Cortisol
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Hydrocortison | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C21H30O5 | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
bitter schmeckende, farblose Plättchen | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code | |||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Glucocorticoide | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 362,47 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
212–213 °C | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
in Wasser etwas, in Dioxan leicht löslich | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
150 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.) | ||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Cortisol oder Kortisol (auch Hydrocortison und Hydrokortison) ist ein Stresshormon, das katabole (= abbauende) Stoffwechselvorgänge aktiviert und so dem Körper energiereiche Verbindungen zur Verfügung stellt. Seine dämpfende Wirkung auf das Immunsystem wird in der Medizin häufig genutzt, um überschießende Reaktionen zu unterdrücken und Entzündungen zu hemmen. ⓘ
Cortisol wird zur Gruppe der Glucocorticoide gerechnet. Die Bildung von Cortisol in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde wird durch das sogenannte adrenocorticotrope Hormon (ACTH) aus dem Hypophysenvorderlappen stimuliert (ad-reno-cortico-trop = auf die Neben-nieren-rinde gerichtet). Eine Überfunktion führt zum klinischen Bild des Morbus Cushing, eine Unterfunktion wird Morbus Addison genannt. Zudem ist Cortisol an der Regulation des Wachstums beteiligt. ⓘ
| Bezeichnungen | |
|---|---|
| IUPAC-Bezeichnung
11β,17α,21-Trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione
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| Bevorzugter IUPAC-Name
(1R,3aS,3bS,9aR,9bS,11aS)-1,10-Dihydroxy-1-(hydroxyacetyl)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradecahydro-7H-cyclopenta[a]phenanthen-7-one | |
| Kennzeichnungsmittel | |
3D-Modell (JSmol)
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| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| Arzneimittelbank | |
| KEGG | |
PubChem CID
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| UNII | |
InChI
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SMILES
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| Eigenschaften | |
Chemische Formel
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C21H30O5 |
| Molekulare Masse | 362.460 g/mol |
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Infobox Referenzen
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Cortisol ist ein Steroidhormon, das zur Klasse der Glucocorticoide gehört. Als Medikament wird es unter dem Namen Hydrocortison verwendet. ⓘ
Es wird in vielen Tieren produziert, hauptsächlich in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde in der Nebenniere. Es wird auch in anderen Geweben in geringeren Mengen produziert. Es wird in einem Tageszyklus freigesetzt, und seine Freisetzung wird als Reaktion auf Stress und eine niedrige Blutzuckerkonzentration erhöht. Es hat die Aufgabe, den Blutzuckerspiegel durch Glukoneogenese zu erhöhen, das Immunsystem zu unterdrücken und den Stoffwechsel von Fett, Eiweiß und Kohlenhydraten zu unterstützen. Außerdem vermindert es die Knochenbildung. ⓘ
Gesundheitliche Auswirkungen
Metabolische Reaktion
Stoffwechsel von Glukose
Im Allgemeinen stimuliert Cortisol die Glukoneogenese (die Synthese von "neuer" Glukose aus Nicht-Kohlenhydratquellen, die hauptsächlich in der Leber, aber unter bestimmten Umständen auch in den Nieren und im Dünndarm stattfindet). Der Nettoeffekt ist ein Anstieg der Glukosekonzentration im Blut, der durch eine Abnahme der Empfindlichkeit des peripheren Gewebes gegenüber Insulin ergänzt wird, wodurch dieses Gewebe daran gehindert wird, die Glukose aus dem Blut aufzunehmen. Cortisol hat eine permissive Wirkung auf die Wirkung von Hormonen, die die Glukoseproduktion erhöhen, wie Glukagon und Adrenalin. ⓘ
Cortisol spielt auch eine wichtige, wenn auch indirekte Rolle bei der Glykogenolyse in Leber und Muskeln (Abbau von Glykogen zu Glukose-1-Phosphat und Glukose), die als Folge der Wirkung von Glukagon und Adrenalin auftritt. Darüber hinaus erleichtert Cortisol die Aktivierung der Glykogenphosphorylase, die notwendig ist, damit Adrenalin eine Wirkung auf die Glykogenolyse entfalten kann. ⓘ
Paradoxerweise fördert Cortisol nicht nur die Glukoneogenese in der Leber, sondern auch die Glykogenese. Cortisol stimuliert also eher den Glukose-/Glykogenumsatz in der Leber. Dies steht im Gegensatz zur Wirkung von Cortisol in der Skelettmuskulatur, wo die Glykogenolyse indirekt durch Katecholamine gefördert wird. ⓘ
