Buttersäure

Buttersäure ⓘ

Bezeichnungen
Bevorzugte IUPAC-Bezeichnung Buttersäure
Andere Bezeichnungen Ethylessigsäure 1-Propancarbonsäure Propylameisensäure C4:0 (Lipidnummern)
Bezeichner
CAS-Nummer	Buttersäure: 107-92-6  Butyrat: 461-55-2
3D-Modell (JSmol)	Buttersäure: Interaktives Bild
ChEBI	Buttersäure: CHEBI:30772
ChEMBL	Buttersäure: ChEMBL14227
ChemSpider	Buttersäure: 259  Butyrat: 94582
DrugBank	Buttersäure: DB03568
EC-Nummer	Buttersäure: 203-532-3
IUPHAR/BPS	Buttersäure: 1059
KEGG	Buttersäure: C00246
MeSH	Buttersäure+Säure
PubChem CID	Buttersäure: 264 Butyrat: 104775
RTECS-Nummer	Buttersäure: ES5425000
UNII	Buttersäure: 40UIR9Q29H
UN-Nummer	2820
InChI InChI=1S/C4H8O2/c1-2-3-4(5)6/h2-3H2,1H3,(H,5,6)  Schlüssel: FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N  Buttersäure: InChI=1/C4H8O2/c1-2-3-4(5)6/h2-3H2,1H3,(H,5,6) Schlüssel: FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYAP
SMILES Buttersäure: O=C(O)CCC
Eigenschaften
Chemische Formel	C 3H 7COOH
Molekulare Masse	88.106 g-mol-1
Erscheinungsbild	Farblose Flüssigkeit
Geruch	Unangenehm, ähnlich wie Erbrochenes oder Körpergeruch
Dichte	1,135 g/cm3 (-43 °C) 0,9528 g/cm3 (25 °C)
Schmelzpunkt	-5,1 °C (22,8 °F; 268,0 K)
Siedepunkt	163,75 °C (326,75 °F; 436,90 K)
Sublimation Bedingungen	Sublimiert bei -35 °C ΔsublHo = 76 kJ/mol
Löslichkeit in Wasser	mischbar
Löslichkeit	Mischbar mit Ethanol, Ether. Schwach löslich in CCl4
log P	0.79
Dampfdruck	0,112 kPa (20 °C) 0,74 kPa (50 °C) 9,62 kPa (100 °C)
Henry'sches Gesetz Konstante (kH)	5,35-10-4 L-atm/mol
Säuregehalt (pKa)	4.82
Magnetische Suszeptibilität (χ)	-55.10-10-6 cm3/mol
Wärmeleitfähigkeit	1,46-105 W/m-K
Brechungsindex (nD)	1.398 (20 °C)
Viskosität	1,814 cP (15 °C) 1.426 cP (25 °C)
Struktur
Kristallstruktur	Monoklin (-43 °C)
Raumgruppe	C2/m
Gitterkonstante	a = 8,01 Å, b = 6,82 Å, c = 10,14 Å α = 90°, β = 111.45°, γ = 90°
Dipolmoment	0,93 D (20 °C)
Thermochemie
Wärmekapazität (C)	178,6 J/mol-K
Std. molare Entropie (So298)	222.2 J/mol-K
Std. Bildungsenthalpie Bildung (ΔfH⦵298)	-533,9 kJ/mol
Std. Bildungsenthalpie Verbrennung (ΔcH⦵298)	2183,5 kJ/mol
Gefahren
GHS-Kennzeichnung:
Piktogramme
Signalwort	Gefahr
Gefahrenhinweise	H314
Sicherheitshinweise	P280, P305+P351+P338, P310
NFPA 704 (Feuerdiamant)	3 2 0
Flammpunkt	71 bis 72 °C (160 bis 162 °F; 344 bis 345 K)
Selbstentzündung temperatur	440 °C (824 °F; 713 K)
Explosionsgrenzen	2.2–13.4%
Tödliche Dosis oder Konzentration (LD, LC):
LD50 (mittlere Dosis)	2000 mg/kg (oral, Ratte)
Sicherheitsdatenblatt (SDS)	Externes SDB
Verwandte Verbindungen
Verwandte Carbonsäuren	Propionsäure, Pentansäure
Verwandte Verbindungen	1-Butanol Butyraldehyd Methylbutyrat
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa). Infobox Referenzen

Buttersäure (aus dem Altgriechischen: βούτῡρον, was "Butter" bedeutet), auch unter dem systematischen Namen Buttersäure bekannt, ist eine geradkettige Alkylcarbonsäure mit der chemischen Formel CH₃CH₂CH₂CO₂H. Sie ist eine ölige, farblose Flüssigkeit mit einem unangenehmen Geruch. Isobuttersäure (2-Methylpropansäure) ist ein Isomer. Salze und Ester der Buttersäure werden als Butyrate oder Butanoate bezeichnet. Die Säure kommt in der Natur nicht sehr häufig vor, aber ihre Ester sind weit verbreitet. Sie ist eine gängige Industriechemikalie und ein wichtiger Bestandteil des Darms von Säugetieren. ⓘ

