicherung oder kein Anreicherungsprogramm hatten. Einige Länder meldeten einen Rückgang um mehr als 50 %. Die United States Preventive Services Task Force empfiehlt Folsäure als Ergänzung oder Anreicherung, da andere Folatformen als Folsäure nicht untersucht worden sind. ⓘ

Eine Meta-Analyse der Folsäuresupplementierung während der Schwangerschaft ergab ein um 28 % geringeres relatives Risiko für angeborene Herzfehler bei Neugeborenen. Die pränatale Supplementierung mit Folsäure scheint das Risiko von Frühgeburten nicht zu verringern. Eine systematische Übersichtsarbeit zeigte keine Auswirkungen von Folsäure auf Sterblichkeit, Wachstum, Körperzusammensetzung, Atmung oder kognitive Fähigkeiten von Kindern im Alter von Geburt bis 9 Jahren. Es gab keinen Zusammenhang zwischen mütterlicher Folsäureergänzung und einem erhöhten Risiko für Asthma bei Kindern. ⓘ

Fruchtbarkeit

Folsäure trägt zur Spermatogenese bei. Bei Frauen ist Folsäure wichtig für die Qualität und Reifung der Eizellen, die Einnistung, die Plazentation, das Wachstum des Fötus und die Entwicklung der Organe. ⓘ

Herzkrankheiten

In einer Meta-Analyse wurde berichtet, dass eine mehrjährige Folsäuresupplementierung in Mengen, die in den meisten der einbezogenen klinischen Studien über dem UL von 1.000 μg/Tag lagen, das relative Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen um bescheidene 4 % verringerte. Zwei ältere Meta-Analysen, bei denen die Ergebnisse neuerer klinischer Studien nicht berücksichtigt wurden, berichteten über keine Veränderungen des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. ⓘ

Schlaganfall

Das absolute Schlaganfallrisiko sinkt bei einer Supplementierung von 4,4 % auf 3,8 % (ein Rückgang des relativen Risikos um 10 %). Zwei weitere Meta-Analysen berichteten über einen ähnlichen Rückgang des relativen Risikos. Zwei dieser drei Analysen beschränkten sich auf Personen mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder koronarer Herzkrankheit. Das positive Ergebnis könnte mit der Senkung der zirkulierenden Homocysteinkonzentration zusammenhängen, da eine stratifizierte Analyse zeigte, dass das Risiko stärker gesenkt wurde, wenn die Homocysteinkonzentration stärker abnahm. Der Effekt war auch in den Studien größer, die in Ländern durchgeführt wurden, in denen die Anreicherung von Getreide mit Folsäure nicht vorgeschrieben ist. Der positive Effekt war in der Untergruppe der Studien größer, die einen niedrigeren Folsäurezusatz verwendeten als einen höheren. ⓘ

Krebs

Eine chronisch unzureichende Folsäurezufuhr kann das Risiko für Darm-, Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Gehirn-, Lungen-, Gebärmutterhals- und Prostatakrebs erhöhen. ⓘ

Schon früh nach der Einführung von Anreicherungsprogrammen wurde vermutet, dass eine hohe Zufuhr das Wachstum von präneoplastischen Läsionen beschleunigt, die zu Krebs, insbesondere Dickdarmkrebs, führen können. Spätere Meta-Analysen über die Auswirkungen von niedrigem bzw. hohem Folatgehalt in der Nahrung, von erhöhtem Folat im Serum und von zusätzlichem Folat in Form von Folsäure haben teilweise widersprüchliche Ergebnisse erbracht. Ein Vergleich zwischen niedrigem und hohem Folatgehalt in der Nahrung ergab ein bescheidenes, aber statistisch signifikant verringertes Risiko für Darmkrebs. In Bezug auf das Prostatakrebsrisiko zeigte der Vergleich zwischen niedrigem und hohem Folatgehalt in der Nahrung keine Wirkung, aber dieselben beiden Studien berichteten über ein signifikant erhöhtes Prostatakrebsrisiko, das mit erhöhtem Serumfolat korrelierte. Zwei Übersichtsarbeiten über Studien, die Nahrungsergänzungsmittel mit Folsäure einschlossen, berichteten über einen statistisch signifikanten Anstieg des Prostatakrebsrisikos um 24 % bzw. einen nicht signifikanten Anstieg des Prostatakrebsrisikos um 17 %. Eine Supplementierung mit Folsäure in einer Menge von 1.000 bis 2.500 μg/Tag - die in vielen der Studien zur Nahrungsergänzung verwendet wurde - würde zu höheren Konzentrationen von Serumfolat führen als bei einer Ernährung mit hohem Folatanteil in der Nahrung. In der zweiten Studie wurde kein signifikanter Anstieg oder Rückgang der Gesamtkrebsinzidenz, des kolorektalen Krebses, anderer gastrointestinaler Krebsarten, des Urogenitalkrebses, des Lungenkrebses oder hämatologischer Malignome bei Personen festgestellt, die Folsäurepräparate zu sich nahmen. Eine dritte Meta-Analyse, die sich auf die Berichterstattung über die Häufigkeit von Darmkrebs beschränkt, ergab, dass die Folsäurebehandlung nicht mit dem Darmkrebsrisiko in Verbindung gebracht wurde. ⓘ

Anti-Folat-Chemotherapie

Folsäure ist wichtig für Zellen und Gewebe, die sich schnell teilen. Krebszellen teilen sich schnell, und zur Behandlung von Krebs werden Medikamente eingesetzt, die in den Folatstoffwechsel eingreifen. Das Antifolatmedikament Methotrexat wird häufig zur Behandlung von Krebs eingesetzt, da es die Produktion des aktiven Tetrahydrofolats (THF) aus dem inaktiven Dihydrofolat (DHF) hemmt. Methotrexat kann jedoch giftig sein und Nebenwirkungen wie Entzündungen im Verdauungstrakt hervorrufen, die eine normale Nahrungsaufnahme erschweren. Es wurde über Knochenmarksdepressionen (Leukopenie und Thrombozytopenie) und akutes Nieren- und Leberversagen berichtet. ⓘ

Folsäure, eine Form von Folat (Formyl-THF), kann dazu beitragen, die toxischen Wirkungen von Methotrexat zu "retten" oder umzukehren. Folsäurepräparate haben sich in der Krebschemotherapie kaum bewährt. Der Zusatz von Folsäure bei Menschen, die sich einer Methotrexat-Behandlung unterziehen, dient dazu, den sich weniger schnell teilenden Zellen genügend Folat zuzuführen, um die normalen Zellfunktionen aufrechtzuerhalten. Die verabreichte Folatmenge wird von sich schnell teilenden (Krebs-)Zellen schnell aufgebraucht, so dass die Wirkung von Methotrexat dadurch nicht aufgehoben wird. ⓘ