Stoffwechsel von Proteinen und Lipiden
Erhöhte Cortisolspiegel können bei längerer Dauer zu Proteolyse (Abbau von Proteinen) und Muskelschwund führen. Der Grund für die Proteolyse ist die Versorgung des betreffenden Gewebes mit einem Ausgangsstoff für die Gluconeogenese; siehe glucogene Aminosäuren. Die Auswirkungen von Cortisol auf den Fettstoffwechsel sind komplizierter, da die Lipogenese bei Patienten mit chronisch erhöhten zirkulierenden Glucocorticoidspiegeln (d. h. Cortisol) beobachtet wird, obwohl ein akuter Anstieg des zirkulierenden Cortisols die Lipolyse fördert. Die übliche Erklärung für diese scheinbare Diskrepanz ist, dass die erhöhte Blutglukosekonzentration (durch die Wirkung von Cortisol) die Insulinausschüttung stimuliert. Da Insulin die Lipogenese anregt, ist dies eine indirekte Folge der erhöhten Cortisolkonzentration im Blut, die jedoch erst über einen längeren Zeitraum eintritt. ⓘ
Reaktion des Immunsystems
Cortisol verhindert die Freisetzung von Substanzen im Körper, die Entzündungen verursachen. Es wird zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die auf eine Überaktivität der durch B-Zellen vermittelten Antikörperreaktion zurückzuführen sind. Beispiele hierfür sind entzündliche und rheumatische Erkrankungen sowie Allergien. Niedrig dosiertes topisches Hydrocortison, das in einigen Ländern als rezeptfreies Medikament erhältlich ist, wird zur Behandlung von Hautproblemen wie Ausschlägen und Ekzemen eingesetzt. ⓘ
Cortisol hemmt die Produktion von Interleukin 12 (IL-12), Interferon gamma (IFN-gamma), IFN-alpha und Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-alpha) durch Antigen-präsentierende Zellen (APCs) und T-Helferzellen (Th1-Zellen), regelt aber Interleukin 4, Interleukin 10 und Interleukin 13 durch Th2-Zellen hoch. Dies führt zu einer Verschiebung hin zu einer Th2-Immunantwort und nicht zu einer allgemeinen Immunsuppression. Man geht davon aus, dass die Aktivierung des Stresssystems (und der daraus resultierende Anstieg von Cortisol und der Th2-Verschiebung) während einer Infektion ein Schutzmechanismus ist, der eine Überaktivierung der Entzündungsreaktion verhindert. ⓘ
Cortisol kann die Aktivität des Immunsystems schwächen. Es verhindert die Proliferation von T-Zellen, indem es die Interleukin-2-produzierenden T-Zellen unempfänglich für Interleukin-1 und unfähig macht, den T-Zell-Wachstumsfaktor IL-2 zu produzieren. Cortisol regelt die Expression des IL2-Rezeptors IL-2R auf der Oberfläche der T-Helferzelle herunter, der für die Auslösung einer "zellulären" Th1-Immunantwort erforderlich ist, und begünstigt so eine Verschiebung in Richtung Th2-Dominanz und die Freisetzung der oben genannten Zytokine, was zu einer Th2-Dominanz führt und die "humorale", durch B-Zellen vermittelte Antikörper-Immunantwort begünstigt). Cortisol hat auch einen negativen Rückkopplungseffekt auf IL-1. ⓘ
Obwohl IL-1 bei der Bekämpfung einiger Krankheiten nützlich ist, haben sich endotoxische Bakterien einen Vorteil verschafft, indem sie den Hypothalamus dazu zwingen, den Cortisolspiegel zu erhöhen (was die Ausschüttung von Corticotropin-Releasing-Hormon erzwingt und somit IL-1 entgegenwirkt). Die Suppressorzellen werden durch den Glucosteroid Response Modifying Factor nicht beeinflusst, so dass der effektive Sollwert für die Immunzellen sogar höher sein kann als der Sollwert für physiologische Prozesse (was die Umverteilung von Leukozyten in Lymphknoten, Knochenmark und Haut widerspiegelt). Die rasche Verabreichung von Kortikosteron (endogener Typ-I- und Typ-II-Rezeptor-Agonist) oder RU28362 (spezifischer Typ-II-Rezeptor-Agonist) an adrenalektomierte Tiere führte zu Veränderungen der Leukozytenverteilung. Natürliche Killerzellen werden durch Cortisol beeinflusst. ⓘ
Cortisol stimuliert viele Kupferenzyme (oft bis zu 50 % ihres Gesamtpotenzials), darunter Lysyloxidase, ein Enzym, das Kollagen und Elastin vernetzt. Besonders wertvoll für die Immunreaktion ist die Stimulierung der Superoxid-Dismutase durch Cortisol, da dieses Kupferenzym mit ziemlicher Sicherheit vom Körper verwendet wird, um Superoxide zur Vergiftung von Bakterien zu ermöglichen. ⓘ
Andere Wirkungen
Stoffwechsel
Glukose
Cortisol wirkt dem Insulin entgegen, trägt zur Hyperglykämie bei, indem es die Glukoneogenese stimuliert, und hemmt die periphere Glukoseverwertung (Insulinresistenz), indem es die Translokation von Glukosetransportern (insbesondere GLUT4) zur Zellmembran verringert. Cortisol erhöht auch die Glykogensynthese (Glykogenese) in der Leber und speichert Glukose in leicht zugänglicher Form. Die permissive Wirkung von Cortisol auf die Insulinwirkung bei der Glykogenese in der Leber wird in Hepatozytenkulturen im Labor beobachtet, obwohl der Mechanismus dafür unbekannt ist. ⓘ