Geschichte

Buttersäure wurde erstmals 1814 von dem französischen Chemiker Michel Eugène Chevreul in unreiner Form beobachtet. Bis 1818 hatte er sie ausreichend gereinigt, um sie zu charakterisieren. Chevreul veröffentlichte seine frühen Forschungen über Buttersäure jedoch nicht; stattdessen hinterlegte er seine Erkenntnisse in Form eines Manuskripts beim Sekretär der Akademie der Wissenschaften in Paris, Frankreich. Henri Braconnot, ein französischer Chemiker, erforschte ebenfalls die Zusammensetzung von Butter und veröffentlichte seine Ergebnisse, was zu Streitigkeiten über die Priorität führte. Bereits 1815 behauptete Chevreul, die Substanz gefunden zu haben, die für den Geruch der Butter verantwortlich war. Im Jahr 1817 veröffentlichte er einige seiner Erkenntnisse über die Eigenschaften der Buttersäure und gab ihr einen Namen. Doch erst 1823 stellte er die Eigenschaften der Buttersäure im Detail vor. Der Name Buttersäure stammt aus dem Altgriechischen: βούτῡρον, was "Butter" bedeutet, die Substanz, in der sie zuerst gefunden wurde. Der lateinische Name Butyrum (oder Buturum) ist ähnlich. ⓘ

Die Buttersäure wurde 1814 von Eugène Chevreul unter den Verseifungsprodukten der Butter entdeckt und sorgfältig beschrieben. Die Herkunft aus dem Butterfett und der Geruch nach Butter (lateinisch butyrum) führten zum Namen der Säure. Théophile-Jules Pelouze beschrieb 1843 sie und ihre Reaktionen genauer und nannte dabei folgende Eigenschaften: „Die Buttersäure ist eine vollkommen farblose Flüssigkeit, durchsichtig, in hohem Grade beweglich, sie besitzt einen Geruch, welcher gleichzeitig an Essigsäure und kräftige Butter erinnert. Sie ist in allen Verhältnissen, in Wasser, Ethanol und Methanol löslich. Bei gewöhnlicher Temperatur siedet sie bei 164 °C und destilliert ohne bemerkliche Veränderung. Ihr Dampf ist entzündlich und brennt mit blauer Flamme […] ihr Geschmack ist stark sauer und brennend. Sie greift die Haut an und zerstört sie, wie die stärksten Säuren.“ ⓘ

Vorkommen

Triglyceride der Buttersäure machen 3-4 % der Butter aus. Wenn Butter ranzig wird, wird die Buttersäure durch Hydrolyse aus dem Glycerid freigesetzt. Sie gehört zur Untergruppe der Fettsäuren, die als kurzkettige Fettsäuren bezeichnet werden. Buttersäure ist eine typische Carbonsäure, die mit Basen reagiert und viele Metalle angreift. Sie kommt in tierischen Fetten und Pflanzenölen, Kuhmilch, Muttermilch, Butter, Parmesankäse, Körpergeruch, Erbrochenem und als Produkt der anaeroben Fermentation (auch im Dickdarm) vor. Es hat einen butterähnlichen Geschmack und einen unangenehmen Geruch. Säugetiere mit einem guten Geruchssinn, wie z. B. Hunde, können es bereits bei 10 Teilen pro Milliarde wahrnehmen, während der Mensch es erst bei Konzentrationen von über 10 Teilen pro Million wahrnehmen kann. In der Lebensmittelherstellung wird sie als Aromastoff verwendet. ⓘ

Beim Menschen ist Buttersäure einer der beiden primären endogenen Agonisten des menschlichen Hydroxycarbonsäurerezeptors 2 (HCA₂), eines G_i/ogekoppelten G-Protein-Rezeptors. ⓘ

Buttersäure ist als Octylester in Pastinaken (Pastinaca sativa) und in den Samen des Ginkgobaums enthalten. ⓘ

Der Geruch von Buttersäure kann von Menschen und Tieren in kleinen Spuren wahrgenommen werden. Für den Menschen sind bereits Konzentrationen ab 0,06 mg pro Kubikmeter wahrnehmbar. Der Mensch bewertet den Geruch negativ, die Stubenfliege dagegen positiv. Zecken dient der Geruch von Buttersäure zum Auffinden ihrer Wirte. ⓘ

Buttersäure ist neben Propionsäure, Schwefelwasserstoff und flüchtigen schwefelhaltigen organischen Verbindungen (Methanthiol, Dimethylsulfid) ein Verursacher von Mundgeruch beim Menschen. ⓘ

Da die Entstehung von Buttersäure ein Zeichen von Fäulnis darstellt, dient ihre Geruchswahrnehmung als Warngeruch. Der Geruch von Buttersäure kann mit Basen, wie Natronlauge, Lösungen von Carbonaten usw. vermindert werden. Dabei bilden sich geruchlose Butyrate. ⓘ

Da die Buttersäure unter anaeroben Bedingungen durch Buttersäurebakterien aus Kohlenhydraten gebildet wird, kommt sie in Lebensmitteln vor, zu deren Zubereitung Gärprozesse notwendig sind, also z. B. Käse, Sauerkraut, Bier und Brot; sie kommt auch in Milch, Fleischsaft und Schweiß sowie in Holzessig vor. Sie kommt auch in einigen Pflanzenlipiden, meistens in geringer Konzentration vor. Die ursprüngliche Annahme, dass die übelriechende, scharfe und ätzende Flüssigkeit, die verschiedene Arten der Laufkäfer (Carabidae) wie die Echten Laufkäfer (Carabus spp.) zur Abwehr aus der Pygiadialdrüse versprühen, Buttersäure enthält, wurde in späteren Untersuchungen relativiert. ⓘ

