Fexofenadin

Strukturformel ⓘ
	(S)-Enantiomer (oben) und (R)-Enantiomer (unten); 1:1-Enantiomerengemisch (Racemat)
Allgemeines
Freiname	Fexofenadin
Andere Namen	(±)-2-[4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxy-diphenyl-methyl)-1-piperidyl]butyl]phenyl]-2-methyl-propionsäure ·Hydrochlorid; (RS)-2-[4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxy-diphenyl-methyl)-1-piperidyl]butyl]phenyl]-2-methyl-propionsäure ·Hydrochlorid; (±)-4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-butyl]-α,α-dimethylphenylessigsäure ·Hydrochlorid; (RS)-4-[1 Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-butyl]-α,α-dimethylphenylessigsäure ·Hydrochlorid;
Summenformel	C32H39NO4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	801-893-7
ECHA-InfoCard	100.228.648
PubChem	3348
ChemSpider	3231
DrugBank	DB00950
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R06AX26
Wirkstoffklasse	Antihistaminikum
Eigenschaften
Molare Masse	501,66 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	195–197 °C (Fexofenadin)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Fexofenadin-Hydrochlorid	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Fexofenadin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Allegra, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a697035
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN; US DailyMed: Fexofenadin; US FDA: Fexofenadin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B2; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
Wirkstoffklasse	Antihistaminikum; H1-Rezeptor-Antagonist
ATC-Code	R06AX26 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S2 (Apothekenmedizin) / S4; BR: OTC (rezeptfrei); CA: OTC (FREIVERKÄUFLICH); UK: P (Apothekenarzneimittel) / P/ GSL; US: OTC / Rx-only;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	30–41%
Proteinbindung	60–70%
Stoffwechsel	Hepatisch (≤5% der Dosis)
Eliminationshalbwertszeit	14,4 Stunden
Ausscheidung	Fäkalien (~80%) und Urin (~10%) als unverändertes Arzneimittel
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (±)-4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-butyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäure;
CAS-Nummer	83799-24-0 ;
PubChem CID	3348;
IUPHAR/BPS	4819;
DrugBank	DB00950 ;
ChemSpider	3231 ;
UNII	E6582LOH6V;
KEGG	D07958 ; als HCl: D00671 ;
ChEBI	CHEBI:5050 ;
ChEMBL	ChEMBL914 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C32H39NO4
Molare Masse	501,667 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Chiralität	Racemisches Gemisch
	SMILES O=C(O)C(c1ccc(cc1)C(O)CCCN2CCC(CC2)C(O)(c3ccccc3)c4ccccc4)(C)C;
	InChI InChI=1S/C32H39NO4/c1-31(2,30(35)36)25-17-15-24(16-18-25) 29(34)14-9-21-33-22-19-28(20-23-33)32(37, 26-10-5-3-6-11-26)27-12-7-4-8-13-27/h3-8, 10-13,15-18,28-29,34,37H,9,14,19-23H2,1-2H3,(H,35,36) ; Schlüssel:RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Fexofenadin, das unter anderem unter dem Markennamen Allegra verkauft wird, ist ein Antihistaminikum, das zur Behandlung von Allergiesymptomen wie Heuschnupfen und Urtikaria eingesetzt wird. ⓘ

Therapeutisch gesehen handelt es sich bei Fexofenadin um einen selektiven peripheren H1-Blocker. Es wird als Antihistaminikum der zweiten Generation eingestuft, da es im Vergleich zu den Antihistaminika der ersten Generation die Blut-Hirn-Schranke weniger gut überwinden und eine Sedierung verursachen kann. ⓘ

Es wurde 1979 patentiert und kam 1996 in den medizinischen Gebrauch. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Fexofenadin wird seit 2011 in generischer Form hergestellt. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 1 Million Verschreibungen das 283. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Fexofenadin ist ein Arzneistoff und wird als Antihistaminikum der dritten Generation bei Heuschnupfen und ähnlichen allergischen Symptomen angewendet. Fexofenadin reduziert solche allergischen Erscheinungen durch eine Verdrängung des Histamins vom Histamin-H₁-Rezeptor. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Fexofenadin wird zur Linderung der körperlichen Symptome im Zusammenhang mit saisonaler allergischer Rhinitis und zur Behandlung von chronischer Urtikaria eingesetzt. Fexofenadin heilt nicht, sondern verhindert die Verschlimmerung der allergischen Rhinitis und der chronischen idiopathischen Urtikaria und verringert den Schweregrad der mit diesen Erkrankungen verbundenen Symptome, indem es Linderung bei wiederholtem Niesen, laufender Nase, juckenden Augen oder Haut und allgemeiner Müdigkeit verschafft. In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2018 wurde Fexofenadin zusammen mit Levocetirizin, Desloratadin und Cetirizin als sicher in der Anwendung bei Personen mit vererbtem Long-QT-Syndrom eingestuft. ⓘ