Knochen und Kollagen
Cortisol verringert die Knochenbildung und begünstigt langfristig die Entwicklung von Osteoporose (fortschreitende Knochenerkrankung). Dahinter steckt ein zweifacher Mechanismus: Cortisol stimuliert die Produktion von RANKL durch Osteoblasten, das durch Bindung an RANK-Rezeptoren die Aktivität von Osteoklasten - Zellen, die für die Kalziumresorption aus dem Knochen verantwortlich sind - anregt, und hemmt auch die Produktion von Osteoprotegerin (OPG), das als Lockrezeptor fungiert und einen Teil des RANKL abfängt, bevor es die Osteoklasten durch RANK aktivieren kann. Mit anderen Worten, wenn RANKL an OPG bindet, erfolgt keine Reaktion, im Gegensatz zur Bindung an RANK, die zur Aktivierung der Osteoklasten führt. ⓘ
Es transportiert Kalium aus den Zellen im Austausch gegen eine gleiche Anzahl von Natriumionen (siehe oben). Dies kann die Hyperkaliämie eines metabolischen Schocks nach einer Operation auslösen. Cortisol verringert auch die Kalziumabsorption im Darm. Cortisol regelt die Kollagensynthese herunter. ⓘ
Aminosäure
Cortisol erhöht die freien Aminosäuren im Serum, indem es die Kollagenbildung hemmt, die Aufnahme von Aminosäuren durch die Muskeln verringert und die Proteinsynthese hemmt. Cortisol (in Form von Opticortinol) kann die IgA-Vorläuferzellen im Darm von Kälbern invers hemmen. Cortisol hemmt auch IgA im Serum, ebenso wie IgM; es hemmt jedoch nachweislich nicht IgE. ⓘ
Elektrolytgleichgewicht
Cortisol verringert die glomeruläre Filtrationsrate und den renalen Plasmafluss aus den Nieren, wodurch die Phosphatausscheidung erhöht wird, sowie die Natrium- und Wasserretention und die Kaliumausscheidung, indem es auf die Mineralocorticoidrezeptoren wirkt (Cortisol kann in Cortison umgewandelt werden, das auf den Rezeptor wirkt und die Wirkung von Aldosteron imitiert). Außerdem erhöht es die Natrium- und Wasseraufnahme sowie die Kaliumausscheidung im Darm. ⓘ
Natrium
Cortisol fördert die Natriumabsorption durch den Dünndarm von Säugetieren. Eine Natriumverarmung wirkt sich jedoch nicht auf den Cortisolspiegel aus, so dass Cortisol nicht zur Regulierung des Serumnatriums verwendet werden kann. Der ursprüngliche Zweck von Cortisol könnte der Natriumtransport gewesen sein. Diese Hypothese wird durch die Tatsache gestützt, dass Süßwasserfische Cortisol verwenden, um die Natriumaufnahme zu stimulieren, während Salzwasserfische ein Cortisol-basiertes System zur Ausscheidung von überschüssigem Natrium haben. ⓘ
Kalium
Eine Natriumbelastung steigert die intensive Kaliumausscheidung durch Cortisol. Corticosteron ist in diesem Fall mit Cortisol vergleichbar. Damit Kalium aus der Zelle herauskommt, bewegt Cortisol eine gleiche Anzahl von Natriumionen in die Zelle. Dies sollte die pH-Regulierung wesentlich erleichtern (im Gegensatz zur normalen Kaliummangelsituation, bei der für drei Kaliumionen, die aus der Zelle herauswandern, zwei Natriumionen hineinwandern - was dem Desoxycorticosteroneffekt nahe kommt). ⓘ
Magen und Nieren
Cortisol stimuliert die Magensäuresekretion. Die einzige direkte Wirkung von Cortisol auf die Wasserstoffionenausscheidung der Nieren besteht darin, dass es die Ausscheidung von Ammoniumionen durch Deaktivierung des Enzyms Glutaminase in den Nieren stimuliert. ⓘ
Gedächtnis
Cortisol wirkt mit Adrenalin (Epinephrin) zusammen, um Erinnerungen an kurzfristige emotionale Ereignisse zu erzeugen; dies ist der vorgeschlagene Mechanismus für die Speicherung von Blitzlicht-Erinnerungen und könnte als Mittel zur Erinnerung daran dienen, was in Zukunft zu vermeiden ist. Eine langfristige Cortisolexposition schädigt jedoch die Zellen im Hippocampus; diese Schädigung führt zu einer Beeinträchtigung der Lernfähigkeit. ⓘ
Tageszeitliche Zyklen
Beim Menschen gibt es tageszeitliche Zyklen des Cortisolspiegels. ⓘ
Stress und Stimmung
Anhaltender Stress kann zu hohen zirkulierenden Cortisolspiegeln führen (die als eines der wichtigeren der verschiedenen "Stresshormone" gelten). Solche Werte können zu einer allostatischen Belastung führen, die verschiedene physische Veränderungen in den Regulationsnetzen des Körpers zur Folge haben kann. ⓘ
Auswirkungen während der Schwangerschaft
