Anticholinergikum

Anticholinergika (anticholinerge Mittel) sind Substanzen, die die Wirkung des Neurotransmitters Acetylcholin (ACh) an den Synapsen im zentralen und peripheren Nervensystem blockieren. ⓘ

Diese Mittel hemmen den Parasympathikus, indem sie selektiv die Bindung von ACh an seinen Rezeptor in den Nervenzellen blockieren. Die Nervenfasern des Parasympathikus sind für die unwillkürlichen Bewegungen der glatten Muskeln im Magen-Darm-Trakt, in den Harnwegen, in der Lunge, in den Schweißdrüsen und in vielen anderen Teilen des Körpers verantwortlich. ⓘ

Im Großen und Ganzen werden Anticholinergika entsprechend ihren spezifischen Zielen im zentralen und peripheren Nervensystem und an der neuromuskulären Verbindung in zwei Kategorien unterteilt: antimuskarinische Wirkstoffe und antinikotinische Wirkstoffe (Ganglienblocker, neuromuskuläre Blocker). ⓘ

Der Begriff "anticholinergisch" wird in der Regel für Antimuskarinika verwendet, die die Bindung von ACh an muskarinische Acetylcholinrezeptoren kompetitiv hemmen; solche Wirkstoffe antagonisieren nicht die Bindung an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Verbindungsstelle, obwohl der Begriff manchmal auch für Wirkstoffe verwendet wird, die dies tun. ⓘ

Ein Anticholinergikum (Plural: Anticholinergika, synonym: Parasympathikolytikum oder Parasympatholytikum, Muskarin-Rezeptor-Antagonist, Antiparasympathomimetikum, Vagolytikum oder Antimuskarinikum) ist ein Wirkstoff, der die Wirkung von Acetylcholin (ACh) im parasympathischen Nervensystem unterdrückt, indem er den muskarinischen Acetylcholinrezeptor (kurz Muscarin-Rezeptor) kompetitiv hemmt. Damit werden die Nervenreize, die zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur und zur Sekretionssteigerung der Drüsen führen, blockiert. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Anticholinergika werden zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt:

• Schwindel (einschließlich Schwindel und Symptome der Bewegungskrankheit)
• Extrapyramidale Symptome, eine mögliche Nebenwirkung von antipsychotischen Medikamenten
• Gastrointestinale Störungen (z. B. Magengeschwüre, Durchfall, Pylorospasmus, Divertikulitis, Colitis ulcerosa, Übelkeit und Erbrechen)
• Erkrankungen des Urogenitaltrakts (z. B. Zystitis, Urethritis und Prostatitis)
• Schlaflosigkeit, allerdings meist nur kurzfristig
• Atemwegserkrankungen (z. B. Asthma, chronische Bronchitis und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung [COPD])
• Sinusbradykardie aufgrund eines überempfindlichen Vagusnervs
• Vergiftungen mit Nervenkampfstoffen auf Organophosphatbasis, wie VX, Sarin, Tabun und Soman (Atropin wird in Verbindung mit einem Oxim, in der Regel Pralidoxim, bevorzugt) ⓘ

Anticholinergika haben im Allgemeinen eine antisialagogische Wirkung (Verringerung der Speichelproduktion) und die meisten erzeugen ein gewisses Maß an Sedierung, was bei chirurgischen Eingriffen von Vorteil ist. ⓘ

Bis Anfang des 20. Jahrhunderts wurden Anticholinergika in großem Umfang zur Behandlung psychiatrischer Störungen eingesetzt. ⓘ

Physiologische Wirkungen

• Delirium (oft mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen, die von der Realität nicht zu unterscheiden sind)
• Augensymptome (durch Augentropfen): Mydriasis, Pupillenerweiterung und akutes Winkelschließungsglaukom bei Patienten mit flacher Vorderkammer
• Anhidrosis, trockener Mund, trockene Haut
• Fieber
• Verstopfung
• Tachykardie
• Harnverhalt
• Kutane Gefäßerweiterung ⓘ

Klinisch am bedeutsamsten ist das Delirium, insbesondere bei älteren Menschen, die am ehesten von dem Toxydrom betroffen sind. ⓘ