Herstellung

Fermenter einer Biogasanlage ⓘ

Das grampositive, anaerobe, sporenbildende Bakterium Clostridium tyrobutyricum, ist in der Lage, durch Fermentation Buttersäure zu produzieren. Es hat die Fähigkeit, sowohl Glucose als auch Xylose abzubauen. Die wichtigsten metabolischen Endprodukte sind Buttersäure, Essigsäure, Wasserstoff und Kohlenstoffdioxid. Die vereinfachte Reaktionsgleichung lautet:

$\mathrm {C_{6}H_{12}O_{6}\longrightarrow C_{3}H_{7}COOH+2\ H_{2}+2\ CO_{2}}$ ⓘ

Die Ausbeute in Fermentationen ist jedoch erheblich niedriger als das theoretische Maximum, da die Buttersäureproduktion von der Essigsäureerzeugung begleitet wird. Die Produktion von fermentativer Buttersäure wird hauptsächlich in synthetischen Wachstumsmedien mit Glucose, Xylose oder Saccharose als Kohlenstoffquelle durchgeführt. Während des letzten Jahrzehnts und als das Konzept der nachhaltigen Produktion von Brennstoffen und Chemikalien aus Restrohstoffen im Vordergrund stand, wurde Buttersäure aus Maisfasern hergestellt. Die Nutzung von Lignocellulose für die biologische Herstellung von Kraftstoffen und Chemikalien erfordert eine Vorbehandlung und enzymatische Hydrolyse, um Glucose und Xylose aus der Lignocellulose-Matrix freizusetzen. Vorbehandlungsverfahren setzen je nach Rohstoff und Härte der Vorbehandlung auch toxische Verbindungen frei, wie Carbonsäuren, Furanderivate und phenolische Verbindungen, die den mikrobiellen Stoffwechsel und das Wachstum hemmen. Daher könnte die Hemmung eines der ersten Hindernisse sein, die überwunden werden müssen, wenn Hydrolysate aus Biomassen der zweiten Generation für biologische Produktionsprozesse verwendet werden, insbesondere wenn unverdünnte Hydrolysate mit hohen Zuckerkonzentrationen verwendet werden. ⓘ

Industriell

In der Industrie wird Buttersäure durch Hydroformylierung aus Propen und Synthesegas hergestellt, wobei Butyraldehyd entsteht, der zum Endprodukt oxidiert wird.

H₂ + CO + CH₃CH=CH₂ → CH₃CH₂CH₂CHO → Buttersäure

Sie kann aus wässrigen Lösungen durch Sättigung mit Salzen wie Calciumchlorid abgetrennt werden. Das Calciumsalz, Ca(C₄H₇O₂)₂-H₂O, ist in heißem Wasser weniger löslich als in kaltem. ⓘ

Mikrobielle Biosynthese

Ein Weg zur Butyratbiosynthese. Relevante Enzyme: Acetoacetyl-CoA-Thiolase, NAD- und NADP-abhängige 3-Hydroxybutyryl-CoA-Dehydrogenase, 3-Hydroxybutyryl-CoA-Dehydratase und NAD-abhängige Butyryl-CoA-Dehydrogenase. ⓘ

Butyrat wird durch mehrere Fermentationsprozesse von obligat anaeroben Bakterien hergestellt. Dieser Fermentationsweg wurde 1861 von Louis Pasteur entdeckt. Beispiele für Butyrat-produzierende Bakterienarten:

• Clostridium butyricum
• Clostridium kluyveri
• Clostridium pasteurianum
• Fäkalienbakterium prausnitzii
• Fusobacterium nucleatum
• Butyrivibrio fibrisolvens
• Eubakterium limosum ⓘ

Der Stoffwechselweg beginnt mit der glykolytischen Spaltung von Glukose in zwei Moleküle Pyruvat, wie sie in den meisten Organismen stattfindet. Pyruvat wird durch die Pyruvat:Ferredoxin-Oxidoreduktase zu Acetyl-Coenzym A oxidiert. Dabei entstehen zwei Moleküle Kohlendioxid (CO₂) und zwei Moleküle Wasserstoff (H₂) als Abfallprodukte. Anschließend wird im letzten Schritt der Gärung ATP produziert. Für jedes Glukosemolekül werden drei ATP-Moleküle gebildet, eine relativ hohe Ausbeute. Die Bilanzgleichung für diese Fermentation lautet

C₆H₁₂O₆ → C₄H₈O₂ + 2 CO₂ + 2 H₂

Weitere Wege zu Butyrat sind die Reduktion von Succinat und die Disproportionierung von Crotonat. ⓘ

Aktion	Verantwortliches Enzym ⓘ
Acetyl-Coenzym A wandelt sich in Acetoacetyl-Coenzym A um	Acetyl-CoA-Acetyl-Transferase
Acetoacetyl-Coenzym A wandelt sich in β-Hydroxybutyryl-CoA um	β-Hydroxybutyryl-CoA-Dehydrogenase
β-Hydroxybutyryl-CoA wandelt sich in Crotonyl-CoA um	Crotonase
Crotonyl-CoA wandelt sich in Butyryl-CoA um (CH3CH2CH2C=O-CoA)	Butyryl-CoA-Dehydrogenase
Eine Phosphatgruppe ersetzt CoA und bildet Butyrylphosphat	Phosphobutyrylase
Die Phosphatgruppe verbindet sich mit ADP, um ATP und Butyrat zu bilden	Butyrat-Kinase