Während der menschlichen Schwangerschaft wird durch die erhöhte fetale Produktion von Cortisol zwischen der 30. und 32. Bei fetalen Lämmern steigen die Glukokortikoide (hauptsächlich Cortisol) nach etwa dem 130. Tag an, wobei der Lungensurfactant als Reaktion darauf bis zum 135. Tag stark ansteigt, und obwohl das fetale Cortisol von Lämmern in den ersten 122 Tagen hauptsächlich mütterlichen Ursprungs ist, sind bis zum 136. Obwohl der Zeitpunkt des Anstiegs der fetalen Cortisolkonzentration bei Schafen etwas variieren kann, liegt er im Durchschnitt etwa 11,8 Tage vor dem Einsetzen der Wehen. Bei mehreren Tierarten (z. B. Rindern, Schafen, Ziegen und Schweinen) löst der Anstieg des fetalen Cortisols spät in der Trächtigkeit den Beginn der Geburt aus, indem er die Progesteron-Blockade der zervikalen Dilatation und der Kontraktion des Myometriums aufhebt. Die Mechanismen, die diese Wirkung auf Progesteron bewirken, sind von Tierart zu Tierart unterschiedlich. Beim Schaf, wo Progesteron in ausreichender Menge zur Aufrechterhaltung der Trächtigkeit von der Plazenta nach etwa Tag 70 der Trächtigkeit produziert wird, induziert der präpartale fetale Cortisolschub die enzymatische Umwandlung von Progesteron in Östrogen durch die Plazenta. (Der erhöhte Östrogenspiegel stimuliert die Prostaglandinsekretion und die Entwicklung von Oxytocinrezeptoren). ⓘ
Wenn Föten während der Schwangerschaft Cortisol ausgesetzt sind, kann dies verschiedene Auswirkungen auf die Entwicklung haben, darunter auch Veränderungen der pränatalen und postnatalen Wachstumsmuster. Bei Seidenäffchen, einer Art von Neuweltprimaten, weisen trächtige Weibchen während der Trächtigkeit unterschiedliche Cortisolwerte auf, und zwar sowohl innerhalb der Weibchen als auch von Weibchen zu Weibchen. Säuglinge, die von Müttern mit hohem Cortisolspiegel während des ersten Trimesters der Schwangerschaft geboren wurden, wiesen geringere Wachstumsraten bei den Körpermassenindizes auf als Säuglinge von Müttern mit niedrigem Cortisolspiegel während der Schwangerschaft (etwa 20 % weniger). Die postnatalen Wachstumsraten dieser Säuglinge mit hohem Cortisolgehalt waren jedoch schneller als die von Säuglingen mit niedrigem Cortisolgehalt in späteren postnatalen Perioden, und bis zum Alter von 540 Tagen war ein vollständiger Wachstumsrückstand aufgeholt worden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Cortisonexposition während der Schwangerschaft bei Föten wichtige potenzielle Auswirkungen auf die fötale Programmierung des prä- und postnatalen Wachstums bei Primaten hat. ⓘ
Synthese und Freisetzung
Cortisol wird im menschlichen Körper von der Nebenniere in der Zona fasciculata, der zweiten von drei Schichten, die die Nebennierenrinde bilden, produziert. Die Rinde bildet die äußere "Rinde" jeder Nebenniere, die oberhalb der Nieren liegt. Die Freisetzung von Cortisol wird vom Hypothalamus, einem Teil des Gehirns, gesteuert. Die Ausschüttung des Corticotropin-Releasing-Hormons durch den Hypothalamus veranlasst Zellen im benachbarten Hypophysenvorderlappen, ein weiteres Hormon, das adrenocorticotrope Hormon (ACTH), in das Gefäßsystem abzusondern, durch das es mit dem Blut zur Nebennierenrinde gelangt. ACTH stimuliert die Synthese von Cortisol und anderen Glucocorticoiden, dem Mineralocorticoid Aldosteron und Dehydroepiandrosteron. ⓘ
Untersuchung von Personen
Die in den folgenden Tabellen angegebenen Normalwerte beziehen sich auf den Menschen (die Normalwerte variieren je nach Tierart). Die gemessenen Cortisolwerte und damit die Referenzbereiche hängen von der Art der Probe (Blut oder Urin), der verwendeten Analysemethode und Faktoren wie Alter und Geschlecht ab. Die Testergebnisse sollten daher immer anhand des Referenzbereichs des Labors, das das Ergebnis ermittelt hat, interpretiert werden. ⓘ
| Zeit | Untere Grenze | Oberer Grenzwert | Einheit |
|---|---|---|---|
| 09:00 Uhr morgens | 140 | 700 | nmol/L |
| 5 | 25 | μg/dL | |
| Mitternacht | 80 | 350 | nmol/l |
| 2.9 | 13 | μg/dL |
Unter Verwendung des Molekulargewichts von 362,460 g/mol beträgt der Umrechnungsfaktor von µg/dl zu nmol/l etwa 27,6; 10 µg/dl entsprechen also etwa 276 nmol/l. ⓘ
| Untere Grenze | Oberer Grenzwert | Einheit |
|---|---|---|
| 28 oder 30 | 280 oder 490 | nmol/24h |
| 10 oder 11 | 100 oder 176 | µg/24 h |
Cortisol folgt einem zirkadianen Rhythmus, und um den Cortisolspiegel genau zu messen, ist es am besten, viermal täglich einen Speicheltest durchzuführen. Eine Person kann einen normalen Gesamtcortisolspiegel haben, aber zu einer bestimmten Tageszeit einen niedrigeren als den normalen Wert und zu einer anderen Zeit einen höheren als den normalen Wert. Daher stellen einige Wissenschaftler den klinischen Nutzen der Cortisolmessung in Frage. ⓘ