Neurologische Störungen

Die Umwandlung von Homocystein in Methionin erfordert Folat und Vitamin B₁₂. Ein erhöhter Homocysteinspiegel im Plasma und ein niedriger Folatspiegel werden mit kognitiven Beeinträchtigungen, Demenz und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Eine Nahrungsergänzung mit Folsäure und Vitamin B₁₂ senkt den Plasmahomocysteinspiegel. In mehreren Übersichtsarbeiten wurde jedoch berichtet, dass eine Supplementierung mit Folsäure allein oder in Kombination mit anderen B-Vitaminen weder die Entwicklung kognitiver Beeinträchtigungen verhindert noch den kognitiven Verfall verlangsamt. ⓘ

Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2017 ergab, dass das relative Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen um 23 % gesenkt wurde, wenn die mütterliche Ernährung während der Schwangerschaft mit Folsäure ergänzt wurde. Eine Untergruppenanalyse bestätigte dies bei asiatischen, europäischen und amerikanischen Populationen. ⓘ

Es gibt Hinweise darauf, dass ein Mangel an Folsäure mit klinischen Depressionen in Zusammenhang steht. Begrenzte Belege aus randomisierten kontrollierten Studien zeigen, dass die Einnahme von Folsäure zusätzlich zu selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) Vorteile haben kann. Die Forschung hat einen Zusammenhang zwischen Depressionen und niedrigen Folsäurespiegeln festgestellt. Die genauen Mechanismen, die an der Entwicklung von Schizophrenie und Depression beteiligt sind, sind nicht ganz klar, aber das bioaktive Folat, Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), ein direktes Ziel von Methylspendern wie S-Adenosylmethionin (SAMe), recycelt das inaktive Dihydrobiopterin (BH₂) zu Tetrahydrobiopterin (BH₄), dem notwendigen Cofaktor in verschiedenen Schritten der Monoaminsynthese, einschließlich der von Dopamin. BH₄ spielt eine regulierende Rolle bei der Monoamin-Neurotransmission und wird benötigt, um die Wirkung der meisten Antidepressiva zu vermitteln. 5-MTHF spielt außerdem sowohl direkt als auch indirekt eine Rolle bei der DNA-Methylierung, der NO₂-Synthese und dem Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel. ⓘ

Folsäure, B12 und Eisen

Zwischen Folsäure, Vitamin B₁₂ und Eisen besteht eine komplexe Wechselwirkung. Ein Mangel an Folsäure oder Vitamin B₁₂ kann einen Eisenmangel überdecken; daher müssen bei der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln alle drei im Gleichgewicht sein. ⓘ

Malaria

Einige Studien zeigen, dass die Einnahme von Eisen-Folat-Ergänzungsmitteln bei Kindern unter fünf Jahren zu einer erhöhten Sterblichkeit durch Malaria führen kann; dies hat die Weltgesundheitsorganisation veranlasst, ihre Richtlinien für die Einnahme von Eisen-Folat-Ergänzungsmitteln für Kinder in malariagefährdeten Gebieten wie Indien zu ändern. ⓘ

Verstoffwechselung

Die biologische Aktivität von Folat im Körper hängt von der Wirkung der Dihydrofolat-Reduktase in der Leber ab, die Folat in Tetrahydrofolat (THF) umwandelt. Diese Wirkung ist beim Menschen geschwindigkeitsbegrenzend, was zu erhöhten Blutkonzentrationen von nicht umgewandelter Folsäure führt, wenn der Verzehr von Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln die in den USA zulässige Höchstmenge von 1.000 μg pro Tag erreicht oder überschreitet. ⓘ

Biosynthese

Tiere, einschließlich des Menschen, können Folat nicht synthetisieren und müssen es daher mit der Nahrung aufnehmen. Alle Pflanzen und Pilze sowie bestimmte Protozoen, Bakterien und Archaeen können Folat de novo über Variationen desselben Biosynthesewegs synthetisieren. Das Folatmolekül wird aus Pterinpyrophosphat, para-Aminobenzoesäure und Glutamat durch die Wirkung von Dihydropteroat-Synthase und Dihydrofolat-Synthase synthetisiert. Pterin wiederum wird in einer Reihe von enzymatisch katalysierten Schritten aus Guanosintriphosphat (GTP) abgeleitet, während para-Aminobenzoesäure ein Produkt des Shikimatweges ist. ⓘ

Bioaktivierung

Biotransformation von Folsäure in Folinsäuren mit R = para-Aminobenzoat-Glutamat. ⓘ

Alle biologischen Funktionen der Folsäure werden durch THF und seine methylierten Derivate erfüllt. Daher muss Folsäure zunächst zu THF reduziert werden. Diese Vier-Elektronen-Reduktion erfolgt in zwei chemischen Schritten, die beide von demselben Enzym, der Dihydrofolatreduktase, katalysiert werden. Folsäure wird zunächst zu Dihydrofolat und dann zu Tetrahydrofolat reduziert. Bei jedem Schritt wird ein Molekül NADPH (biosynthetisch aus Vitamin B₃ gewonnen) verbraucht und ein Molekül NADP erzeugt. Der Mechanismus besteht darin, dass Hydrid von NADPH auf die C6-Position des Pteridinrings übertragen wird. ⓘ

Durch die Wirkung der Serin-Hydroxymethyltransferase (SHMT) wird dem Tetrahydrofolat eine Ein-Kohlenstoff-Methylgruppe (1C) hinzugefügt, wodurch 5,10-Methylentetrahydrofolat (5,10-CH₂-THF) entsteht. Diese Reaktion verbraucht auch Serin und Pyridoxalphosphat (PLP; Vitamin B₆) und erzeugt Glycin und Pyridoxal. Ein zweites Enzym, die Methylentetrahydrofolat-Dehydrogenase (MTHFD2), oxidiert 5,10-Methylentetrahydrofolat zu einem Iminiumkation, das wiederum hydrolysiert wird, um 5-Formyl-THF und 10-Formyl-THF zu bilden. Diese Reihe von Reaktionen, die das β-Kohlenstoffatom von Serin als Kohlenstoffquelle nutzen, liefern den größten Teil der Ein-Kohlenstoff-Einheiten, die der Zelle zur Verfügung stehen. ⓘ

Zu den alternativen Kohlenstoffquellen gehört Formiat, das durch die katalytische Wirkung der Formiat-Tetrahydrofolat-Ligase eine 1C-Einheit zu THF hinzufügt, wodurch 10-Formyl-THF entsteht. Glycin, Histidin und Sarkosin können ebenfalls direkt zum THF-gebundenen 1C-Pool beitragen. ⓘ