Mehrere Arten bilden Aceton und n-Butanol über einen alternativen Weg, der als Butyratfermentation beginnt. Einige dieser Arten sind:

• Clostridium acetobutylicum, der wichtigste Aceton- und Butanolproduzent, der auch in der Industrie verwendet wird
• Clostridium beijerinckii
• Clostridium tetanomorphum
• Clostridium aurantibutyricum ⓘ

Diese Bakterien beginnen, wie oben beschrieben, mit der Butyratgärung, schalten aber bei einem pH-Wert unter 5 auf Butanol- und Acetonproduktion um, um ein weiteres Absinken des pH-Werts zu verhindern. Für jedes Molekül Aceton werden zwei Moleküle Butanol gebildet. ⓘ

Die Umstellung des Stoffwechsels erfolgt nach der Bildung von Acetoacetyl-CoA. Dieses Zwischenprodukt nimmt dann zwei mögliche Wege:

• Acetoacetyl-CoA → Acetoacetat → Aceton
• Acetoacetyl-CoA → Butyryl-CoA → Butyraldehyd → Butanol ⓘ

Fermentierbare Faserquellen

Hoch fermentierbare Faserreste wie die von resistenter Stärke, Haferkleie, Pektin und Guar werden von Dickdarmbakterien in kurzkettige Fettsäuren (SCFA) einschließlich Butyrat umgewandelt, wobei mehr SCFA entstehen als bei weniger fermentierbaren Fasern wie Zellulose. Eine Studie ergab, dass resistente Stärke durchweg mehr Butyrat produziert als andere Arten von Ballaststoffen. Die Produktion von SCFA aus Fasern in Wiederkäuern wie Rindern ist für den Butyratgehalt von Milch und Butter verantwortlich. ⓘ

Fruktane sind eine weitere Quelle für präbiotische lösliche Ballaststoffe, die verdaut werden können, um Butyrat zu erzeugen. Sie sind häufig in den löslichen Fasern von Lebensmitteln mit hohem Schwefelgehalt enthalten, wie z. B. Allium- und Kreuzblütlergemüse. Zu den Quellen für Fruktane gehören Weizen (auch wenn einige Weizensorten wie Dinkel geringere Mengen enthalten), Roggen, Gerste, Zwiebeln, Knoblauch, Topinambur, Spargel, Rote Bete, Chicorée, Löwenzahnblätter, Lauch, Radicchio, der weiße Teil der Frühlingszwiebel, Brokkoli, Rosenkohl, Kohl, Fenchel und Präbiotika wie Fructooligosaccharide (FOS), Oligofructose und Inulin. ⓘ

Reaktionen

Buttersäure reagiert wie eine typische Carbonsäure: Sie kann Amid-, Ester-, Anhydrid- und Chloridderivate bilden. Letzteres, Butyrylchlorid, wird häufig als Zwischenprodukt verwendet, um die anderen zu erhalten. ⓘ

Verwendung

Strukturformel von Celluloseacetatbutyrat ⓘ

Zur Herstellung von preisgünstigen, besonders wirksamen und lange anhaltenden Stinkbomben wird nebst Schwefelwasserstoff Buttersäure verwendet. Beide Stoffe sind nach REACH in der Europäischen Union und auch laut Bedarfsgegenständeverordnung in Deutschland für diesen Zweck verboten. ⓘ

Der penetrante Geruchsstoff wird auch dazu verwendet, Maulwürfe zu vertreiben. Der Vertrieb dieses Mittels für diesen Zweck ist jedoch verboten, da es keine Zulassung als Biozid hat. ⓘ

Buttersäure findet in verschiedenen Branchen Verwendung. Gegenwärtig besteht ein großes Interesse daran, sie als Vorstufe für Biokraftstoffe, z. B. Biobutanol, zu verwenden. Aufgrund des Anstiegs des Ölpreises sowie der kontinuierlichen Verringerung der Erdölverfügbarkeit und des wachsenden Bedarfs an sauberen Energiequellen wurden in jüngster Zeit Forschungsarbeiten auf alternative Kraftstoffquellen ausgerichtet. ⓘ

Buttersäure findet auch zahlreiche Anwendungen in der pharmazeutischen und chemischen Industrie. ⓘ

In der chemischen Industrie wird Buttersäure hauptsächlich zur Herstellung von Celluloseacetatbutyrat-Kunststoffen verwendet. Buttersäureester werden als Aromastoffe und Riechstoffe in der Getränke-, Lebensmittel- und Kosmetikindustrie verwendet. ⓘ

Niedermolekulare Ester der Buttersäure, wie z. B. Methylbutyrat, haben meist einen angenehmen Geruch oder Geschmack. Daher werden sie als Lebensmittel- und Parfümzusatzstoffe verwendet. In der FLAVIS-Datenbank der EU ist es als Lebensmittelaroma zugelassen (Nummer 08.005). ⓘ