Cortisol ist lipophil und wird an Transcortin (auch bekannt als Corticosteroid-bindendes Globulin) und Albumin gebunden transportiert, während nur ein kleiner Teil des gesamten Serumcortisols ungebunden ist und biologische Aktivität besitzt. Der Serumcortisoltest misst das Gesamtcortisol, und seine Ergebnisse können bei Patienten mit veränderten Serumproteinkonzentrationen irreführend sein. Der Speichelcortisoltest vermeidet dieses Problem, da nur freies Cortisol die Speichelbarriere passieren kann. Transcortinpartikel sind zu groß, um diese Schranke zu passieren. ⓘ
Automatisierten Immunoassays mangelt es an Spezifität und sie weisen aufgrund von Wechselwirkungen mit strukturellen Cortisol-Analoga eine erhebliche Kreuzreaktivität auf, und es gibt Unterschiede zwischen den Tests. Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) kann die Spezifität und Empfindlichkeit verbessern. ⓘ
Störungen der Cortisolproduktion
Einige medizinische Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit einer abnormalen Cortisolproduktion, wie z. B.:
- Primärer Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom): übermäßige Kortisolkonzentration
- Sekundärer Hyperkortisolismus (Hypophysentumor, der zum Cushing-Syndrom führt, Pseudo-Cushing-Syndrom)
- Primärer Hypokortisolismus (Morbus Addison, Nelson-Syndrom): unzureichende Kortisolkonzentration
- Sekundärer Hypokortisolismus (Hypophysentumor, Sheehan-Syndrom) ⓘ
Regulierung
Die primäre Steuerung des Cortisols erfolgt durch das Hypophysenpeptid ACTH, das wahrscheinlich die Bewegung von Kalzium in die cortisolfreisetzenden Zielzellen steuert. ACTH wird wiederum durch das hypothalamische Peptid Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) gesteuert, das unter nervlicher Kontrolle steht. CRH wirkt synergistisch mit Arginin-Vasopressin, Angiotensin II und Epinephrin. (Bei Schweinen, die kein Arginin-Vasopressin produzieren, wirkt Lysin-Vasopressin synergistisch mit CRH.) ⓘ
Wenn aktivierte Makrophagen beginnen, IL-1 abzusondern, das synergetisch mit CRH das ACTH erhöht, sezernieren T-Zellen auch den Glucosteroid Response Modifying Factor (GRMF) sowie IL-1; beide erhöhen die Menge an Cortisol, die zur Hemmung fast aller Immunzellen erforderlich ist. Die Immunzellen übernehmen dann ihre eigene Regulierung, allerdings mit einem höheren Cortisol-Sollwert. Der Anstieg des Cortisols bei Kälbern mit Durchfall ist jedoch im Vergleich zu gesunden Kälbern minimal und nimmt mit der Zeit ab. Die Zellen verlieren aufgrund des Synergismus von Interleukin-1 mit CRH nicht ihre gesamte Kampf-oder-Flucht-Funktion. Cortisol hat sogar einen negativen Rückkopplungseffekt auf Interleukin-1 - besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die den Hypothalamus zwingen, zu viel CRH auszuschütten, wie z. B. bei Erkrankungen, die durch endotoxische Bakterien verursacht werden. Die Suppressor-Immunzellen werden von GRMF nicht beeinflusst, so dass der effektive Sollwert der Immunzellen sogar höher sein kann als der Sollwert für physiologische Prozesse. GRMF wirkt sich bei einigen physiologischen Prozessen hauptsächlich auf die Leber (und nicht auf die Nieren) aus. ⓘ
Medien mit hohem Kaliumgehalt (die in vitro die Aldosteronsekretion stimulieren) stimulieren auch die Cortisolsekretion aus der Zone fasciculata der Nebennieren von Hunden - im Gegensatz zu Corticosteron, auf das Kalium keine Wirkung hat. ⓘ
Auch beim Menschen erhöht die Kaliumzufuhr ACTH und Cortisol. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum Kaliummangel zu einem Rückgang von Cortisol führt (wie bereits erwähnt) und einen Rückgang der Umwandlung von 11-Desoxycortisol in Cortisol bewirkt. Dies könnte auch eine Rolle bei den Schmerzen der rheumatoiden Arthritis spielen; Kalium in den Zellen ist bei RA immer niedrig. ⓘ
Es hat sich auch gezeigt, dass Ascorbinsäure, insbesondere in hohen Dosen, die Reaktion auf psychischen Stress vermittelt und den Rückgang des zirkulierenden Cortisolspiegels im Körper nach Stress beschleunigt. Dies lässt sich durch einen Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks und eine Verringerung des Cortisolspiegels im Speichel nach einer Behandlung mit Ascorbinsäure nachweisen. ⓘ
Faktoren, die den Cortisolspiegel erhöhen
- Virusinfektionen erhöhen den Cortisolspiegel durch Aktivierung der HPA-Achse durch Zytokine.
- Intensives (hohes VO2 max) oder längeres aerobes Training erhöht vorübergehend den Cortisolspiegel, um die Glukoneogenese zu steigern und den Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten; nach dem Essen sinkt der Cortisolspiegel jedoch wieder auf ein normales Niveau (d. h. Wiederherstellung einer neutralen Energiebilanz)
- Schwere Traumata oder Stressereignisse können den Cortisolspiegel im Blut über einen längeren Zeitraum hinweg erhöhen.