Medikamentöse Interferenz

Eine Reihe von Medikamenten stört die Biosynthese von THF aus Folsäure. Dazu gehören die Antifolat-Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer wie das antimikrobielle Trimethoprim, das Antiprotozoikum Pyrimethamin und das Chemotherapeutikum Methotrexat sowie die Sulfonamide (kompetitive Inhibitoren der 4-Aminobenzoesäure bei den Reaktionen der Dihydropteroat-Synthetase). ⓘ

Valproinsäure, eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente zur Behandlung von Epilepsie, das auch zur Behandlung bestimmter psychischer Erkrankungen wie bipolarer Störungen eingesetzt wird, ist ein bekannter Inhibitor von Folsäure und kann nachweislich Geburtsfehler, einschließlich Neuralrohrdefekte, sowie ein erhöhtes Risiko für kognitive Störungen und Autismus bei Kindern verursachen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Einnahme von Folsäure schützend wirkt. ⓘ

Funktion

Die Hauptfunktion von Tetrahydrofolat im Stoffwechsel ist der Transport von Einzelkohlenstoffgruppen (d. h. einer Methylgruppe, Methylengruppe oder Formylgruppe). Diese Kohlenstoffgruppen können im Rahmen der Modifizierung oder Biosynthese einer Vielzahl biologischer Moleküle auf andere Moleküle übertragen werden. Folate sind unentbehrlich für die DNA-Synthese, die Modifizierung von DNA und RNA, die Synthese von Methionin aus Homocystein und verschiedene andere chemische Reaktionen, die am Zellstoffwechsel beteiligt sind. Diese Reaktionen werden unter dem Begriff folatvermittelter Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel zusammengefasst. ⓘ

DNA-Synthese

Folatderivate sind an der Biosynthese sowohl von Purinen als auch von Pyrimidinen beteiligt. ⓘ

Formylfolat ist für zwei der Schritte in der Biosynthese von Inosinmonophosphat, dem Vorläufer von GMP und AMP, erforderlich. Methylentetrahydrofolat spendet das C1-Zentrum, das für die Biosynthese von dTMP (2′-Desoxythymidin-5′-phosphat) aus dUMP (2′-Desoxyuridin-5′-phosphat) erforderlich ist. Die Umwandlung wird durch die Thymidylat-Synthase katalysiert. ⓘ

Vitamin B12-Aktivierung

Vereinfachte schematische Darstellung des Folat-Methionin-Zyklus ⓘ

Methyl-THF wandelt Vitamin B₁₂ in Methyl-B₁₂ (Methylcobalamin) um. Methyl-B₁₂ wandelt Homocystein in einer von der Homocystein-Methyltransferase katalysierten Reaktion in Methionin um. Ein Defekt in der Homocystein-Methyltransferase oder ein Mangel an B₁₂ kann zu einer so genannten "Methyl-Falle" von THF führen, in der sich THF in Methyl-THF umwandelt und einen Mangel an Folat verursacht. So kann ein B₁₂-Mangel zu einer Anhäufung von Methyl-THF führen, was einen Folatmangel vortäuscht. ⓘ

Empfehlungen für die Ernährung

Aufgrund der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit von supplementierter Folsäure und den verschiedenen in der Nahrung vorkommenden Folatformen wurde das System der diätetischen Folatäquivalente (DFE) eingeführt. Ein DFE ist definiert als 1 μg Folat aus der Nahrung. 1 μg einer Folsäureergänzung entspricht 1,7 μg DFE. Der Grund für diesen Unterschied liegt darin, dass Folsäure, die Lebensmitteln zugesetzt oder als Nahrungsergänzungsmittel mit der Nahrung eingenommen wird, zu mindestens 85 % absorbiert wird, während nur etwa 50 % des natürlich in Lebensmitteln vorhandenen Folats absorbiert werden. ⓘ

Ernährungsempfehlungen der National Institutes of Health (U.S.)
(µg DFE pro Tag für RDA, µg Folsäure für UL) ⓘ

Alter	Säuglinge		Kinder und Erwachsene		Schwangere Frauen		Laktierende Frauen
	(AI)	(UL)	(RDA)	(UL)	(RDA)	(UL)	(RDA)	(UL)
0-6 Monate	65	Nicht festgelegt	–	–	–	–	–	–
7-12 Monate	80	Nicht festgelegt	–	–	–	–	–	–
1-3 Jahre	–	–	150	300	–	–	–	–
4-8 Jahre	–	–	200	400	–	–	–	–
9-13 Jahre	–	–	300	600	–	–	–	–
14–18	–	–	400	800	600	800	500	800
19+	–	–	400	1000	600	1000	500	1000

Das U.S. Institute of Medicine definiert den geschätzten durchschnittlichen Bedarf (Estimated Average Requirements, EARs), die empfohlenen Tagesdosen (Recommended Dietary Allowances, RDAs), die angemessene Zufuhr (Adequate Intakes, AIs) und die tolerierbare obere Zufuhrmenge (Tolerable Upper Intake Level, ULs) - zusammenfassend als Dietary Reference Intakes (DRIs) bezeichnet. Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) bezeichnet die Gesamtheit der Informationen als Referenzwerte für die Ernährung, wobei die Bevölkerungsreferenzzufuhr (PRI) anstelle der RDA und der durchschnittliche Bedarf anstelle der EAR steht. AI und UL sind genauso definiert wie in den Vereinigten Staaten. Für Frauen und Männer über 18 Jahren ist die PRI auf 330 μg/Tag festgelegt. Die PRI für die Schwangerschaft beträgt 600 μg/Tag, für die Stillzeit 500 μg/Tag. Für Kinder im Alter von 1-17 Jahren steigen die PRI mit dem Alter von 120 auf 270 μg/Tag. Diese Werte weichen etwas von den RDA-Werten in den USA ab. Der 1991 vom Committee on Medical Aspects of Food and Nutrition Policy (Ausschuss für medizinische Aspekte der Lebensmittel- und Ernährungspolitik) festgelegte Referenzwert des Vereinigten Königreichs für Folsäure beträgt 200 μg/Tag für Erwachsene. ⓘ