Aufgrund seines starken Geruchs wurde er auch als Angelköderzusatz verwendet. Viele der im Handel erhältlichen Aromen, die in Karpfenködern (Cyprinus carpio) eingesetzt werden, verwenden Buttersäure als Esterbasis. Es ist nicht klar, ob die Fische durch die Buttersäure selbst oder durch die ihr zugesetzten Stoffe angelockt werden. Buttersäure war eine der wenigen organischen Säuren, die sich sowohl für Schleien als auch für Bitterlinge als schmackhaft erwiesen. Die Substanz wurde von der Sea Shepherd Conservation Society als Stinkbombe eingesetzt, um japanische Walfangcrews zu stören. ⓘ

Pharmakologie

Menschliches Enzym und GPCR-Bindung

Gehemmtes Enzym	IC50 (nM)	Eintragungshinweis ⓘ
HDAC1	16,000
HDAC2	12,000
HDAC3	9,000
HDAC4	2,000,000	Untere Grenze
HDAC5	2,000,000	Untere Grenze
HDAC6	2,000,000	Untere Grenze
HDAC7	2,000,000	Untere Grenze
HDAC8	15,000
HDAC9	2,000,000	Untere Grenze
CA1	511,000
CA2	1,032,000
GPCR-Ziel	pEC50	Eintragungshinweis
FFAR2	2.9–4.6	Voller Agonist
FFAR3	3.8–4.9	Voller Agonist
HCA2	2.8	Agonist

Pharmakodynamik

Buttersäure (pKa 4,82) ist bei physiologischem pH-Wert vollständig ionisiert, so dass ihr Anion das in biologischen Systemen hauptsächlich relevante Material ist. Sie ist einer der beiden primären endogenen Agonisten des menschlichen Hydroxycarbonsäurerezeptors 2 (HCA₂, auch bekannt als GPR109A), eines G_i/ogekoppelten G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR), ⓘ

Wie andere kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) ist Butyrat ein Agonist an den Rezeptoren für freie Fettsäuren FFAR2 und FFAR3, die als Nährstoffsensoren fungieren und die homöostatische Kontrolle des Energiegleichgewichts erleichtern; unter der Gruppe der SCFAs ist jedoch nur Butyrat ein Agonist von HCA₂. Es ist auch ein HDAC-Inhibitor (insbesondere HDAC1, HDAC2, HDAC3 und HDAC8), ein Medikament, das die Funktion von Histon-Deacetylase-Enzymen hemmt und dadurch einen acetylierten Zustand der Histone in den Zellen begünstigt. Die Histonacetylierung lockert die Chromatinstruktur, indem sie die elektrostatische Anziehungskraft zwischen Histonen und DNA verringert. Im Allgemeinen geht man davon aus, dass Transkriptionsfaktoren keinen Zugang zu Regionen haben, in denen Histone eng mit der DNA verbunden sind (d. h. nicht acetyliert, z. B. Heterochromatin). Daher geht man davon aus, dass Buttersäure die Transkriptionsaktivität an Promotoren verstärkt, die in der Regel durch die Aktivität der Histondeacetylase zum Schweigen gebracht oder herunterreguliert werden. ⓘ

Pharmakokinetik

Butyrat, das im Dickdarm durch mikrobielle Fermentation von Ballaststoffen entsteht, wird in erster Linie von den Kolonozyten und der Leber zur Erzeugung von ATP während des Energiestoffwechsels absorbiert und verstoffwechselt; ein Teil des Butyrats wird jedoch im distalen Dickdarm absorbiert, der nicht mit der Pfortader verbunden ist, so dass Butyrat über den Blutkreislauf an mehrere Organsysteme verteilt werden kann. Butyrat, das in den systemischen Kreislauf gelangt ist, kann die Blut-Hirn-Schranke über Monocarboxylat-Transporter (d. h. bestimmte Mitglieder der SLC16A-Transportergruppe) leicht passieren. Andere Transporter, die die Passage von Butyrat durch Lipidmembranen vermitteln, sind SLC5A8 (SMCT1), SLC27A1 (FATP1) und SLC27A4 (FATP4). ⓘ

Stoffwechsel

Buttersäure wird durch verschiedene menschliche XM-Ligasen (ACSM1, ACSM2B, ASCM3, ACSM4, ACSM5 und ACSM6), auch bekannt als Butyrat-CoA-Ligase, metabolisiert. Der Metabolit, der bei dieser Reaktion entsteht, ist Butyryl-CoA und wird wie folgt gebildet:

Adenosintriphosphat + Buttersäure + Coenzym A → Adenosinmonophosphat + Pyrophosphat + Butyryl-CoA

Als kurzkettige Fettsäure wird Butyrat von den Mitochondrien als Energiequelle (d. h. Adenosintriphosphat oder ATP) über den Fettsäurestoffwechsel verstoffwechselt. Insbesondere ist es eine wichtige Energiequelle für die Zellen, die den Dickdarm von Säugetieren auskleiden (Kolonozyten). Ohne Butyrate gehen die Dickdarmzellen in die Autophagie (d. h. Selbstverdauung) über und sterben ab. ⓘ

Beim Menschen wird die Butyratvorstufe Tributyrin, die natürlich in Butter vorkommt, von der Triacylglycerinlipase durch die folgende Reaktion in Dibutyrin und Butyrat umgewandelt