- Eine kohlenhydratarme Ernährung führt zu einem kurzfristigen Anstieg des Cortisolspiegels im Ruhezustand (~3 Wochen) und erhöht kurz- und langfristig die Cortisolreaktion auf aerobes Training. ⓘ
Biochemie
Biosynthese
Cortisol ist ein Steroidhormon der Nebennierenrinde. Es entsteht aus Cholesterin und ist daher abgeleitet vom Isopentenylpyrophosphat (IPP). Dabei findet zunächst in den Mitochondrien der Nebennierenrinde die Synthese von Pregnenolon statt, einer gemeinsamen Vorstufe von Steroidhormonen (z. B. Cortisol), Mineralocorticoiden (z. B. Aldosteron), Androgenen (z. B. Testosteron) und Östrogenen (z. B. Östradiol). Das Enzym, das die Bildung von Pregnenolon über die Zwischenverbindung 20α,20β-Dihydroxycholesterin katalysiert, heißt Cholesterindesmolase und ist eine Monooxygenase, die NADPH als Cofaktor benötigt. Bei dieser Sechs-Elektronen-Oxidation werden drei NADPH- und drei Sauerstoffmoleküle verbraucht. Sie benötigt als Coenzym das Häm-haltige Cytochrom P450. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Cortisolbiosynthese ist jedoch nicht die Cholesterindesmolase, sondern eine Cholesterin-Translokase, die sich an der äußeren Mitochondrienmembran befindet und das an der inneren Mitochondrienmembran benötigte Cholesterin transportiert. Dieses als „StAR-Protein“ (steroidogenic acute regulatory protein) bekannte Protein wird bei Anwesenheit von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) vermehrt exprimiert und ist daher der regulatorische Schritt, an dem das ACTH unter anderem die Cortisolsynthese beeinflusst. ⓘ
Pregnenolon verlässt das Mitochondrium und wird durch eine 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und eine Isomerase in Progesteron umgewandelt. Im Endoplasmatischen Reticulum (ER) wird dieses Progesteron durch das Enzym 17-Steroidhydroxylase in 17α-Hydroxyprogesteron umgewandelt. Durch eine weitere Hydroxylierung unter Katalyse der 21-Hydroxylase entsteht 11-Desoxycortisol, das dann wieder im Mitochondrium durch die Steroid-11β-Hydroxylase in Cortisol umgewandelt wird. Bei allen beschriebenen Enzymen handelt es sich um spezifische eisenhaltige Cytochrom-P450-Enzyme. Bei einem Defekt von Enzymen der Cortisolbiosynthese (meist 21-Hydroxylase) wird die Sekretion von ACTH nicht über eine negative Rückkopplung durch Cortisol gehemmt, und es sammeln sich die Vorstufen des 11-Desoxycortisols an. Diese können nun vermehrt zur Synthese von Androgenen genutzt werden, und es tritt als Krankheitsbild ein adrenogenitales Syndrom auf. ⓘ
Cortisol wird aus Cholesterin synthetisiert. Die Synthese findet in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde statt. (Der Name Cortisol leitet sich von cortex ab.) Während die Nebennierenrinde auch Aldosteron (in der Zona glomerulosa) und einige Sexualhormone (in der Zona reticularis) produziert, ist Cortisol beim Menschen und einigen anderen Spezies ihre wichtigste Sekretion. (Bei Rindern kann der Corticosteronspiegel jedoch an den Cortisolspiegel heranreichen oder ihn sogar übersteigen). Die Medulla der Nebenniere liegt unter der Rinde und sezerniert hauptsächlich die Katecholamine Adrenalin (Epinephrin) und Noradrenalin (Norepinephrin) unter sympathischer Stimulation. ⓘ
Die Synthese von Cortisol in der Nebenniere wird durch den Hypophysenvorderlappen mit ACTH stimuliert; die ACTH-Produktion wird wiederum durch CRH angeregt, das vom Hypothalamus ausgeschüttet wird. ACTH erhöht die Cholesterinkonzentration in der inneren Mitochondrienmembran über die Regulierung des steroidogenen akuten regulatorischen Proteins. Es stimuliert auch den wichtigsten geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt der Cortisol-Synthese, bei dem Cholesterin in Pregnenolon umgewandelt und durch Cytochrom P450SCC (Seitenkettenspaltungsenzym) katalysiert wird. ⓘ
Stoffwechsel
11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen
Cortisol wird durch das 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-System (11-beta HSD), das aus zwei Enzymen besteht: 11-beta HSD1 und 11-beta HSD2, reversibel in Cortison umgewandelt.
- 11-beta HSD1 verwendet den Kofaktor NADPH, um biologisch inertes Kortison in biologisch aktives Kortisol umzuwandeln.
- 11-beta HSD2 verwendet den Kofaktor NAD+, um Cortisol in Cortison umzuwandeln. ⓘ
Insgesamt besteht der Nettoeffekt darin, dass 11-beta HSD1 dazu dient, die lokalen Konzentrationen von biologisch aktivem Cortisol in einem bestimmten Gewebe zu erhöhen; 11-beta HSD2 dient dazu, die lokalen Konzentrationen von biologisch aktivem Cortisol zu verringern. ⓘ
Es wird angenommen, dass eine Veränderung von 11-beta HSD1 eine Rolle bei der Entstehung von Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Insulinresistenz spielt, die als metabolisches Syndrom bekannt sind. ⓘ
Eine Veränderung von 11-beta HSD2 wird mit essentiellem Bluthochdruck in Verbindung gebracht und führt bekanntermaßen zum Syndrom des scheinbaren Mineralokortikoidüberschusses (SAME). ⓘ