Nebeneffekte

Langfristige Einnahme kann das Risiko eines kognitiven und körperlichen Verfalls erhöhen. Es ist unklar, ob sie das allgemeine Sterberisiko beeinflussen. Bei älteren Erwachsenen scheinen sie jedoch das Sterberisiko zu erhöhen. ⓘ

Mögliche Wirkungen von Anticholinergika sind

• Schlechte Koordination
• Demenz
• Verminderte Schleimproduktion in Nase und Rachen; dadurch trockener, schmerzender Hals
• Mundtrockenheit mit möglicher Beschleunigung von Zahnkaries
• Aufhören zu schwitzen; infolgedessen verminderte epidermale Wärmeableitung, was zu warmer, fleckiger oder roter Haut führt
• Erhöhte Körpertemperatur
• Pupillenerweiterung und daraus resultierende Empfindlichkeit gegenüber hellem Licht (Photophobie)
• Verlust der Akkommodationsfähigkeit (Verlust der Fokussierungsfähigkeit, verschwommenes Sehen - Zykloplegie)
• Doppeltsehen
• Erhöhte Herzfrequenz
• Tendenz, leicht zu erschrecken
• Harnverhalt
• Urininkontinenz im Schlaf
• Verminderter Stuhlgang, manchmal Ileus (verminderte Motilität über den Vagusnerv)
• Erhöhter Augeninnendruck; gefährlich für Menschen mit Engwinkelglaukom. ⓘ

Mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem ähneln denen, die mit einem Delirium in Verbindung gebracht werden, und können Folgendes umfassen:

• Verwirrung
• Desorientiertheit
• Erregung
• Euphorie oder Dysphorie
• Depression der Atmung
• Gedächtnisprobleme
• Unfähigkeit zur Konzentration
• Umherschweifende Gedanken; Unfähigkeit, einen Gedankengang aufrechtzuerhalten
• Unzusammenhängendes Sprechen
• Reizbarkeit
• Geistige Verwirrung (Hirnnebel)
• Wachsame myoklonische Zuckungen
• Ungewöhnliche Empfindlichkeit gegenüber plötzlichen Geräuschen
• Unlogisches Denken
• Fotophobie
• Visuelle Störungen
  • Periodisch auftretende Lichtblitze
  • Periodische Veränderungen im Gesichtsfeld
  • Visueller Schnee
  • Eingeschränkter oder "Tunnelblick"
• Visuelle, auditive oder andere sensorische Halluzinationen
  • Verzerrungen oder Wellen von Oberflächen und Kanten
  • Texturierte Oberflächen
  • "Tanzende" Linien; "Spinnen", Insekten; Formkonstanten
  • Lebensechte Objekte, die von der Realität nicht zu unterscheiden sind
  • Phantom-Rauchen
  • Halluzinierte Anwesenheit von Personen, die nicht wirklich da sind
• Selten: Krampfanfälle, Koma und Tod
• Orthostatische Hypotonie (starker Abfall des systolischen Blutdrucks beim plötzlichen Aufstehen) und deutlich erhöhtes Sturzrisiko in der älteren Bevölkerung. ⓘ

Ältere Patienten haben ein höheres Risiko für ZNS-Nebenwirkungen. ⓘ

Toxizität

Ein akutes anticholinerges Syndrom ist reversibel und klingt ab, sobald alle verursachenden Wirkstoffe ausgeschieden sind. Reversible Acetylcholinesterase-Hemmer wie Physostigmin können in lebensbedrohlichen Fällen als Gegenmittel eingesetzt werden. Von einer breiteren Anwendung wird aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Übermaß an Cholinergika abgeraten, darunter Krampfanfälle, Muskelschwäche, Bradykardie, Bronchialverengung, Tränenfluss, Speichelfluss, Bronchorrhoe, Erbrechen und Durchfall. Selbst in dokumentierten Fällen von anticholinerger Toxizität wurden nach der schnellen Verabreichung von Physostigmin Krampfanfälle gemeldet. Asystolie ist nach der Verabreichung von Physostigmin bei Überdosierung von trizyklischen Antidepressiva aufgetreten, so dass eine Erregungsleitungsverzögerung (QRS > 0,10 Sekunden) oder der Verdacht auf die Einnahme eines trizyklischen Antidepressivums im Allgemeinen als Kontraindikation für die Verabreichung von Physostigmin gilt. ⓘ