Tributyrin + H₂O → Dibutyrin + Buttersäure ⓘ

Biochemie

Butyrat hat zahlreiche Auswirkungen auf die Energiehomöostase und damit zusammenhängende Krankheiten (Diabetes und Fettleibigkeit), Entzündungen und die Immunfunktion (z. B. hat es ausgeprägte antimikrobielle und antikanzerogene Wirkungen) beim Menschen. Diese Wirkungen entstehen durch seinen Stoffwechsel in den Mitochondrien zur Erzeugung von ATP während des Fettsäurestoffwechsels oder durch eines oder mehrere seiner histonmodifizierenden Enzymziele (z. B. die Histondeacetylasen der Klasse I) und G-Protein-gekoppelten Rezeptorziele (z. B. FFAR2, FFAR3 und HCA₂). ⓘ

Im Darm von Säugetieren

Butyrat ist für die Immunhomöostase des Wirts unerlässlich. Obwohl die Rolle und Bedeutung von Butyrat im Darm noch nicht vollständig geklärt ist, gehen viele Forscher davon aus, dass ein Mangel an Butyrat-produzierenden Bakterien bei Patienten mit verschiedenen vaskulitischen Erkrankungen für die Pathogenese dieser Erkrankungen wesentlich ist. Ein Mangel an Butyrat im Darm wird in der Regel durch das Fehlen oder die Verarmung von Butyrat-produzierenden Bakterien (BPB) verursacht. Diese Verarmung an BPB führt zu einer mikrobiellen Dysbiose. Diese ist gekennzeichnet durch eine insgesamt geringe Artenvielfalt und eine Verarmung der wichtigsten Butyrat produzierenden Mitglieder. Butyrat ist ein essentieller mikrobieller Metabolit, der eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Immunfunktion des Wirtes spielt. Es hat sich gezeigt, dass Kinder, denen es an BPB mangelt, anfälliger für allergische Erkrankungen und Typ-1-Diabetes sind. Bei einer ballaststoffarmen Ernährung ist der Butyratgehalt ebenfalls reduziert, was zu Entzündungen führen und andere negative Auswirkungen haben kann, da diese kurzkettigen Fettsäuren PPAR-γ aktivieren. ⓘ

Butyrat spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase sowohl lokal (im Darm) als auch systemisch (über das zirkulierende Butyrat). Es hat sich gezeigt, dass es die Differenzierung von regulatorischen T-Zellen fördert. Insbesondere regt das zirkulierende Butyrat die Bildung von extrathymischen regulatorischen T-Zellen an. Der niedrige Butyratspiegel beim Menschen könnte eine geringere Kontrolle der regulatorischen T-Zellen begünstigen und damit eine starke immunpathologische T-Zell-Reaktion fördern. Andererseits wurde berichtet, dass Butyrat im Darm lokale pro-inflammatorische Zytokine hemmt. Das Fehlen oder die Verarmung dieser BPB im Darm könnte daher eine mögliche Ursache für die übermäßig aktive Entzündungsreaktion sein. Butyrat im Darm schützt auch die Integrität der intestinalen Epithelbarriere. Ein verminderter Butyratspiegel führt daher zu einer beschädigten oder dysfunktionalen Darmepithelbarriere. ⓘ

In einer Forschungsstudie von Furusawa et al. aus dem Jahr 2013 wurde festgestellt, dass Butyrat aus Mikroben für die Differenzierung von regulatorischen T-Zellen im Dickdarm von Mäusen wesentlich ist. Dies ist von großer Bedeutung und möglicherweise relevant für die Pathogenese und Vaskulitis im Zusammenhang mit vielen entzündlichen Erkrankungen, da regulatorische T-Zellen eine zentrale Rolle bei der Unterdrückung von Entzündungen und allergischen Reaktionen spielen. In mehreren Forschungsstudien wurde nachgewiesen, dass Butyrat die Differenzierung von regulatorischen T-Zellen in vitro und in vivo induziert. Die entzündungshemmende Wirkung von Butyrat wurde umfassend analysiert und durch zahlreiche Studien belegt. Es wurde festgestellt, dass von Mikroorganismen produziertes Butyrat die Produktion von regulatorischen T-Zellen beschleunigt, obwohl der spezifische Mechanismus, über den dies geschieht, unklar ist. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass Butyrat eine wesentliche und direkte Rolle bei der Modulation der Genexpression zytotoxischer T-Zellen spielt. Butyrat hat auch eine entzündungshemmende Wirkung auf Neutrophile, indem es ihre Migration in Wunden reduziert. Diese Wirkung wird über den Rezeptor HCA₁ vermittelt. ⓘ

Immunmodulation und Entzündung

Die Wirkungen von Butyrat auf das Immunsystem werden durch die Hemmung von Histon-Deacetylasen der Klasse I und die Aktivierung seiner G-Protein-gekoppelten Rezeptorziele vermittelt: HCA₂ (GPR109A), FFAR2 (GPR43) und FFAR3 (GPR41). Unter den kurzkettigen Fettsäuren ist Butyrat der stärkste Promotor von regulatorischen T-Zellen im Darm in vitro und der einzige in der Gruppe, der ein HCA₂-Ligand ist. Es hat sich gezeigt, dass es ein entscheidender Vermittler der Entzündungsreaktion im Dickdarm ist. Es besitzt sowohl ein präventives als auch ein therapeutisches Potenzial, um entzündungsbedingter Colitis ulcerosa und Darmkrebs entgegenzuwirken. ⓘ