A-Ring-Reduktasen (5alpha- und 5beta-Reduktasen)
Cortisol wird auch irreversibel in 5-Alpha-Tetrahydrocortisol (5-alpha THF) und 5-Beta-Tetrahydrocortisol (5-Beta THF) umgewandelt, wobei die 5-Alpha-Reduktase und die 5-Beta-Reduktase die geschwindigkeitsbeschränkenden Faktoren sind. Die 5-Beta-Reduktase ist auch der geschwindigkeitsbeschränkende Faktor bei der Umwandlung von Kortison in Tetrahydrocortison. ⓘ
Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A Monooxygenasen
Cortisol wird auch durch Cytochrom p450-3A-Monooxygenasen, hauptsächlich CYP3A4, irreversibel in 6β-Hydroxycortisol umgewandelt. Medikamente, die CYP3A4 induzieren, können die Clearance von Cortisol beschleunigen. ⓘ
Chemie
Cortisol ist ein natürlich vorkommendes Pregnan-Kortikosteroid und ist auch als 11β,17α,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion bekannt. ⓘ
Tiere
Bei Tieren wird Cortisol häufig als Stressindikator verwendet und kann in Blut, Speichel, Urin, Haaren und Fäkalien gemessen werden. ⓘ
Entdeckung
In den 1930er Jahren befassten sich amerikanische und europäische Forscher unabhängig voneinander mit Wirkstoffen, die von den Drüsen der Nebenniere abgesondert wurden. In den Organen kommen die wegen ihrer hormonellen Wirkung gesuchten Substanzen in winzigen Mengen vor. So war mit den damals vorhandenen Analysemethoden eine unmittelbare Strukturaufklärung unmöglich. Edward Calvin Kendall und Mitarbeiter mussten daher Drüsen von 1,25 Millionen Rindern aus Schlachthäusern extrahieren. Aus dem Extrakt isolierten sie u. a. acht Steroide, welche zunächst als Compounds A–H bezeichnet wurden. Kendall gab dann seiner Compound E den Namen Cortison; Compound F wurde später als Cortisol bezeichnet. Tadeus Reichstein konnte die chemische Struktur und Konfiguration der Substanz aufklären. Die chirale Substanz kann formal vom Steroid-Kohlenwasserstoff Pregnan abgeleitet werden, wodurch sich die Nummerierung der Kohlenstoffatome ergibt. Sie enthält drei Hydroxygruppen und zwei Ketogruppen, von denen die eine α, β-ungesättigt (konjugiert) ist, eine Enonstruktur. Die Hydroxygruppen werden als primär, sekundär und tertiär klassifiziert, was sich in der Reaktivität widerspiegelt. ⓘ
Pregnan mit Nummerierung der Kohlenstoffatome. Die CH3-Gruppen und die CH3CH2-Gruppe sind β-konfiguriert, d. h. weisen auf den Betrachter. ⓘ
Chemische Synthesen
Für weitere pharmakologische Untersuchungen war es zwingend notwendig, chemische Synthesen zu entwickeln. Diese waren zwar für die „Kunst der Organischen Synthese“ Pionierleistungen, aber sehr aufwendig und ergaben sehr geringe Ausbeuten. Frühere Studien der Biosynthese hatten jedoch gezeigt, dass Corticoide in vivo aus Progesteron gebildet werden, indem sowohl C-11 als auch die Seitenkette hydroxyliert werden. Progesteron kann aus Steroiden pflanzlicher Rohstoffe, z. B. Sitosterin, hergestellt werden. Dies führte Forscher der US-amerikanischen Firma Upjohn dazu, nach Organismen im Erdboden zu suchen, welche durch ihren Stoffwechsel solche Hydroxylierungen möglich machten. Rhizopus arrhizus und R. nigricans waren in der Lage, Progesteron in 11α-Hydroxyprogesteron umzuwandeln. ⓘ
Auf dieser Reaktion basierte eine Synthese, welche in sieben weiteren Schritten das erste Zielmolekül (Acetylcortisol) erreichte. Die Substanz wird in der Regel – nicht nomenklaturgerecht – als Cortisolacetat oder Hydrocortisonacetat bezeichnet. ⓘ
Zwar besteht die Seitenkette an C-17 im Progesteron ebenfalls aus zwei Kohlenstoffatomen, wie im Zielmolekül, aber die Hydroxylierung von C-17 und C-21 war nicht einfach zu erreichen. Außerdem musste die α-Konfiguration der Hydroxygruppe an C-11 nach beta(β) invertiert werden. Strategisch war beabsichtigt, die Methylgruppe des Ketons (C-21) zu bromieren und durch eine Faworski-Umlagerung zur α,β-ungesättigten Carbonsäure bzw. deren Ester zu gelangen. Um selektiv die Methylgruppe zu bromieren, wurde diese aktiviert, indem nach dem Prinzip der Claisen-Kondensation mit Oxalsäure-diethylester ein Enolat erzeugt wurde. Dieses konnte durch Reaktion mit zwei Äquivalenten Brom in das gewünschte Dibromketon übergeführt werden, welches durch Behandlung mit Natriummethoxid im selben Reaktionsgefäß den Steroid-Ester lieferte. ⓘ
Dieser sollte nun mit Lithiumaluminiumhydrid zum Alkohol reduziert werden, welcher eine weiter nutzbare Allylstruktur besitzt. Für die Reduktion war es notwendig, die Ketogruppe an C-3 zu schützen. Hierfür wurde die Dioxolan-Schutzgruppe verwendet. Bei der Umwandlung erfolgte aber eine Deprotonierung am C-6 (Tautomerie des konjugierten Enonsystems), was für die folgenden Reaktionsschritte jedoch unerheblich war. ⓘ