Pharmakologie

Anticholinergika werden nach den Rezeptoren eingeteilt, die betroffen sind:

• Antimuskarinika wirken auf die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren. Die Mehrzahl der Anticholinergika sind Antimuskarinika.
• Antinikotinika wirken auf die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren. Die meisten von ihnen sind nicht depolarisierende Skelettmuskelrelaxantien für die chirurgische Anwendung, die strukturell mit Curare verwandt sind. Einige sind depolarisierende Wirkstoffe. ⓘ

Beispiele

Beispiele für gängige Anticholinergika:

• Antimuskarinika
  • Antipsychotika (Clozapin, Quetiapin)
  • Atropin
  • Benztropin
  • Biperiden
  • Chlorpheniramin
  • Bestimmte SSRIs (Paroxetin)
  • Dicyclomin (Dicycloverin)
  • Dimenhydrinat
  • Diphenhydramin
  • Doxepin
  • Doxylamin
  • Flavoxat
  • Glycopyrrolat
  • Glycopyrronium
  • Hyoscyamin
  • Ipratropium
  • Orphenadrin
  • Oxitropium
  • Oxybutynin
  • Promethazin
  • Propanthelinbromid
  • Scopolamin
  • Solifenacin
  • Tolterodin
  • Tiotropium
  • Trizyklische Antidepressiva (28 Verbindungen mit zahlreichen Handelsnamen)
  • Trihexyphenidyl
  • Tropicamid
  • Umeclidinium
• Antinikotinische Wirkstoffe
  • Bupropion - Ganglienblocker
  • Dextromethorphan - Hustenlöser und Ganglienblocker
  • Doxacurium - Nicht-depolarisierendes Mittel zur Entspannung der Skelettmuskulatur
  • Hexamethonium - Ganglienblocker
  • Mecamylamin - Ganglienblocker und gelegentliches Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung
  • Tubocurarin - Nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans für die Skelettmuskulatur ⓘ

Pflanzen der Familie Solanaceae enthalten verschiedene anticholinerge Tropanalkaloide wie Scopolamin, Atropin und Hyoscyamin. ⓘ

Physostigmin ist eines der wenigen Medikamente, die als Antidot bei anticholinergen Vergiftungen eingesetzt werden können. Nikotin wirkt durch die Aktivierung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren ebenfalls anticholinergen Mitteln entgegen. Koffein (obwohl ein Adenosinrezeptor-Antagonist) kann den anticholinergen Symptomen entgegenwirken, indem es die Sedierung verringert und die Acetylcholinaktivität erhöht, was zu Wachheit und Erregung führt. ⓘ

Psychoaktive Verwendungen

Wenn eine erhebliche Menge eines Anticholinergikums in den Körper aufgenommen wird, kann es zu einer toxischen Reaktion kommen, die als akutes anticholinerges Syndrom bekannt ist. Dies kann versehentlich oder absichtlich als Folge des Freizeitkonsums oder des entheogenen Drogenkonsums geschehen, wobei viele Konsumenten die Nebenwirkungen als äußerst unangenehm empfinden und diese nicht den Erholungseffekt wert sind, den sie erleben. Im Zusammenhang mit dem Freizeitkonsum werden Anticholinergika oft als Delirantien bezeichnet. ⓘ

Pflanzliche Quellen

Die am häufigsten vorkommenden Pflanzen, die anticholinerge Alkaloide enthalten (u. a. Atropin, Scopolamin und Hyoscyamin), sind:

• Atropa belladonna (Tollkirsche)
• Brugmansia-Arten
• Datura-Arten
• Garrya-Arten
• Hyoscyamus niger (Bilsenkraut)
• Mandragora officinarum (Alraune) ⓘ

