Zytokin

Medizinische 3D-Animation, die die Sekretion von Zytokinen zeigt ⓘ

Zytokine sind eine breite und lockere Kategorie von kleinen Proteinen (~5-25 kDa), die für die Zellsignalisierung wichtig sind. Zytokine sind Peptide und können die Lipiddoppelschicht der Zellen nicht durchdringen, um ins Zytoplasma zu gelangen. Zytokine sind nachweislich an der autokrinen, parakrinen und endokrinen Signalübertragung als immunmodulierende Substanzen beteiligt. Ihre eindeutige Unterscheidung von Hormonen ist noch Teil der laufenden Forschung. ⓘ

Zu den Zytokinen gehören Chemokine, Interferone, Interleukine, Lymphokine und Tumornekrosefaktoren, aber im Allgemeinen keine Hormone oder Wachstumsfaktoren (trotz einiger Überschneidungen in der Terminologie). Zytokine werden von einer Vielzahl von Zellen produziert, darunter Immunzellen wie Makrophagen, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten und Mastzellen sowie Endothelzellen, Fibroblasten und verschiedene Stromazellen; ein bestimmtes Zytokin kann von mehr als einer Zellart produziert werden. Sie wirken über Zelloberflächenrezeptoren und sind besonders wichtig für das Immunsystem. Zytokine modulieren das Gleichgewicht zwischen humoralen und zellbasierten Immunantworten und regulieren die Reifung, das Wachstum und die Reaktionsfähigkeit bestimmter Zellpopulationen. Einige Zytokine verstärken oder hemmen die Wirkung anderer Zytokine auf komplexe Weise. Sie unterscheiden sich von Hormonen, die ebenfalls wichtige Zellsignalmoleküle sind. Hormone zirkulieren in höheren Konzentrationen und werden in der Regel von bestimmten Arten von Zellen gebildet. Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei Gesundheit und Krankheit, insbesondere bei der Reaktion des Immunsystems auf Infektionen, Entzündungen, Traumata, Sepsis, Krebs und Fortpflanzung. ⓘ

Das Wort stammt aus dem Altgriechischen: cyto, von griechisch κύτος, kytos, 'Hohlraum, Zelle' + kines, von griechisch κίνησις, kinēsis, 'Bewegung'. ⓘ

ZDF-Trickfilm: Überschießende Immunreaktion (Zytokine und Zytokinsturm), 2021, 49 sec ⓘ

Mehrere Zytokine werden heute bereits kommerziell als rekombinante Proteine produziert. ⓘ

Entdeckung

Interferon-alpha, ein Interferon vom Typ I, wurde 1957 als ein Protein identifiziert, das die virale Replikation behindert. Die Aktivität von Interferon-gamma (das einzige Mitglied der Interferon-Typ-II-Klasse) wurde 1965 beschrieben; es war der erste identifizierte von Lymphozyten stammende Mediator. Der makrophage migration inhibitory factor (MIF) wurde 1966 von John David und Barry Bloom identifiziert. ⓘ

1969 schlug Dudley Dumonde den Begriff "Lymphokin" vor, um Proteine zu beschreiben, die von Lymphozyten abgesondert werden, und später wurden Proteine, die von Makrophagen und Monozyten in Kultur stammen, als "Monokine" bezeichnet. 1974 veröffentlichte der Pathologe Dr. Stanley Cohen (nicht zu verwechseln mit dem Nobelpreisträger) einen Artikel, in dem er die Produktion von MIF in virusinfizierten Allantoismembran- und Nierenzellen beschrieb und zeigte, dass die Produktion nicht auf Immunzellen beschränkt ist. Dies führte zu seinem Vorschlag für den Begriff Zytokin. Ogawa beschrieb die früh wirkenden Wachstumsfaktoren, die intermediär wirkenden Wachstumsfaktoren und die spät wirkenden Wachstumsfaktoren. ⓘ

Unterschied zu Hormonen

Klassische Hormone zirkulieren in wässriger Lösung in nanomolaren (10^-9 M) Konzentrationen, die normalerweise um weniger als eine Größenordnung schwanken. Im Gegensatz dazu zirkulieren einige Zytokine (z. B. IL-6) in pikomolaren (10^-12 M) Konzentrationen, die bei einem Trauma oder einer Infektion bis auf das 1.000-fache ansteigen können. Die weite Verbreitung der zellulären Quellen für Zytokine ist möglicherweise ein Merkmal, das sie von Hormonen unterscheidet. Praktisch alle kernhaltigen Zellen, vor allem aber Endo-/Epithelzellen und ansässige Makrophagen (viele in der Nähe der Schnittstelle zur äußeren Umgebung) sind potente Produzenten von IL-1, IL-6 und TNF-α. Im Gegensatz dazu werden klassische Hormone wie Insulin von einzelnen Drüsen wie der Bauchspeicheldrüse ausgeschüttet. In der gängigen Terminologie werden Zytokine als immunmodulierende Substanzen bezeichnet. ⓘ