Anstelle des Schützens via Dioxolan wurde auch die Reaktion des Ketons mit Pyrrolidin erforscht, bei der ein konjugiertes Dienamin entsteht, mit trigonalen Zentren an C-3, C-4, C-5 und C-6. Bei dessen Hydrolyse wird ebenfalls das Enonsystem zurückgebildet. ⓘ
Mit Acetanhydrid wurde die HO-Gruppe an C-21 geschützt. Die C-C-Doppelbindung zwischen C-17 und C-20 ließ sich oxidieren: Osmiumtetroxid, kombiniert mit Wasserstoffperoxid oder Phenyliodosoacetat lieferte Acetylcortisol („Hydrocortisonacetat“). Letzteres – selbst ein pharmazeutischer Wirkstoff – kann zu Cortisol „verseift“ (hydrolysiert) werden. ⓘ
Physiologische Wirkung
Cortisol besitzt ein sehr breites Wirkungsspektrum und hat im Stoffwechsel vor allem Effekte auf den Kohlenhydrathaushalt (Förderung der Glukoseproduktion in der Leber und damit der Insulinwirkung entgegenwirkend), den Fettstoffwechsel (Förderung der lipolytischen Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin) und den Proteinumsatz (katabol). Cortisol hat eine ähnliche Wirkung wie Aldosteron und wird deshalb in Niere, Darm und einigen anderen Geweben zu Cortison oxidiert, das nicht an den Mineralcorticoid-Rezeptor bindet und daher keinen antidiuretischen Effekt besitzt, d. h., es behindert nicht die Ausscheidung giftiger Stoffe über den Harn. Bei einem Mangel an funktionstüchtigem Nebennierenrindengewebe (Morbus Addison) muss Cortisol substituiert werden. ⓘ
Cortisol ist für den Menschen und höhere Tiere das wichtigste Kortikosteroid-Hormon und lebensnotwendig. Es ist neben den Katecholaminen ein wichtiges Stresshormon und beeinflusst unter anderem den Blutdruck. Das Cortisolsystem reagiert aber träger als das Katecholaminsystem, da es anders als Katecholamine und Glucagon nicht über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, sondern über eine Regulation der Genexpression wirkt. Hierbei bindet Cortisol an den nukleären Glucocorticoidrezeptor. Dieser wird dadurch in seiner Eigenschaft als Transkriptionsfaktor aktiviert und führt zur Expression verschiedener Zielgene, z. B. von Enzymen der Gluconeogenese oder auch von β2-Adrenozeptoren. So erklären sich die Wirkungen von Cortisol auf den Stoffwechsel. Daneben kann der cortisolgebundene Glucocorticoidrezeptor auch direkte Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren (z. B. NF-κB) eingehen, dieser Mechanismus spielt für die Wirkung auf das Immunsystem eine Rolle (s. u.). ⓘ
Die höheren Instanzen der Cortisol-Ausschüttung sind der Hypothalamus über die Hypophyse. Der Hypothalamus setzt hierbei das CRH (Corticotropin-releasing Hormone) frei, das in der Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen) zur Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) führt. Bemerkenswert bei diesen Hormonen ist eine pulsatile Freisetzung, das heißt, sie werden in regelmäßigen Schüben (7–10 pro Tag) ausgeschüttet. Die Cortisolwerte im Blutserum liegen für gewöhnlich am Morgen bei 165–690 nmol/l (Cortisol total) bzw. bei 5–23 nmol/l (freies Cortisol) und weisen eine typische Schwankung im Tagesverlauf auf (circadiane Rhythmik). Der höchste Wert wird morgens kurz nach dem Aufwachen erreicht (Cortisol Awakening Response, CAR). Wegen der starken circadianen Schwankung ist die einmalige Messung von Cortisol nicht sinnvoll. Die Überprüfung der Nebennierenrindenfunktion erfordert daher die Bestimmung eines Cortisol-Tagesprofils. ⓘ
Pharmakologische Anwendung
Cortisol wirkt in höheren Dosen entzündungshemmend und immunsuppressiv. Hydrocortison, wie die synthetische Form von Cortisol in der Pharmakologie genannt wird, wird zur Immunsuppression oral eingenommen oder intravenös injiziert. Hierbei muss aber beachtet werden, dass die Wirkung der intravenös applizierten Dosen die der oral verabreichten deutlich übersteigt, da Cortisol in der Leber metabolisiert wird (Glukoronidierung und anschließend Ausscheidung über die Niere, siehe First-Pass-Effekt). Jedoch ist diese Methode effektiver bei Erkrankungen mit gestreuten Symptomen wie Nesselsucht. ⓘ
Zur entzündungshemmenden Wirkung (etwa bei Ekzemen) wird Hydrocortison als Salbe auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen. Bei Gelenkentzündungen (beispielsweise durch Gicht) kann der Wirkstoff auch in das entzündete Gelenk injiziert werden. ⓘ
Bei einer Nebennierenrindenunterfunktion (Morbus Addison) wird Cortisol als Substitutionstherapie verabreicht. ⓘ
Handelsnamen
- Monopräparate
- Alfacorton (CH), Colifoam (A), Ebenol (D), Ekzemsalbe (A), Hydrocortone (A), Hydrocutan (D), Hydroderm (A), Hydrogalen (D), Linola Akut (D), Linolacort Hydro (D), Locoid (CH), Muni (D), Sanadermil (CH), Sanatison (D), Solu-Cortef (CH), Soventol Hydrocort (D), Soventol HydroSpray (D), Systral Hydrocort (D), zahlreiche Generika (D, CH)
- Kombinationspräparate
- Baycuten HC (D), Ciproxin HC (CH), Cortifluid (CH), Daktacort (CH), Dermacalm (CH), Fucidin H (CH), Haemocortin (CH), Hydoftal (A), Hydrodexan (D), Neo-Hydro (CH), Otosporin (A, CH), Pigmanorm (D), Septomixine (CH) ⓘ