Fexofenadin ist zur Linderung der Beschwerden bei Heuschnupfen (saisonale allergische Rhinitis) sowie bei chronischer idiopathischer Nesselsucht zugelassen, allerdings nicht in den unterschiedlichen Wirkstärken, die auf dem Markt verfügbar sind, bei denen pro Wirkstärke jeweils nur eine Indikation zugelassen ist. ⓘ

Wirksamkeit

Bei der Behandlung der allergischen Rhinitis ist Fexofenadin ähnlich wirksam wie Cetirizin, führt aber zu weniger Schläfrigkeit als Cetirizin. Fexofenadin hemmt histamininduzierte Quaddeln und Flare signifikant stärker als Loratadin oder Desloratadin, ist aber etwas weniger wirksam als Levocetirizin. ⓘ

Fexofenadin in Dosen von mehr als 120 mg pro Tag scheint keine zusätzliche Wirksamkeit bei der Behandlung der allergischen Rhinitis zu bieten. ⓘ

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen, Rücken- und Muskelschmerzen, Miosis oder punktförmige Pupillen, Übelkeit, Schläfrigkeit und Menstruationsbeschwerden. Selten wurde auch über Angstzustände und Schlaflosigkeit berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, waren Husten, Infektionen der oberen Atemwege, Fieber und Mittelohrentzündung bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren und Müdigkeit bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren. ⓘ

Überdosierung

Das Sicherheitsprofil von Fexofenadin ist recht günstig, da selbst bei Einnahme des Zehnfachen der empfohlenen Dosis keine kardiovaskulären oder sedierenden Wirkungen festgestellt wurden. Die Forschung am Menschen reicht von einer einmaligen 800-mg-Dosis bis zu einer zweimal täglichen 690-mg-Dosis über einen Monat, wobei im Vergleich zu einem Placebo keine klinisch bedeutsamen unerwünschten Wirkungen auftraten. Bei Tests an Mäusen mit einer Dosis von 5000 mg/kg Körpergewicht, was dem 110-fachen der empfohlenen Höchstdosis für einen erwachsenen Menschen entspricht, traten keine Todesfälle auf. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, werden unterstützende Maßnahmen empfohlen. Theoretisch könnte sich eine Überdosierung als Schwindel, Mundtrockenheit und/oder Schläfrigkeit äußern, was einer Übertreibung der üblichen Nebenwirkungen entspräche. Die Hämodialyse scheint kein wirksames Mittel zur Entfernung von Fexofenadin aus dem Blut zu sein. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Fexofenadin ist ein selektiver peripherer H₁-Rezeptor-Antagonist. Durch die Blockade wird die Aktivierung der H₁-Rezeptoren durch Histamin verhindert, so dass die mit Allergien verbundenen Symptome nicht auftreten. Fexofenadin überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht ohne weiteres, so dass es im Vergleich zu anderen Antihistaminika, die diese Schranke leicht überwinden (z. B. Antihistaminika der ersten Generation wie Diphenhydramin), weniger wahrscheinlich zu Schläfrigkeit führt. Im Allgemeinen braucht Fexofenadin etwa eine Stunde, um seine Wirkung zu entfalten, obwohl dies von der Wahl der Darreichungsform und dem Vorhandensein bestimmter Nahrungsmittel abhängen kann. ⓘ

Fexofenadin zeigt auch keine anticholinergen, antidopaminergen, alpha-1-adrenergen oder beta-adrenergen Rezeptor-blockierenden Wirkungen. ⓘ

Mögliche Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit, Magen-Darm-Störungen, Menstruationsbeschwerden, Rachenentzündung, Brechreiz, Erbrechen, Gewichtszunahme. ⓘ

Pharmakokinetik

Absorption: Nach oraler Anwendung werden maximale Plasmakonzentrationen nach 2-3 Stunden erreicht. Fexofenadin sollte nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, da die mittleren Konzentrationen von Fexofenadin in der Blutbahn je nach Darreichungsform (Tablette, ODT oder Suspension) um 20 bis 60 % reduziert sind.
Verteilung: Fexofenadin ist zu 60-70% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
Metabolismus: Fexofenadin ist ein CYP3A4-Substrat, aber nur etwa 5 % werden von der Leber verstoffwechselt, was darauf hindeutet, dass der hepatische Metabolismus bei der Ausscheidung aus dem Körper eine relativ geringe Rolle spielt.
Ausscheidung: Der größte Teil der Substanz wird unverändert über die Fäkalien (80%) und den Urin (11-12%) ausgeschieden. ⓘ