Butyrat hat beim Menschen nachweislich antimikrobielle Eigenschaften, die durch das antimikrobielle Peptid LL-37 vermittelt werden, das es durch HDAC-Hemmung auf Histon H3 induziert. In vitro erhöht Butyrat die Genexpression von FOXP3 (dem Transkriptionsregulator für Tregs) und fördert regulatorische T-Zellen (Tregs) im Dickdarm durch die Hemmung von Histondeacetylasen der Klasse I; durch diese Wirkungen erhöht es die Expression von Interleukin 10, einem entzündungshemmenden Zytokin. Butyrat unterdrückt auch Entzündungen im Dickdarm, indem es die IFN-γ-STAT1-Signalwege hemmt, was teilweise durch die Hemmung von Histondeacetylasen vermittelt wird. Während eine vorübergehende IFN-γ-Signalisierung im Allgemeinen mit einer normalen Immunantwort des Wirtes einhergeht, wird eine chronische IFN-γ-Signalisierung häufig mit chronischen Entzündungen in Verbindung gebracht. Es wurde gezeigt, dass Butyrat die Aktivität von HDAC1 hemmt, das an den Fas-Genpromotor in T-Zellen gebunden ist, was zu einer Hyperacetylierung des Fas-Promotors und einer Hochregulierung des Fas-Rezeptors auf der T-Zelloberfläche führt. ⓘ

Ähnlich wie andere untersuchte HCA₂-Agonisten erzeugt Butyrat auch deutliche entzündungshemmende Wirkungen in einer Reihe von Geweben, darunter im Gehirn, im Magen-Darm-Trakt, in der Haut und im Gefäßgewebe. Die Bindung von Butyrat an FFAR3 induziert die Freisetzung von Neuropeptid Y und fördert die funktionelle Homöostase der Dickdarmschleimhaut und des enterischen Immunsystems. ⓘ

Krebs

Butyrat ist nachweislich ein wichtiger Vermittler der Entzündungsreaktion im Dickdarm. Es ist für etwa 70 % der Energie aus den Kolonozyten verantwortlich und damit ein wichtiger SCFA für die Homöostase des Dickdarms. Butyrat besitzt sowohl ein präventives als auch ein therapeutisches Potenzial, um entzündungsbedingter Colitis ulcerosa (UC) und Darmkrebs entgegenzuwirken. Es hat unterschiedliche Wirkungen in gesunden und kanzerösen Zellen, was als "Butyrat-Paradoxon" bekannt ist. Butyrat hemmt insbesondere Kolontumorzellen und stimuliert die Proliferation gesunder Kolonepithelzellen. Die Erklärung dafür, dass Butyrat eine Energiequelle für normale Kolonozyten ist und in Dickdarmkrebszellen die Apoptose auslöst, ist der Warburg-Effekt in Krebszellen, der dazu führt, dass Butyrat nicht richtig verstoffwechselt wird. Dieses Phänomen führt zu einer Anhäufung von Butyrat im Zellkern, das als Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor wirkt. Ein Mechanismus, der der Funktion von Butyrat bei der Unterdrückung von Dickdarmentzündungen zugrunde liegt, ist die Hemmung der IFN-γ/STAT1-Signalwege. Es hat sich gezeigt, dass Butyrat die Aktivität von HDAC1 hemmt, das an den Fas-Genpromotor in T-Zellen gebunden ist, was zu einer Hyperacetylierung des Fas-Promotors und einer Hochregulierung des Fas-Rezeptors auf der T-Zelloberfläche führt. Dies führt zu einer Hyperacetylierung des Fas-Promotors und einer Regulierung des Fas-Rezeptors auf der Oberfläche der T-Zellen. Es wird daher angenommen, dass Butyrat die Apoptose der T-Zellen im Dickdarmgewebe fördert und dadurch die Quelle der Entzündung (IFN-γ-Produktion) beseitigt. Butyrat hemmt die Angiogenese, indem es die Aktivität des Transkriptionsfaktors Sp1 inaktiviert und die Genexpression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors herunterreguliert. ⓘ

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Produktion von flüchtigen Fettsäuren wie Butyrat aus fermentierbaren Fasern zur Rolle von Ballaststoffen bei Darmkrebs beitragen kann. Kurzkettige Fettsäuren, zu denen auch Buttersäure gehört, werden von nützlichen Dickdarmbakterien (Probiotika) produziert, die sich von Präbiotika ernähren oder diese fermentieren, d. h. von Pflanzenprodukten, die Ballaststoffe enthalten. Diese kurzkettigen Fettsäuren kommen den Dickdarmzellen zugute, indem sie die Energieproduktion steigern, und können vor Dickdarmkrebs schützen, indem sie die Zellproliferation hemmen. ⓘ

Umgekehrt haben einige Forscher versucht, Butyrat zu eliminieren, und halten es für einen potenziellen Krebstreiber. Studien an Mäusen zeigen, dass Butyrat die Transformation von MSH2-defizienten Dickdarmepithelzellen antreibt. ⓘ