Ein Grund für die Schwierigkeit, Zytokine von Hormonen zu unterscheiden, ist, dass einige immunmodulierende Wirkungen von Zytokinen eher systemisch (d. h. den gesamten Organismus betreffend) als lokal sind. Um die Terminologie der Hormone genau zu verwenden, können Zytokine beispielsweise autokrin oder parakrin wirken und Chemotaxis, Chemokinese und endokrin wie ein Pyrogen. Im Wesentlichen sind Zytokine nicht auf ihren immunmodulatorischen Status als Moleküle beschränkt. ⓘ

Nomenklatur

Zytokine werden je nach vermuteter Funktion, Sekretionszelle oder Wirkungsort in Lymphokine, Interleukine und Chemokine eingeteilt. Da Zytokine durch eine beträchtliche Redundanz und Pleiotropie gekennzeichnet sind, sind solche Unterscheidungen, von Ausnahmen abgesehen, überholt. ⓘ

• Der Begriff Interleukin wurde ursprünglich von Forschern für diejenigen Zytokine verwendet, deren vermutete Ziele hauptsächlich weiße Blutkörperchen (Leukozyten) sind. Heute wird er vor allem zur Bezeichnung neuerer Zytokinmoleküle verwendet und hat wenig Bezug zu deren vermuteter Funktion. Die überwiegende Mehrheit dieser Moleküle wird von T-Helferzellen produziert.
• Lymphokine: werden von Lymphozyten gebildet
• Monokine: werden ausschließlich von Monozyten gebildet
• Interferone: sind an der antiviralen Reaktion beteiligt
• Koloniestimulierende Faktoren: fördern das Wachstum von Zellen in halbfesten Medien
• Chemokine: vermitteln die Chemoattraktion (Chemotaxis) zwischen Zellen. ⓘ

Klassifizierung

Strukturelle

Die strukturelle Homogenität hat es ermöglicht, die Zytokine, die kein hohes Maß an Redundanz aufweisen, teilweise zu unterscheiden, so dass sie in vier Typen eingeteilt werden können:

• Die Vier-α-Helix-Bündel-Familie (InterPro: IPR009079): Die Mitglieder dieser Familie haben dreidimensionale Strukturen mit einem Bündel aus vier α-Helices. Diese Familie unterteilt sich wiederum in drei Unterfamilien:
  1. die IL-2-Unterfamilie. Dies ist die größte Familie. Sie enthält mehrere nicht-immunologische Zytokine, darunter Erythropoietin (EPO) und Thrombopoietin (TPO). Sie können nach ihrer Topologie in langkettige und kurzkettige Zytokine eingeteilt werden. Einige Mitglieder teilen sich die gemeinsame Gamma-Kette als Teil ihres Rezeptors.
  2. die Unterfamilie der Interferone (IFN).
  3. die IL-10-Unterfamilie.
• Die IL-1-Familie, zu der vor allem IL-1 und IL-18 gehören.
• Die Cysteinknoten-Zytokine (IPR029034) umfassen Mitglieder der Transforming Growth Factor Beta-Superfamilie, einschließlich TGF-β1, TGF-β2 und TGF-β3.
• Die IL-17-Familie, die noch nicht vollständig charakterisiert ist, obwohl Mitglieder der Zytokine eine spezifische Wirkung bei der Förderung der Proliferation von T-Zellen haben, die zytotoxische Effekte verursachen. ⓘ