Sicherheit

Das Risiko einer Toxizität von Folsäure ist gering, da Folat ein wasserlösliches Vitamin ist und regelmäßig über den Urin aus dem Körper ausgeschieden wird. Ein potenzielles Problem im Zusammenhang mit hohen Folsäuredosen besteht darin, dass sie die Diagnose einer perniziösen Anämie aufgrund eines Vitamin-B₁₂-Mangels verschleiern und bei Personen mit Vitamin-B12-Mangel sogar eine Neuropathie auslösen oder verschlimmern kann. Diese Erkenntnisse rechtfertigen die Festlegung eines UL für Folat. Im Allgemeinen werden ULs für Vitamine und Mineralstoffe festgelegt, wenn die Nachweise ausreichend sind. Der UL für Erwachsene von 1.000 μg für Folat (und niedriger für Kinder) bezieht sich speziell auf Folsäure, die als Nahrungsergänzungsmittel eingenommen wird, da keine gesundheitlichen Risiken mit einer hohen Aufnahme von Folat aus Nahrungsmitteln in Verbindung gebracht wurden. Die EFSA prüfte die Sicherheitsfrage und stimmte mit den Vereinigten Staaten überein, den UL auf 1.000 μg festzulegen. Das japanische National Institute of Health and Nutrition setzte den UL für Erwachsene je nach Alter auf 1.300 oder 1.400 μg fest. ⓘ

Die Auswertung klinischer Studien, in denen eine langfristige Einnahme von Folsäure in Mengen, die über dem UL liegen, gefordert wurde, gab Anlass zu Bedenken. Übermäßige Mengen aus Nahrungsergänzungsmitteln sind besorgniserregender als solche aus natürlichen Nahrungsquellen, und das relative Verhältnis zu Vitamin B₁₂ kann ein wichtiger Faktor für nachteilige Auswirkungen sein. Eine Theorie besagt, dass der Verzehr großer Mengen an Folsäure dazu führt, dass im Blut nachweisbare Mengen an nicht verstoffwechselter Folsäure zirkulieren, weil das Enzym Dihydrofolat-Reduktase, das Folsäure in die biologisch aktiven Formen umwandelt, die Geschwindigkeit begrenzt. Die Beweise für eine negative Auswirkung von Folsäure im Blut auf die Gesundheit sind nicht schlüssig, und Folsäure hat keine bekannte Kofaktorfunktion, die eine kausale Rolle von freiem FA bei der Krankheitsentwicklung wahrscheinlicher machen würde. Ein niedriger Vitamin-B₁₂-Status in Kombination mit einer hohen Folsäurezufuhr scheint jedoch zusätzlich zu dem bereits erwähnten Neuropathierisiko das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung bei älteren Menschen zu erhöhen. Die langfristige Einnahme von Folsäure-Nahrungsergänzungsmitteln mit mehr als 1.000 μg/Tag wurde mit einem erhöhten Prostatakrebsrisiko in Verbindung gebracht. ⓘ

Kennzeichnung von Lebensmitteln

Bei der Kennzeichnung von Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln in den USA wird die Menge in einer Portion als Prozentsatz des Tageswertes (%DV) angegeben. Für die Kennzeichnung von Folat betrug 100 % des Tageswertes 400 μg. Mit der Aktualisierung vom 27. Mai 2016 wurde dieser Wert unverändert bei 400 μg belassen. Die Einhaltung der aktualisierten Kennzeichnungsvorschriften war bis zum 1. Januar 2020 für Hersteller mit einem jährlichen Lebensmittelumsatz von 10 Millionen US-Dollar oder mehr und bis zum 1. Januar 2021 für Hersteller mit einem geringeren Lebensmittelumsatz erforderlich. Eine Tabelle mit den alten und neuen Tageswerten für Erwachsene finden Sie unter Reference Daily Intake. ⓘ

Die Vorschriften der Europäischen Union schreiben vor, dass auf den Etiketten Energie, Eiweiß, Fett, gesättigte Fettsäuren, Kohlenhydrate, Zucker und Salz angegeben werden müssen. Freiwillige Nährstoffe können angegeben werden, wenn sie in signifikanten Mengen vorhanden sind. Anstelle von Tageswerten werden die Mengen als Prozentsatz der Referenzzufuhr (RI) angegeben. Für Folsäure wurde 2011 eine 100%ige RI von 200 μg festgelegt. ⓘ

Mangel

Folatmangel kann durch eine ungesunde Ernährung mit zu wenig Gemüse und anderen folatreichen Lebensmitteln, durch Krankheiten, bei denen Folate im Verdauungstrakt nicht gut aufgenommen werden (z. B. Morbus Crohn oder Zöliakie), durch einige genetische Störungen, die den Folatspiegel beeinträchtigen, und durch bestimmte Arzneimittel (wie Phenytoin, Sulfasalazin oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol) verursacht werden. Folatmangel wird durch Alkoholkonsum beschleunigt, möglicherweise durch Beeinträchtigung des Folattransports. ⓘ

Folatmangel kann zu Glossitis, Durchfall, Depressionen, Verwirrung, Anämie und fötalen Neuralrohr- und Hirndefekten führen. Weitere Symptome sind Müdigkeit, graues Haar, wunde Stellen im Mund, Wachstumsstörungen und eine geschwollene Zunge. Folsäuremangel wird durch die Analyse eines vollständigen Blutbildes (CBC) und des Vitamin-B₁₂- und Folsäurespiegels im Plasma diagnostiziert. Ein Serumfolatspiegel von 3 μg/L oder weniger weist auf einen Mangel hin. Der Serumfolatspiegel spiegelt den Folatstatus wider, aber der Erythrozytenfolatspiegel spiegelt die Gewebespeicher nach der Aufnahme besser wider. Ein Erythrozyten-Folatspiegel von 140 μg/L oder weniger weist auf einen unzureichenden Folatstatus hin. Das Serumfolat reagiert schneller auf die Folatzufuhr als das Erythrozytenfolat. ⓘ

Da Folatmangel die Zellteilung einschränkt, wird die Erythropoese (Produktion roter Blutkörperchen) behindert. Dies führt zu einer megaloblastischen Anämie, die durch große, unreife rote Blutkörperchen gekennzeichnet ist. Diese Pathologie resultiert aus anhaltend vereitelten Versuchen der normalen DNA-Replikation, DNA-Reparatur und Zellteilung und führt zu abnorm großen Erythrozyten, den so genannten Megaloblasten (und hypersegmentierten Neutrophilen) mit reichlich Zytoplasma, das zur RNA- und Proteinsynthese fähig ist, aber mit Verklumpung und Fragmentierung des Kernchromatins. Einige dieser großen, aber unreifen Zellen (Retikulozyten) werden frühzeitig aus dem Knochenmark freigesetzt, um die Anämie zu kompensieren. Sowohl Erwachsene als auch Kinder benötigen Folsäure, um normale rote und weiße Blutkörperchen zu bilden und eine Anämie zu verhindern, die zu Müdigkeit, Schwäche und Konzentrationsschwäche führt. ⓘ