Wechselwirkungen

Die Einnahme von Erythromycin oder Ketoconazol während der Einnahme von Fexofenadin erhöht zwar die Plasmaspiegel von Fexofenadin, aber dieser Anstieg hat keinen Einfluss auf das QT-Intervall. Der Grund für diesen Effekt ist wahrscheinlich auf transportbedingte Wirkungen zurückzuführen, insbesondere unter Beteiligung von p-Glykoprotein (p-gp). Sowohl Erythromycin als auch Ketoconazol sind Inhibitoren von p-gp, einem Transporterprotein, das an der Verhinderung der intestinalen Absorption von Fexofenadin beteiligt ist. Wenn p-gp gehemmt wird, kann Fexofenadin besser vom Körper aufgenommen werden, wodurch seine Plasmakonzentration stärker als vorgesehen ansteigt. ⓘ

Fexofenadin soll nicht mit Apfel-, Orangen- oder Grapefruitsaft eingenommen werden, da diese die Absorption des Medikaments verringern können. Daher sollte es mit Wasser eingenommen werden. Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Fexofenadin deutlich verringern. ⓘ

Aluminium- oder magnesiumhaltige Antazida sollten nicht innerhalb von 15 Minuten vor der Einnahme von Fexofenadin eingenommen werden, da sie die Absorption des Medikaments um fast 50 % verringern. Man geht davon aus, dass dies nicht auf eine Änderung des pH-Werts zurückzuführen ist (tatsächlich kann die Absorption bei zunehmend alkalischem pH-Wert zunehmen), sondern auf die Bildung von Metallkomplexen mit geladenen/polaren Bestandteilen von Fexofenadin. Wie von Shehnaza et al. (2014) vorgeschlagen, wird angenommen, dass verschiedene Stellen des Moleküls für diese Wechselwirkung verantwortlich sind, darunter der Piperidin-Stickstoff, die Carbonsäuregruppe (-COOH) und beide Hydroxylgruppen (-OH). ⓘ

Geschichte

Bei dem älteren Antihistaminikum Terfenadin wurde festgestellt, dass es sich in die verwandte Carbonsäure Fexofenadin umwandelt. Es stellte sich heraus, dass Fexofenadin die gesamte biologische Aktivität seiner Muttersubstanz beibehält, aber bei den Patienten weniger unerwünschte Wirkungen hervorruft, so dass Terfenadin auf dem Markt durch seinen Metaboliten ersetzt wurde. Fexofenadin wurde ursprünglich 1993 von dem in Massachusetts ansässigen Biotechnologieunternehmen Sepracor synthetisiert, das dann die Entwicklungsrechte an Hoechst Marion Roussel (heute Teil von Sanofi-Aventis) verkaufte, und wurde 1996 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Albany Molecular Research Inc. (AMRI) hält zusammen mit Roussel die Patente für die Zwischenprodukte und die Produktion von Fexofenadin HCl. Seitdem hat es mit einem weltweiten Umsatz von 1,87 Milliarden US-Dollar im Jahr 2004 (davon 1,49 Milliarden US-Dollar in den USA) den Status eines Blockbuster-Medikaments erreicht. AMRI erhielt Lizenzgebühren von Aventis, die das Wachstum von AMRI ermöglichten. ⓘ

Im Januar 2011 genehmigte die FDA den rezeptfreien Verkauf von Fexofenadin in den Vereinigten Staaten, und die Version von Sanofi Aventis ist seit März 2011 erhältlich. ⓘ

Fexofenadin wurde zunächst als Nachfolger von Terfenadin entwickelt und ersetzte es danach in vielen Ländern, da Terfenadin dort wegen schwerwiegender Nebenwirkungen vom Markt genommen wurde (Ausnahme: Deutschland; siehe auch Terfenadin, Abschnitt »Geschichte«). ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Markennamen