Funktionell

Eine Klassifizierung, die sich in der klinischen und experimentellen Praxis außerhalb der Strukturbiologie als nützlicher erweist, unterteilt immunologische Zytokine in solche, die zelluläre Immunantworten verstärken, Typ 1 (TNF-α, IFN-γ usw.), und solche, die Antikörperantworten verstärken, Typ 2 (TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13 usw.). Im Mittelpunkt des Interesses steht die Tatsache, dass die Zytokine einer dieser beiden Untergruppen dazu neigen, die Wirkung der Zytokine der anderen Gruppe zu hemmen. Die Dysregulation dieser Tendenz wird wegen ihrer möglichen Rolle in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen intensiv untersucht. Mehrere entzündliche Zytokine werden durch oxidativen Stress induziert. Die Tatsache, dass Zytokine selbst die Freisetzung anderer Zytokine auslösen und auch zu erhöhtem oxidativem Stress führen, macht sie wichtig für chronische Entzündungen sowie für andere Immunreaktionen wie Fieber und Akutphasenproteine der Leber (IL-1,6,12, IFN-a). Zytokine spielen auch eine Rolle bei der Entzündungshemmung und sind eine mögliche therapeutische Maßnahme bei pathologischen Schmerzen aufgrund von Entzündungen oder peripheren Nervenverletzungen. Es gibt sowohl entzündungsfördernde als auch entzündungshemmende Zytokine, die diesen Stoffwechselweg regulieren. ⓘ

Rezeptoren

In den letzten Jahren haben die Zytokinrezeptoren die Aufmerksamkeit von mehr Forschern auf sich gezogen als die Zytokine selbst, zum einen wegen ihrer bemerkenswerten Eigenschaften und zum anderen, weil ein Mangel an Zytokinrezeptoren inzwischen direkt mit bestimmten schwächenden Immunschwächezuständen in Verbindung gebracht wird. In diesem Zusammenhang und auch, weil die Redundanz und der Pleomorphismus der Zytokine in der Tat eine Folge ihrer homologen Rezeptoren sind, sind viele Behörden der Ansicht, dass eine Klassifizierung der Zytokinrezeptoren klinisch und experimentell nützlicher wäre. ⓘ

Daher wurde eine Klassifizierung der Zytokinrezeptoren auf der Grundlage ihrer dreidimensionalen Struktur versucht. Eine solche Klassifizierung scheint zwar umständlich zu sein, bietet aber mehrere einzigartige Perspektiven für attraktive pharmakotherapeutische Ziele. ⓘ

• Immunoglobulin (Ig)-Superfamilie, die ubiquitär in verschiedenen Zellen und Geweben des Wirbeltierkörpers vorkommt und strukturelle Homologie mit Immunglobulinen (Antikörpern), Zelladhäsionsmolekülen und sogar einigen Zytokinen aufweist. Beispiele: IL-1-Rezeptortypen.
• Familie der hämopoetischen Wachstumsfaktoren (Typ 1), deren Mitglieder bestimmte konservierte Motive in ihrer extrazellulären Aminosäuredomäne aufweisen. Der IL-2-Rezeptor gehört zu dieser Kette, deren Mangel an der γ-Kette (wie bei mehreren anderen Zytokinen) direkt für die x-chromosomale Form der schweren kombinierten Immunschwäche (X-SCID) verantwortlich ist.
• Interferon (Typ 2) Familie, deren Mitglieder Rezeptoren für IFN β und γ sind.
• Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF) (Typ 3) Familie, deren Mitglieder eine cysteinreiche gemeinsame extrazelluläre Bindungsdomäne haben und neben den Liganden, nach denen die Familie benannt ist, mehrere andere Nicht-Zytokin-Liganden wie CD40, CD27 und CD30 umfassen.
• Sieben-Transmembran-Helix-Familie, der allgegenwärtige Rezeptortyp des Tierreichs. Alle G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (für Hormone und Neurotransmitter) gehören zu dieser Familie. Chemokinrezeptoren, von denen zwei als Bindungsproteine für HIV fungieren (CD4 und CCR5), gehören ebenfalls zu dieser Familie.
• Interleukin-17-Rezeptor-Familie (IL-17R), die nur wenig Homologie mit anderen Zytokin-Rezeptorfamilien aufweist. Zu den strukturellen Motiven, die zwischen den Mitgliedern dieser Familie konserviert sind, gehören: eine extrazelluläre Fibronektin-III-ähnliche Domäne, eine Transmembrandomäne und eine zytoplasmatische SERIF-Domäne. Die bekannten Mitglieder dieser Familie sind folgende: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD und IL-17RE. ⓘ