Erhöhte Homocysteinwerte deuten auf einen Folatmangel im Gewebe hin, aber Homocystein wird auch von Vitamin B₁₂ und Vitamin B₆, der Nierenfunktion und der Genetik beeinflusst. Eine Möglichkeit, zwischen Folatmangel und Vitamin-B₁₂-Mangel zu unterscheiden, ist die Bestimmung des Methylmalonsäure-Spiegels (MMA). Normale MMA-Werte weisen auf einen Folatmangel und erhöhte MMA-Werte auf einen Vitamin-B₁₂-Mangel hin. Folsäuremangel wird mit einer zusätzlichen oralen Folsäuregabe von 400 bis 1000 μg pro Tag behandelt. Diese Behandlung ist sehr erfolgreich bei der Wiederauffüllung des Gewebes, selbst wenn der Mangel durch Malabsorption verursacht wurde. Menschen mit megaloblastischer Anämie müssen vor der Behandlung mit Folsäure auf Vitamin-B₁₂-Mangel getestet werden, denn wenn die Person einen Vitamin-B₁₂-Mangel hat, kann eine Folsäureergänzung zwar die Anämie beseitigen, aber auch neurologische Probleme verschlimmern. Ein Mangel an Cobalamin (Vitamin B₁₂) kann zu einem Folsäuremangel führen, der wiederum den Homocysteinspiegel erhöht und zur Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Geburtsfehlern führen kann. ⓘ

Ein Folsäuremangel im menschlichen Körper wirkt sich auf das Blutbild aus, indem er zu einer megaloblastären bzw. hyperchromen makrozytären Anämie führen kann. Der Mensch kann maximal 12 bis 15 mg Folsäure speichern; dies entspricht einem Vorrat für drei bis vier Monate. Im Normalfall enthält das Blutserum 5 bis 20 μg/L, die Erythrozyten zwischen 160 und 640 μg/L des Vitamins. Bei einem Mangel fällt der Serumspiegel zuerst ab, weshalb dieser meist über Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (HPLC) oder über Chemolumineszenz bestimmt wird. Sehr oft tritt ein Folsäuremangel als Folge von erhöhtem Alkoholkonsum, Erkrankungen des Dünndarms oder Lebererkrankungen auf. Bei Frauen ist der Folsäurebedarf bei Einnahme von empfängnisverhütenden Mitteln sowie innerhalb der Schwangerschaft erhöht. ⓘ

In der Embryonalentwicklung begünstigt ein Folsäuremangel die Entstehung von Neuralrohrdefekten wie eine Spina bifida oder Anenzephalie. Er soll außerdem Einfluss auf eine Frühgeburtlichkeit haben. Jedes Jahr werden in Deutschland etwa 800 Kinder mit einem Neuralrohrdefekt geboren, mithin ist etwa eines von tausend Neugeborenen betroffen; hinzuzurechnen sind wegen Spina bifida abgebrochene Schwangerschaften. Eine ausreichende Folsäureversorgung während der Schwangerschaft scheint darüber hinaus auch im Hinblick auf die Sprachentwicklung des Kindes eine wichtige Rolle zu spielen. Eine prospektive Beobachtungsstudie aus Norwegen zeigt zudem einen Zusammenhang zwischen Folsäuremangel und Autismus, weswegen Folsäure schon beim Wunsch einer Schwangerschaft eingenommen werden sollte. ⓘ

Folsäuremangel führt zu einer megaloblastären Anämie (hyperchrome makrozytäre Anämie). Die Mitverantwortung der Folsäure an der Zellreifung, -differenzierung und -teilung, insbesondere die der roten und weißen Blutkörperchen und der Schleimhautzellen wird zurzeit in mehreren Universitäten und Forschungslabors untersucht. Bei Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, beispielsweise der Arteriosklerose, soll ebenfalls auf ausreichende Folsäureversorgung geachtet werden. Der Wert für die Aminosäure Homocystein im Blut gilt als kardiovaskulärer Risikofaktor. Homocystein wird mit Hilfe der Folsäure und Vitamin B₁₂ in Methionin umgewandelt. Die positiven Auswirkungen erhöhter Folsäuregaben – die unter anderem den Homocystein-Spiegel absenken – auf den Verlauf von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind jedoch nicht gut belegt. ⓘ

Quellen

Das Landwirtschaftsministerium der Vereinigten Staaten (United States Department of Agriculture, Agricultural Research Service) unterhält eine Datenbank über die Zusammensetzung von Lebensmitteln, in der der Folatgehalt in Hunderten von Lebensmitteln wie in der Tabelle dargestellt gesucht werden kann. Die Food Fortification Initiative (Initiative zur Anreicherung von Lebensmitteln) listet alle Länder der Welt auf, die Anreicherungsprogramme durchführen, und gibt für jedes Land an, welche Nährstoffe welchen Lebensmitteln zugesetzt werden und ob diese Programme freiwillig oder obligatorisch sind. In den USA begann die obligatorische Anreicherung von angereichertem Brot, Getreide, Mehlen, Maismehl, Nudeln, Reis und anderen Getreideprodukten im Januar 1998. Am 21. Dezember 2018 waren 81 Länder verpflichtet, Lebensmittel mit einem oder mehreren Vitaminen anzureichern. Das am häufigsten angereicherte Vitamin - wie in 62 Ländern - ist Folat; das am häufigsten angereicherte Lebensmittel ist Weizenmehl, gefolgt von Maismehl und Reis. Die zugesetzten Folsäuremengen schwanken von Land zu Land zwischen 0,4 und 5,1 μg/100 g, aber die große Mehrheit liegt in einem engeren Bereich von 1,5 bis 2,5 μg/100 g. Das natürlich in Lebensmitteln vorkommende Folat wird durch hohe Hitze beim Kochen zerstört, insbesondere in Gegenwart von säurehaltigen Lebensmitteln und Soßen. Es ist wasserlöslich und kann daher aus in Wasser gekochten Lebensmitteln verloren gehen. Bei Lebensmitteln, die normalerweise gekocht verzehrt werden, beziehen sich die Werte in der Tabelle auf das in gekochten Lebensmitteln natürlich vorkommende Folat. ⓘ

Pflanzliche Quellen	Menge als Folat (μg / 100 g)
Erdnüsse	246
Sonnenblumenkerne	238
Linsen	181
Kichererbsen	172
Spargel	149
Spinat	146
Kopfsalat	136
Erdnüsse (in Öl geröstet)	125
Sojabohnen	111
Brokkoli	108
Walnüsse	98

Pflanzliche Quellen	Menge als Folat (μg / 100 g)
Erdnussbutter	92
Haselnüsse	88
Avocados	81
Rote Bete	80
Grünkohl	65
Brot (nicht angereichert)	65
Kohl	46
Rote Paprikaschoten	46
Blumenkohl	44
Tofu	29
Kartoffeln	28