Verwendung als Abschreckungsmittel

Mehrere narkotische und opiathaltige Drogenpräparate, wie z. B. solche, die Hydrocodon und Codein enthalten, werden mit einem anticholinergen Wirkstoff kombiniert, um vom vorsätzlichen Missbrauch abzuschrecken. Beispiele hierfür sind Hydromet/Hycodan (Hydrocodon/Homatropin), Lomotil (Diphenoxylat/Atropin) und Tussionex (Hydrocodon Polistirex/Chlorpheniramin). Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass Opioid-Antihistamin-Kombinationen wegen ihrer synergistischen Wirkung bei der Behandlung von Schmerzen und der Aufrechterhaltung der dissoziativen Anästhesie (Sedierung) in Präparaten wie Meprozin (Meperidin/Promethazin) und Diconal (Dipipanon/Cyclizin), die als starke Anticholinergika wirken, klinisch verwendet werden. ⓘ

Wirkung

Das parasympathische und sympathische Nervensystem sind in ihrer Wirkung Gegenspieler zueinander. Deshalb ähnelt die Wirkung der Anticholinergika derjenigen der Sympathomimetika. Ausgenommen hiervon ist die Wirkung auf Schweißdrüsen, die vom sympathischen Nervensystem über ACh reguliert werden. Unter Anderem haben Anticholinergika folgende (vagolytische) Wirkungen:

• Abnahme des Tonus der glatten Muskulatur des Magendarmtraktes, der ableitenden Harnwege und der Bronchialmuskulatur,
• Zunahme der Herzfrequenz,
• Steigerung des peripheren Gefäßwiderstands,
• Unterdrückung der Speichel-, Magensaft-, Bronchial- und Schweißsekretion,
• im Auge die Erweiterung der Pupille und
• Akkommodation des Auges auf die Ferne. ⓘ

Wirkstoffe und Verwendung

Anticholinergika werden am häufigsten bei der Therapie der Chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und als Standardtherapie bei der überaktiven Blase (Overactive bladder, OAB) eingesetzt und werden wegen ihrer entspannenden Wirkung auf die glatte Muskulatur (M3-Cholino-Rezeptor) zur Behandlung der Krankheitsbilder Harninkontinenz und Dranginkontinenz sowie einer erhöhten Miktionshäufigkeit verwendet. In den Leitlinien nationaler und internationaler Fachgesellschaften werden alle Substanzen als wirksam und verträglich beurteilt. Durch eine Reduktion der Kontraktilität des Blasenmuskels (lat. Detrusor) kommt es zu einer Besserung der Beschwerden, die aus häufigem Wasserlassen bei Tag und in der Nacht (Pollakisurie und Nykturie), quälendem Harndrang und Urinverlust mit Harndrang bestehen. Ein weiteres Anwendungsfeld ist die adjuvante Behandlung beim Morbus Parkinson. Die Anticholinergika werden aufgrund ihrer Wirkung in zwei Gruppen eingeteilt, die neurotrop wirkenden und diejenigen, die sowohl neurotrop als auch muskulotrop wirken. Die nur neurotrop wirkenden Anticholinergika können noch einmal aus chemischer Sicht in Belladonna-Alkaloide und Verwandte und sonstige, die keine Verwandtschaft zeigen, unterteilt werden. ⓘ

Bis zum Beginn des 20. Jahrhunderts waren Anticholinergika beliebte Medikamente in der Psychiatrie. ⓘ

Belladonna-Alkaloide und Verwandte

Das bekannteste Anticholinergikum dieser Gruppe ist das Atropin, ein Alkaloid, das in der Tollkirsche (Atropa belladonna) enthalten ist. Es findet Anwendung bei parasympatisch bedingter Bradykardie. Bei der Antagonisierung von Muskelrelaxanzien durch Neostigmin senkt es dessen unerwünschte Wirkung auf den Parasympathikus. Atropin ist ein wichtiges Antidot bei Vergiftung mit Cholinesterasehemmern wie dem Insektizid Parathion (E 605) oder mit chemischen Kampfstoffen wie Nowitschok. In der Augenheilkunde wird es als therapeutisches Mydriatikum genutzt. ⓘ