Zelluläre Wirkungen

Jedes Zytokin hat einen passenden Zelloberflächenrezeptor. Nachfolgende Kaskaden von intrazellulären Signalen verändern dann die Zellfunktionen. Dies kann die Hoch- und/oder Herunterregulierung verschiedener Gene und ihrer Transkriptionsfaktoren umfassen, was zur Produktion anderer Zytokine, zur Erhöhung der Zahl der Oberflächenrezeptoren für andere Moleküle oder zur Unterdrückung ihrer eigenen Wirkung durch Rückkopplungshemmung führt. Die Wirkung eines bestimmten Zytokins auf eine bestimmte Zelle hängt von dem Zytokin, seiner extrazellulären Menge, dem Vorhandensein und der Menge des komplementären Rezeptors auf der Zelloberfläche und den nachgeschalteten Signalen ab, die durch die Bindung des Rezeptors aktiviert werden; die beiden letzten Faktoren können je nach Zelltyp variieren. Zytokine sind durch eine beträchtliche Redundanz gekennzeichnet, da viele Zytokine ähnliche Funktionen zu haben scheinen. Es scheint ein Paradox zu sein, dass Zytokine, die an Antikörper gebunden sind, eine stärkere Immunwirkung haben als das Zytokin allein. Dies kann zu niedrigeren therapeutischen Dosen führen. ⓘ

Es wurde gezeigt, dass Entzündungszytokine eine IL-10-abhängige Hemmung der T-Zell-Expansion und -Funktion bewirken, indem sie den PD-1-Spiegel auf Monozyten hochregulieren, was nach der Bindung von PD-1 durch PD-L zur IL-10-Produktion durch Monozyten führt. Unerwünschte Reaktionen auf Zytokine sind durch lokale Entzündungen und/oder Geschwürbildung an den Injektionsstellen gekennzeichnet. Gelegentlich treten solche Reaktionen auch in Form von ausgedehnten papulösen Eruptionen auf. ⓘ

Rolle in Gesundheit und Krankheit

Zytokine sind häufig an verschiedenen Entwicklungsprozessen während der Embryonalentwicklung beteiligt. Zytokine sind von entscheidender Bedeutung für die Abwehr von Infektionen und für andere Immunreaktionen. Sie können jedoch bei Entzündungen, Traumata, Sepsis und hämorrhagischen Schlaganfällen dysreguliert und pathologisch werden. Eine dysregulierte Zytokinsekretion in der älteren Bevölkerung kann zu Entzündungen führen und diese Menschen anfälliger für altersbedingte Krankheiten wie neurodegenerative Erkrankungen und Typ-2-Diabetes machen. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Zytokinen wurden mit vielen Krankheiten und Zuständen in Verbindung gebracht, die von Schizophrenie, schweren Depressionen und Alzheimer bis hin zu Krebs reichen. Regulatorische T-Zellen (Tregs) und verwandte Zytokine sind wirksam am Prozess der Immunflucht des Tumors beteiligt und hemmen funktionell die Immunantwort gegen den Tumor. Der Transkriptionsfaktor Forkhead-Box-Protein 3 (Foxp3) ist ein wesentlicher molekularer Marker für Treg-Zellen. Der Foxp3-Polymorphismus (rs3761548) könnte an der Krebsprogression wie Magenkrebs beteiligt sein, indem er die Funktion der Tregs und die Sekretion von immunmodulatorischen Zytokinen wie IL-10, IL-35 und TGF-β beeinflusst. Normale Gewebsintegrität wird durch Rückkopplungsinteraktionen zwischen verschiedenen Zelltypen erhalten, die durch Adhäsionsmoleküle und sezernierte Zytokine vermittelt werden; eine Störung der normalen Rückkopplungsmechanismen bei Krebs gefährdet die Gewebeintegrität. ⓘ

Eine Übersekretion von Zytokinen kann ein gefährliches Zytokinsturmsyndrom auslösen. Zytokinstürme könnten die Ursache für schwere unerwünschte Ereignisse während einer klinischen Studie mit TGN1412 gewesen sein. Zytokinstürme stehen auch im Verdacht, die Haupttodesursache der "Spanischen Grippe"-Pandemie von 1918 zu sein. Die Todesfälle betrafen vor allem Menschen mit einem gesunden Immunsystem, da diese in der Lage waren, stärkere Immunreaktionen mit einem dramatischen Anstieg der Zytokinwerte zu produzieren. Ein weiteres Beispiel für einen Zytokinsturm findet sich bei der akuten Pankreatitis. Zytokine sind an allen Aspekten der Kaskade beteiligt und führen zu dem systemischen Entzündungssyndrom und dem Multiorganversagen, das mit dieser intraabdominalen Katastrophe einhergeht. Bei der COVID-19-Pandemie wurden einige Todesfälle auf Zytokinfreisetzungsstürme zurückgeführt. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass Zytokinstürme bei COVID-19-Infektionen die Ursache für ausgedehnte Schädigungen des Lungengewebes und Störungen der Blutgerinnung sein könnten. ⓘ