Tierische Quellen	Menge als Folat (μg / 100 g) ⓘ
Hühnerleber	578
Kalbsleber	331
Käse	20–60
Hühnereier	44
Lachs	35
Huhn	12
Rindfleisch	12
Schweinefleisch	8
Joghurt	8–11
Milch, Vollmilch	5
Butter, gesalzen	3

Linsen (Lens culinaris) ⓘ

Weiterhin weisen Mohnsamen, frisches grünes Gemüse und Nieren einen Folsäuregehalt von 50 bis 100 µg pro 100 g auf, gefolgt von gekochtem Spargel, gekochtem Blattspinat, Tomaten, Brombeeren, Blumenkohl, Orangen, Rindfleisch, Kalbfleisch und Getreideflocken mit 10 bis 50 µg pro 100 g. ⓘ

Anreicherung von Lebensmitteln

Die Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure ist ein Verfahren, bei dem Weizenmehl oder anderen Lebensmitteln synthetische Folsäure zugesetzt wird, um die öffentliche Gesundheit durch eine Erhöhung des Folsäurespiegels im Blut der Bevölkerung zu fördern. Sie wird verwendet, da sie bei der Verarbeitung und Lagerung stabiler ist. Nach der Entdeckung des Zusammenhangs zwischen unzureichender Folsäure und Neuralrohrdefekten gaben Regierungen und Gesundheitsorganisationen weltweit Empfehlungen zur Folsäureergänzung für Frauen ab, die schwanger werden wollen. Da sich das Neuralrohr in den ersten vier Schwangerschaftswochen schließt, oft bevor viele Frauen überhaupt wissen, dass sie schwanger sind, beschlossen viele Länder im Laufe der Zeit, obligatorische Programme zur Anreicherung von Lebensmitteln durchzuführen. Eine Metaanalyse der weltweiten Prävalenz von Spina bifida bei Geburten ergab, dass die Zahl der Lebendgeburten mit Spina bifida um 30 % zurückging, wenn man die obligatorische Anreicherung mit Ländern verglich, in denen die Anreicherung freiwillig war oder in denen es kein Anreicherungsprogramm gab, wobei einige Länder einen Rückgang von mehr als 50 % meldeten. ⓘ

In mehr als 80 Ländern wird Getreideprodukten Folsäure zugesetzt, entweder als vorgeschriebene oder freiwillige Anreicherung, und diese angereicherten Produkte stellen eine wichtige Quelle für die Folataufnahme der Bevölkerung dar. Die Anreicherung von Folsäure ist umstritten, denn es wurden Fragen zur Freiheit des Einzelnen und zu den im Abschnitt Sicherheit beschriebenen gesundheitlichen Bedenken aufgeworfen. In den USA besteht die Sorge, dass die Bundesregierung die Anreicherung vorschreibt, aber keine Überwachung möglicher unerwünschter Auswirkungen der Anreicherung vorsieht. Die Food Fortification Initiative listet alle Länder der Welt auf, die Anreicherungsprogramme durchführen, und gibt für jedes Land an, welche Nährstoffe welchen Lebensmitteln zugesetzt werden. Das am häufigsten obligatorisch angereicherte Vitamin - in 62 Ländern - ist Folat; das am häufigsten angereicherte Lebensmittel ist Weizenmehl. ⓘ

Seit der Jahrtausendwende wird in einer zunehmenden Anzahl von Ländern Folsäure den Grundnahrungsmitteln beigefügt. Diese Aktion trifft inzwischen auf weltweit 67 Länder zu. Jedoch beteiligt sich kein Land der Europäischen Union an einer solchen Aktion. ⓘ

Australien und Neuseeland

Australien und Neuseeland einigten sich 2007 gemeinsam auf die Anreicherung von Weizenmehl durch die Food Standards Australia New Zealand. Der Bedarf wurde auf 135 µg Folat pro 100 g Brot festgelegt. Australien führte das Programm im Jahr 2009 ein. Neuseeland plante ebenfalls, Brot (mit Ausnahme von Bio- und ungesäuerten Sorten) ab 2009 anzureichern, entschied sich dann aber, mit der Einführung zu warten, bis weitere Forschungsergebnisse vorliegen. Der Bäckerverband und die Grüne Partei hatten sich gegen eine obligatorische Anreicherung ausgesprochen und sie als "Massenmedikation" bezeichnet. Die Ministerin für Lebensmittelsicherheit, Kate Wilkinson, überprüfte die Entscheidung zur Anreicherung im Juli 2009 und begründete ihre Ablehnung mit Behauptungen über einen Zusammenhang zwischen übermäßigem Folsäurekonsum und einem erhöhten Krebsrisiko. Im Jahr 2012 wurde das verzögerte obligatorische Anreicherungsprogramm aufgehoben und durch ein freiwilliges Programm ersetzt, in der Hoffnung, das Ziel einer 50%igen Brotanreicherung zu erreichen. ⓘ

Kanada

Die Bemühungen der kanadischen Gesundheitsbehörden konzentrierten sich darauf, das Bewusstsein für die Bedeutung einer Folsäureergänzung für alle Frauen im gebärfähigen Alter zu schärfen und sozioökonomische Ungleichheiten zu verringern, indem gefährdeten Gruppen von Frauen praktische Unterstützung in Bezug auf Folsäure angeboten wird. Die Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure wurde 1998 verbindlich vorgeschrieben, und zwar mit 150 µg Folsäure pro 100 g angereichertem Mehl und ungekochten Getreidekörnern. Die Ergebnisse der Folsäureanreicherung auf die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten in Kanada waren positiv und zeigten einen Rückgang der Prävalenz von NTD um 46 %; das Ausmaß des Rückgangs war proportional zur NTD-Rate vor der Anreicherung, wodurch die geografischen Unterschiede in den NTD-Raten in Kanada vor der Anreicherung im Wesentlichen aufgehoben wurden. ⓘ

Vereinigtes Königreich

Während die Food Standards Agency die Anreicherung von Folsäure empfiehlt und Weizenmehl mit Eisen angereichert ist, ist die Anreicherung von Weizenmehl mit Folsäure freiwillig erlaubt und nicht vorgeschrieben. In einer Überprüfung von Autoren aus dem Vereinigten Königreich aus dem Jahr 2018 wird nachdrücklich empfohlen, die obligatorische Anreicherung als Mittel zur Verringerung des Risikos von Neuralrohrdefekten zu überdenken. ⓘ

Vereinigte Staaten

In den Vereinigten Staaten und vielen anderen Ländern wird Weizenmehl mit Folsäure angereichert; einige Länder reichern auch Maismehl und Reis an. ⓘ