Butylscopolamin dient zur Spasmolyse im Magen-Darm-Trakt (Gallenkolik) und den Harnwegen. Ipratropiumbromid, und Tiotropiumbromid werden in der Medizin als bronchialerweiternde Wirkstoffe bei chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) eingesetzt. Trospiumchlorid wird bei überaktiver Blase eingesetzt. Da es kaum abgebaut, sondern weitgehend unverändert über den Urin ausgeschieden wird, bedeutet dies einen Zugriff auf das Zielorgan nicht nur über den Blutweg, sondern auch auf direktem Weg über die Blasenschleimhaut, die gewebsständige Acetylcholinrezeptoren enthält. Scopolamin wird in Form von Pflastern (TTS), die hinter das Ohr geklebt werden, gegen Übelkeit verwendet. ⓘ

Sonstige Anticholinergika

Tolterodin, Darifenacin und Solifenacin gehören zu den Anticholinergika, die wegen ihrer entspannenden Wirkung auf die glatte Muskulatur zur Behandlung der Harninkontinenz, der Dranginkontinenz sowie einer erhöhten Miktionshäufigkeit eingesetzt werden. Die letzten beiden Wirkstoffe, die erst kürzlich in den Handel kamen, sollen eine besonders hohe Selektivität zu den M3-Cholin-Rezeptoren besitzen, was sich jedoch nicht in Form einer dadurch verbesserten Verträglichkeit auswirkte. Glycopyrroniumbromid wird in der Narkoseeinleitung eingesetzt, um den Speichelfluss und die Sekretion des Bronchialsystems herabzusetzen sowie Bradykardien zu blockieren. Das Tropicamid hat das Atropin in der Augenheilkunde als Mydratikum weitestgehend abgelöst, da es eine kürzere Wirkdauer besitzt. Biperiden, Metixen und Trihexyphenidyl kommen beim Morbus Parkinson zur Anwendung. Prifiniumbromid wird in der Veterinärmedizin eingesetzt. Aclidiniumbromid wird als bronchialerweiternder Wirkstoff bei chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) eingesetzt. ⓘ

Neurotrop-muskulotrop wirkende Anticholinergika

Diese Anticholinergika haben sowohl eine anticholinerge als auch eine papaverinartige direkt spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur. Hierzu gehören Oxybutynin und Propiverin, die für die Behandlung der überaktiven Blase oder Harndranginkontinenz zugelassen sind. Denaverin wird bei Spasmen des Gastrointestinaltraktes und Urogenitaltraktes verwendet und Mebeverin bei irritablem Kolon. Bei Spasmen im Magen-Darm-Trakt kommt auch Pipenzolat zum Einsatz, Orphenadrin gegen Skelettmuskelspasmen. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste Nebenwirkung stellt bei allen Substanzen Mundtrockenheit dar, deren Häufigkeit in Studien 30 % erreicht. Alle Substanzen gehören entweder zu der Gruppe der sog. tertiären Amine oder aber zu den quartären Ammoniumverbindungen. Quartäre Ammoniumionen besitzen eine positive Ladung und verhalten sich damit im Gegensatz zu den tertiären Aminen, die als lipophil zu bezeichnen sind, hydrophil. Da lipophile Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke hindurch in den Liquorraum gelangen können, sind hier zentralnervöse Nebenwirkungen wie Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen, Halluzinationen oder Verwirrtheitszustände möglich. Quartäre Ammoniumverbindungen als hydrophile Substanzen mit positiver Ladung können die Blut-Hirn-Schranke nicht in nennenswertem Umfang überwinden; auch ihre Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt ist deutlich geringer als bei den tertiären Aminen. ⓘ

Die für den Abbau der Wirkstoffe verantwortlichen Leberenzyme (Zytochrome) können durch eine Vielzahl von Substanzen in ihrer Aktivität beschleunigt oder gehemmt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme in Kombination mit anderen Medikamenten ist damit eine Wirkverstärkung oder ein Wirkverlust möglich. ⓘ

In einer amerikanischen Studie konnte in einer Langzeitstudie an 3434 Teilnehmern ein hochsignifikanter Zusammenhang (< 0,001) zwischen Anticholinergika und Alzheimer sowie Demenz nachgewiesen werden. Eine 10-jährige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung wurde für Demenz und Alzheimer-Krankheit beobachtet (Trendtest, P <0,001). ⓘ