Fexofenadin wird seit Januar 2017 weltweit unter vielen Markennamen vermarktet, darunter: Agimfast, Alafree, Alanil, Alercas, Alerfedine, Alerix, Alertam, Alexia, Allegix, Allegra, Allegratab, Allemax, Allerfast, Allerfen, Allerfexo, Allergo, Allergyna, Allerphast, Allevia, Alrin, Alterfast, Aller-Fex, Altifex, Altiva, Aspen, Axodin, Axofen, BiXin, Bosnum, Dinafex, Elwigra, Ewofex, Fastel, Fastofen, Fastway, Fe Min, Feksine, Fenadex, Fenadin, Fenafex, Fenax, Fenofex, Fentradol, Fesler, Fexadyne, Fexal, Fexalar, Fexallegra, Fexaway, Fexet, Fexgen, Fexidine, Fexigra, Fexine, Fexo, Fexodane, Fexodine, Fexodis, Fexofast, Fexofen, Fexofenaderm, Fexofenadin, Fexofenadina, Fexofenadin, Fexofénadin, Fexofep, Fexofin, Fexogen, Fexomin, Fexon, Fexona, Fexonadinea, Fexoquit, Fexoral, Fexoril, Fexostad, Fexotine, Fexovid, Fixal, Fixit, Fixodin, Flexofen, Foxin, Fynadin, Glodas, Hasalfast, Histafree, Imexofen, Kofixir, Lai Duo Fei, Mayfex, Min Jie, Nefoxef, Neofex, Nolargy, Nosedex, Odafen, Oregra, Radifex, Raltiva, Rapido, Rhinogan, Ridrinal, Rinofen, Rinolast, Ritch, Rui Fei, Sailexi, Tefodine, Telfadin, Telfast, Telfastin, Telfexo, Tellerge, Terfemax, Ternafast, Tocimat, Tofexo, Torfast, Treathay, Vifas, Vifasesh, X-Dine, Xergic, und Zefeksal. ⓘ

Seit Januar 2017 wird es als Kombinationspräparat mit Pseudoephedrin unter folgenden Markennamen vermarktet: Alerfedine D, Allegra-D, Allergyna-D, Altiva-D, Dellegra, Fexo Plus, Fexofed, Fixal Plus, Ridrinal D, Rinolast D und Telfast D. ⓘ

Seit Januar 2017 wird es als Kombinationspräparat mit Montelukast unter Markennamen wie Fexokast, Histakind-M, Monten-FX, Montolife-FX, Montair-FX und Novamont-FX vermarktet. ⓘ

Klinische Wirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Substanzen

In kontrollierten klinischen Studien wurden bisher keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beobachtet, die die Sicherheit oder Wirksamkeit von Fexofenadin signifikant beeinflussen. Grapefruit-Saft reduziert die Wirksamkeit. ⓘ

Chemie

Stereochemie

Fexofenadin wird, wie viele andere Antihistaminika, als Racemat eingesetzt. Das ist insofern von Bedeutung, als seit dem Contergan-Skandal der unterschiedlichen Pharmakologie und Pharmakokinetik von Enantiomeren große Bedeutung beigemessen wird. Bei Fexofenadin weist eine Studie auf eine unterschiedliche Stereoselektivität des P-Glykotransportproteins gegenüber den (R)- und (S)-Enantiomeren hin. Zur Verwendung von racemischen Arzneistoffen gibt es kritische Stimmen. ⓘ

Synthese

Fexofenadin kann man ausgehend von Piperidin-4-carbonsäureethylester und (4-Bromphenyl)-acetonitril synthetisieren. ⓘ

Um den Piperidinteil zu erhalten, werden zuerst zwei Phenylgruppen (Ph) über eine Grignard-Reaktion am Ester eingeführt. Die Aminogruppe wird dann mit dem geschützten Aldehyd 2-(4'-Brombutyl)-dioxolan (einem Acetal) alkyliert, dessen Schutzgruppe anschließend wieder mit Säure entfernt wird. ⓘ

Der andere Teil des Fexofenadin-Moleküls wird durch doppelte Alkylierung des sich vom Nitril ableitenden Carbanions mit Iodmethan synthetisiert. Die Nitril-Gruppe wird nun zur Carbonsäure hydrolysiert. Das Arylbromid wird anschließend durch Lithiierung mit z. B. n-Butyllithium zur Organolithiumverbindung umgesetzt, die zusammen mit dem Aldehydteil nach Aufarbeitung Fexofenadin ergibt. ⓘ

Sonstige Informationen

Handelsnamen und Darreichungsformen

Fexofenadin wird in Deutschland und der Schweiz unter dem Warenzeichen Telfast sowie unter generischen Handelsnamen vertrieben. In Österreich ist es als Allegra erhältlich. Die Tabletten enthalten das Hydrochloridsalz des Arzneistoffs. Während in Deutschland und der Schweiz drei verschiedene Tablettenstärken angeboten werden, wird in Österreich nur eine mittlere Tablettenstärke vertrieben. In manchen EU-Mitgliedsstaaten ist Fexofenadin rezeptfrei erhältlich. In den USA wird es unter dem Handelsnamen Allegra ebenfalls rezeptfrei verkauft. Andere Handelsnamen: Fastofen, Tilfur, Vifas, Telfexo und Allerfexo. ⓘ