1996 veröffentlichte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Vorschriften, die den Zusatz von Folsäure zu angereichertem Brot, Getreide, Mehlen, Maismehl, Nudeln, Reis und anderen Getreideprodukten vorschreiben. Diese Regelung trat am 1. Januar 1998 in Kraft und war speziell darauf ausgerichtet, das Risiko von Neuralrohrdefekten bei Neugeborenen zu verringern. Es wurden Bedenken geäußert, dass die zugesetzte Menge an Folat nicht ausreichend sei. ⓘ

Es wurde erwartet, dass das Anreicherungsprogramm die Folsäurezufuhr einer Person um 70-130 µg/Tag erhöhen würde; tatsächlich wurde jedoch ein Anstieg um fast das Doppelte dieser Menge festgestellt. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass viele Lebensmittel mit 160-175 % über der erforderlichen Menge angereichert sind. Ein Großteil der älteren Bevölkerung nimmt Nahrungsergänzungsmittel ein, die ihre tägliche Folsäurezufuhr um 400 µg erhöhen. Dies ist besorgniserregend, weil 70-80 % der Bevölkerung nachweisbare Mengen an nicht verstoffwechselter Folsäure im Blut haben, eine Folge der Folsäureergänzung und -anreicherung. Bei den Blutkonzentrationen, die durch die Anreicherung mit Lebensmitteln erreicht werden, hat Folsäure jedoch keine bekannte Cofaktor-Funktion, die eine kausale Rolle der freien Folsäure bei der Entstehung von Krankheiten wahrscheinlicher machen würde. ⓘ

Das U.S. National Center for Health Statistics führt alle zwei Jahre die National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) durch, um den Gesundheits- und Ernährungszustand von Erwachsenen und Kindern in den Vereinigten Staaten zu bewerten. Einige Ergebnisse werden unter dem Titel What We Eat In America veröffentlicht. Aus der Erhebung 2013-2014 geht hervor, dass Männer im Alter von 20 Jahren und älter im Durchschnitt 249 μg/Tag Folat aus der Nahrung plus 207 μg/Tag Folsäure aus dem Verzehr von angereicherten Lebensmitteln zu sich nahmen, was insgesamt 601 μg/Tag an Folatäquivalenten (DFEs, da jedes Mikrogramm Folsäure als 1,7 μg Nahrungsfolat zählt) ergibt. Für Frauen liegen die Werte bei 199, 153 bzw. 459 μg/Tag. Dies bedeutet, dass die Anreicherung zu einem stärkeren Anstieg der Folsäureaufnahme geführt hat als zunächst angenommen, und dass mehr als die Hälfte der Erwachsenen mehr als die RDA von 400 μg (als DFE) zu sich nimmt. Dennoch überschreiten weniger als die Hälfte der schwangeren Frauen die RDA von 600 μg/Tag für Schwangere. ⓘ

Vor der Anreicherung mit Folsäure waren in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 4 100 Schwangerschaften von einem Neuralrohrdefekt betroffen. Die Centers for Disease Control and Prevention berichteten 2015, dass die Rate der Neuralrohrdefekte um 35 % gesunken ist, seit die FDA die Zugabe von Folsäure in getreidebasierten Lebensmitteln vorgeschrieben hat. Dies entspricht einer jährlichen Einsparung an direkten Gesamtkosten in Höhe von etwa 508 Millionen US-Dollar für die von NTD betroffenen Geburten, die verhindert wurden. ⓘ

Im Jahr 2018 war es mit mehr als 7 Millionen Verschreibungen das 105. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Geschichte

In den 1920er Jahren glaubten Wissenschaftler, dass Folsäuremangel und Anämie ein und dieselbe Erkrankung sind. Im Jahr 1931 machte die Forscherin Lucy Wills eine wichtige Beobachtung, die dazu führte, dass Folat als der Nährstoff identifiziert wurde, der erforderlich ist, um Anämie während der Schwangerschaft zu verhindern. Wills wies nach, dass eine Anämie mit Bierhefe rückgängig gemacht werden kann. In den späten 1930er Jahren wurde Folat als die korrigierende Substanz in Bierhefe identifiziert. Es wurde erstmals 1941 von Herschel K. Mitchell, Esmond E. Snell und Roger J. Williams durch Extraktion aus Spinatblättern isoliert. Der Begriff "Folsäure" leitet sich vom lateinischen Wort "folium" ab (was "Blatt" bedeutet), da sie in dunkelgrünem Blattgemüse vorkommt. Historische Bezeichnungen waren L.casei, Faktor Vitamin Bc nach Forschungen an Küken und Vitamin M nach Forschungen an Affen. ⓘ

Bob Stokstad isolierte 1943 die reine kristalline Form und konnte seine chemische Struktur bestimmen, als er in den Lederle Laboratories der American Cyanamid Company arbeitete. Dieses historische Forschungsprojekt zur Gewinnung von Folsäure in reiner kristalliner Form im Jahr 1945 wurde von einem Team, den so genannten "Folsäure-Jungs", unter der Aufsicht und Anleitung des Forschungsdirektors Dr. Yellapragada Subbarow im Lederle-Labor in Pearl River, NY, durchgeführt. Diese Forschungen führten später zur Synthese des Antifolats Aminopterin, das 1948 von Sidney Farber zur Behandlung von Leukämie bei Kindern eingesetzt wurde. ⓘ

In den 1950er und 1960er Jahren begannen Wissenschaftler, die biochemischen Wirkmechanismen von Folat zu entdecken. Im Jahr 1960 stellten Forscher einen Zusammenhang zwischen Folatmangel und dem Risiko von Neuralrohrdefekten her. In den späten 1990er Jahren stellten die Regierungen der USA und Kanadas fest, dass es für Frauen im gebärfähigen Alter trotz öffentlicher Aufklärungsprogramme und der Verfügbarkeit von Folsäurepräparaten immer noch schwierig war, die täglichen Folatempfehlungen einzuhalten. Mit Stand Dezember 2018 haben 62 Länder die Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure vorgeschrieben. ⓘ

Tiere

Tierärzte können Katzen und Hunde testen, wenn ein Risiko für einen Folatmangel besteht. Katzen mit exokriner Pankreasinsuffizienz können, mehr als Hunde, einen niedrigen Folatspiegel aufweisen. Bei Hunderassen, bei denen ein Risiko für Lippen- und Gaumenspalten besteht, konnte die Häufigkeit durch eine Nahrungsergänzung mit Folsäure deutlich gesenkt werden. ⓘ