Medizinische Verwendung als Arzneimittel

Einige Zytokine wurden mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie zu Proteintherapeutika entwickelt. Zu den rekombinanten Zytokinen, die seit 2014 als Arzneimittel verwendet werden, gehören:

• Knochenmorphogenetisches Protein (BMP), das zur Behandlung von Knochenkrankheiten eingesetzt wird
• Erythropoietin (EPO), das zur Behandlung von Anämie eingesetzt wird
• Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), der zur Behandlung von Neutropenie bei Krebspatienten eingesetzt wird
• Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), zur Behandlung von Neutropenie und Pilzinfektionen bei Krebspatienten
• Interferon alfa, das zur Behandlung von Hepatitis C und Multipler Sklerose eingesetzt wird
• Interferon beta, zur Behandlung von Multipler Sklerose
• Interleukin 2 (IL-2), wird zur Behandlung von Krebs eingesetzt.
• Interleukin 11 (IL-11), wird zur Behandlung von Thrombozytopenie bei Krebspatienten eingesetzt.
• Interferon gamma wird zur Behandlung von chronischen granulomatösen Erkrankungen und Osteopetrose eingesetzt. ⓘ

Interferone sind Zytokine, die Zellen anweisen, Proteine zu bilden, die sie gegen virale Infektionen widerstandsfähiger machen. Es gibt verschiedene Interferone (IFN-ɑ, IFN-β und IFN-γ), die von Leukozyten (insbesondere von Monozyten und Makrophagen) und Fibroblasten gebildet werden und eine immunstimulierende, vor allem antivirale und antitumorale Wirkung haben. Interferone werden auch als Arzneistoffe eingesetzt, insbesondere zur Behandlung der Multiplen Sklerose oder der durch Viren ausgelösten chronischen Leberentzündungen. Hierbei kommt vor allem das PEGylierte Interferon zum Einsatz. Dieses gewährleistet eine verzögerte und somit zeitlich längere Wirkstofffreisetzung. Nebenwirkungen sind hier unter anderem als ausgeprägte grippeähnliche Symptome möglich. ⓘ

Interleukine (IL)

Interleukine sind Zytokine, die zur Kommunikation der Immunabwehrzellen (Leukozyten) untereinander dienen, um so koordiniert Krankheitserreger oder auch Tumorzellen zu bekämpfen. Weiterhin dirigieren bestimmte Interleukine wie IL-1β und IL-6 gemeinsam mit dem Tumornekrosefaktor α Entzündungsreaktionen und systemische Wirkungen. Hierzu zählen z. B. die Auslösung von Fieber sowie generalisierte Durchblutungs- und Permeabilitätsteigerungen, sodass diese Zytokine im Falle einer Sepsis zu Kreislaufversagen führen können. Das Blut versackt regelrecht im peripheren Gewebe. ⓘ

Koloniestimulierende Faktoren (CSF)

Koloniestimulierende Faktoren sind Wachstumsfaktoren für rote und weiße Blutkörperchen (→ Hämatopoetische Wachstumsfaktoren). Dazu gehört u. a. das Erythropoetin, das von der Niere produziert wird und die Bildung der roten Blutkörperchen anregt, zu diesem Zweck aber auch als Arzneistoff eingesetzt wird. Ein Beispiel für Wachstumsfaktoren für weiße Blutkörperchen ist der G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor). Therapeutische Einsatzmöglichkeiten gibt es bei der Niereninsuffizienz, bei Knochenmarkschäden nach Chemotherapie oder beim Myelodysplastischen Syndrom (MDS). ⓘ

Tumornekrosefaktoren (TNF)

Tumornekrosefaktoren werden hauptsächlich von Makrophagen ausgeschüttet und können zu den klassischen Entzündungssymptomen Hitze, Schwellung, Rötung und Schmerz führen. ⓘ

Chemokine

Chemoattraktoren oder chemische Lockstoffe veranlassen Zellen mit passenden Rezeptoren, zur Quelle der Chemokine zu wandern (Chemotaxis: durch chemische Reize ausgelöste Orientierungsbewegung der Immunzellen). ⓘ

Zytokinsturm

Der Zytokinsturm ist eine Überreaktion des Immunsystems. Dabei erfolgt die Ausschüttung großer Mengen an entzündungsauslösenden Botenstoffen. ⓘ