Mögliche Behandlungen durch Wiederherstellung von Butyrat

Aufgrund der Bedeutung von Butyrat als Entzündungsregulator und Beitrag zum Immunsystem könnte ein Butyratmangel ein Schlüsselfaktor sein, der die Pathogenese vieler vaskulitischer Erkrankungen beeinflusst. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, einen gesunden Butyratspiegel im Darm aufrechtzuerhalten. Die Transplantation der fäkalen Mikrobiota (zur Wiederherstellung von BPB und der Symbiose im Darm) könnte durch die Auffüllung des Butyratspiegels wirksam sein. Bei dieser Behandlung spendet eine gesunde Person ihren Stuhl, um ihn einer Person mit Dysbiose zu transplantieren. Eine weniger invasive Behandlungsmöglichkeit ist die Verabreichung von Butyrat in Form von oralen Nahrungsergänzungsmitteln oder Einläufen, die sich als sehr wirksam bei der Beendigung von Entzündungssymptomen mit minimalen bis keinen Nebenwirkungen erwiesen hat. In einer Studie, in der Patienten mit Colitis ulcerosa mit Butyrat-Einläufen behandelt wurden, ging die Entzündung deutlich zurück, und die Blutung hörte nach der Butyratgabe vollständig auf. ⓘ

Sucht

Buttersäure ist ein HDAC-Inhibitor, der für HDACs der Klasse I beim Menschen selektiv ist. HDACs sind histonmodifizierende Enzyme, die eine Deacetylierung von Histon und eine Unterdrückung der Genexpression bewirken können. HDACs sind wichtige Regulatoren der synaptischen Bildung, der synaptischen Plastizität und der Bildung des Langzeitgedächtnisses. Es ist bekannt, dass HDACs der Klasse I an der Entwicklung von Suchtkrankheiten beteiligt sind. Buttersäure und andere HDAC-Inhibitoren wurden in der präklinischen Forschung eingesetzt, um die transkriptionellen, neuronalen und verhaltensbezogenen Auswirkungen der HDAC-Inhibition bei drogenabhängigen Tieren zu untersuchen. ⓘ

Butyrat-Salze und -Ester

Butyrate (systematisch auch Butanoate) ist neben einer Bezeichnung für Buttersäureester auch die Bezeichnung für die Salze der Buttersäure. Diese bestehen aus Butyrat-Anionen C₃H₇COO⁻ und einem Kation. Beispiele sind Natriumbutyrat (NaC₃H₇COO), Magnesiumbutyrat [Mg(C₃H₇COO)₂] und Ammoniumbutyrat (NH₄C₃H₇COO). Bei Feuchtigkeit besitzen sie den gleichen charakteristischen Geruch wie Buttersäure. Wird ein Butyrat-Salz mit einer stärkeren Säure behandelt, entsteht wiederum Buttersäure. ⓘ

Beispiele

Salze

• Natriumbutyrat ⓘ

Ester

• Butylbutyrat
• Butyryl-CoA
• Celluloseacetatbutyrat (Flugzeugdroge)
• Estradiolbenzoat-Butyrat
• Ethylbutyrat
• Methylbutyrat
• Pentylbutyrat
• Tributyrin ⓘ

Eigenschaften

Buttersäure macht im Wesentlichen den unangenehmen Geruch von Erbrochenem oder von ranziger Butter aus. Buttersäure trägt auch zum Schweißgeruch und in manchen Fällen zum Mundgeruch bei. Die Dämpfe reizen die Augen und die Atemwege. Buttersäure entsteht beim Ranzigwerden von Butter. Sie ist in jedem Verhältnis mit Wasser, Ethanol, Diethylether und Glycerin mischbar. Buttersäure ist im Vergleich zur Ameisensäure und Essigsäure eine schwächere Säure. Eisen, Zink, Magnesium und andere unedle Metalle lösen sich unter Wasserstoffentwicklung ganz langsam auf. Dabei bilden sich Butyrate, die bei Feuchtigkeit ebenfalls nach Buttersäure riechen:

$\mathrm {Mg+2\ C_{3}H_{7}COOH\longrightarrow Mg(C_{3}H_{7}COO)_{2}+H_{2}}$

Reaktion von Magnesium mit Buttersäure ⓘ

Mit Alkoholen können Ester erzeugt werden. Für diese Reaktion ist Wärme und ein Katalysator wie z. B. Schwefelsäure notwendig:

$\mathrm {C_{3}H_{7}COOH+C_{2}H_{5}OH\longrightarrow C_{3}H_{7}CO_{2}C_{2}H_{5}+H_{2}O}$

Reaktion von Buttersäure mit Ethanol ⓘ

Buttersäure bildet bei erhöhter Temperatur entzündliche Dampf-Luft-Gemische. Die Verbindung hat einen Flammpunkt bei 72 °C. Der Explosionsbereich liegt zwischen 2,0 Vol.‑% (72 g/m³) als untere Explosionsgrenze (UEG) und 10,0 Vol.‑% (365 g/m³) als obere Explosionsgrenze (OEG). Eine Korrelation der Explosionsgrenzen mit der Dampfdruckfunktion ergibt einen unteren Explosionspunkt von 64 °C. Die Zündtemperatur beträgt 440 °C. Der Stoff fällt somit in die Temperaturklasse T2. ⓘ

Stoffwechsel im Darm

Im menschlichen Dickdarm entsteht Buttersäure vor allem beim Abbau von präbiotischen Kohlenhydraten durch Darmbakterien. Durch die damit verbundene pH-Wert-Verschiebung in den sauren Bereich wird das Milieu für Salmonellen und andere Krankheitserreger ungünstig. Buttersäure scheint darüber hinaus direkt die Darmbewegungen anzuregen und dient den Epithelzellen des Dickdarms als Energiequelle. ⓘ

Ester

Die Ester der Buttersäure haben in vielen Fällen einen Geruch nach Früchten und kommen in vielen Fruchtaromen natürlich vor. ⓘ