Herstellung

Folsäure wird in der chemischen Industrie im Tonnenmaßstab hergestellt. Zunächst wird dazu aus Guanidin und Cyanessigsäureethylester das 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin synthetisiert, welches mit Salpetriger Säure dann zum Nitro-Derivat umgesetzt und anschließend zum 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin reduziert wird. Als Reduktionsmittel werden hierfür Zinn(II)-chlorid, Natriumdithionit oder Wasserstoff in Verbindung mit einem Hydrierkatalysator (Palladium auf Kohle) eingesetzt. ⓘ

Synthese von 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin, einem Ausgangsstoff der industriellen Folsäuresynthese ⓘ

In einer Dreikomponenten-Reaktion wird das 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin anschließend mit 1,1,3-Trichloraceton und N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure unter schwach sauren Bedingungen und mit Hilfe von Natriumhydrogensulfit zur Folsäure umgesetzt. Anstelle des Trichloracetons können auch 2,3-Dibrompropionaldehyd oder Methylglyoxal verwendet werden. ⓘ

Industrielle Synthese von Folsäure aus 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin, 1,1,3-Trichloraceton und N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure ⓘ

Chemische und physikalische Eigenschaften

Tautomere Formen der Folsäure ⓘ
Lactam-Form
Lactim-Form

Acidität

Folsäure ist eine dreiprotonige Säure. Die zugehörigen negativen dekadisch logarithmierten Säurekonstanten (pK_S-Werte) in Wasser unter Normalbedingungen betragen 4,65; 6,75; 9,00. ⓘ

Tautomerie

In der Pterin-Teilstruktur des Moleküls tritt Lactam-Lactim-Tautomerie auf, die beiden als Grenzstrukturen formulierbaren Moleküle werden systematisch als (2S)-2-({4-[(2-Amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl}amino)pentandisäure (Lactam-Form) und (2S)-N-{4-[(2-Amino-4-hydroxypteridin-6-yl)methylamino]benzoyl}glutaminsäure (Lactim-Form) bezeichnet. ⓘ

Stabilität

Das Vitamin ist empfindlich gegenüber Licht (insbesondere UV-Strahlung), Sauerstoff, Schwermetallen, erhöhten Temperaturen sowie (wenn auch sehr gering) gegenüber Wasser. Daher sollten zu intensives Wässern und zu lange Lager- und Kochzeiten von Nahrungsmitteln vermieden werden. Auch auf die menschliche Haut treffende intensive Sonnenstrahlung reduziert die Folsäure im Körper. Bei hellhäutigen Menschen ist der Effekt besonders stark. ⓘ

Deutschland

Da zwei Drittel der Erwachsenen in Deutschland durchschnittlich weniger als 300 µg täglich aufnehmen, fordern einige Kinderärzte und einige Gesundheitspolitiker, dem Grundnahrungsmittel Mehl (wenn es nicht Vollkornmehl ist) Folsäure beizumengen. Auf diese Weise soll insbesondere Fehlbildungen bei der Neuralrohrbildung vorgebeugt werden, die in den ersten drei Schwangerschaftswochen und damit zu einem Zeitpunkt eintreten, zu dem die Schwangerschaft in der Regel noch nicht bekannt ist. Von ärztlichen Befürwortern einer Folsäure-Anreicherung wird argumentiert, dass die Zahl der Schwangerschaften mit Neuralrohrdefekten in Deutschland im internationalen Vergleich besonders hoch sei (12,36 pro 10.000 Geburten; international 7,88 pro 10.000 Geburten). Jährlich gibt es in Deutschland etwa 800 Schwangerschaften mit Neuralrohrdefekten, die in der Mehrheit nach einem positiven Screening-Test abgebrochen werden. Herrmann/Obeid sind der Meinung, dass durch eine perikonzeptionelle Folsäure-Gabe die Häufigkeit von Neuralrohrdefekten um 20 bis 60 % abgesenkt werden könne. ⓘ

Aus Sicht des Ernährungsministeriums bedarf es in Deutschland keiner Beimengungspflicht. Auch Ernährungsexperten der Verbraucherzentralen u. a. sprechen sich gegen eine Pflichtanreicherung des Mehls mit Folsäure aus, da der Verbraucher auf natürlichem Wege mit Obst, Gemüse und Vollkornbrot ausreichend Folsäure aufnehmen könne und es ihm überdies freistehe, Nahrungsergänzungsmittel oder auch im Handel angebotene, folsäureangereicherte Müsliriegel, Getränke, Milchprodukte oder Kochsalz zu erwerben. ⓘ

Österreich

Wie in Deutschland wird in Österreich die Versorgung mit Folsäure als unzureichend angesehen. Aus dem Ernährungsbericht 2000 der Deutschen Gesellschaft für Ernährung wird wegen ähnlicher Ernährungsgewohnheiten geschlossen, dass „die empfohlene Folatzufuhr auch in Österreich mit der heute üblichen Ernährungsweise von einem großen Teil der Bevölkerung nicht erreicht wird.“ Nach dem Österreichischen Ernährungsbericht 2017 liegt die mittlere Zufuhr von Folat bei beiden Geschlechtern und allen Altersgruppen unter der empfohlenen Zufuhr von 300 μg pro Tag. Nur 27 % der Frauen und 42 % der Männer liegen im Bereich der empfohlenen Zufuhr. Auf der Webseite des Österreichischen Sozialministeriums wird die Thematik nicht behandelt, gesetzliche Verpflichtungen, Folsäure in Lebensmitteln zuzusetzen, gibt es nicht, werden aber in Fachkreisen diskutiert. ⓘ

Schweiz

Im Januar 2000 begann die Stiftung Folsäure Offensive Schweiz eine nationale Präventionskampagne mit dem Ziel, die Folsäure-Lücke gemäß dem 4. Schweizer Ernährungsbericht 98 des Bundesamtes für Gesundheit zu schließen. Über dreihundert Produkte wurden seither mit Folsäure angereichert, welche mit dem Logo Folsäure-Lebensvitamin ausgezeichnet werden. Dank dieser Kampagne konnte der Bekanntheitsgrad der Folsäure-Prävention von 2000 bis 2010 von 38 % auf 76 % gesteigert werden. ⓘ

USA und Kanada

In den USA und in Kanada ist seit 1998 ein Folsäurezusatz zum Weizenmehl gesetzlich vorgeschrieben. Seitdem kommen in Kanada nur noch etwa halb so viele Kinder mit Spina bifida zur Welt, Anenzephalie sank um 38 %, Enzephalozele um 31 %. In den USA wurde je nach Bevölkerungsgruppe ein Rückgang zwischen 1 und 34 Prozent (Durchschnitt etwa 20 %) für Spina bifida beobachtet, ähnliche Ergebnisse liegen bei Anenzephalie vor. ⓘ