Cetirizin

Strukturformel ⓘ
	1:1-Gemisch aus (R)-(−)-Cetirizin (oben); und (S)-(+)-Cetirizin (unten), siehe Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Cetirizin
Andere Namen	(RS)-2-{[4-(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl}-ethoxyessigsäure; rac-2-{[4-(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl}-ethoxyessigsäure; (±)-2-{[4-(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl}-ethoxyessigsäure; DL-2-{[4-(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl}-ethoxyessigsäure;
Summenformel	C21H25ClN2O3 [Cetirizin]; C21H25ClN2O3·2 HCl [Cetirizin-Dihydrochlorid];
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	695-115-1
ECHA-InfoCard	100.223.545
PubChem	2678
ChemSpider	2577
DrugBank	DB00341
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R06AE07
Wirkstoffklasse	Antihistaminika des Ethylendiamin-Typs
Eigenschaften
Molare Masse	388,89 g·mol−1 [(RS)-Cetirizin]; 461,81 g·mol−1 [(RS)-Cetirizin·Dihydrochlorid];
Schmelzpunkt	110–115 °C [(RS)-Cetirizin]; 225 °C [(RS)-Cetirizin·Dihydrochlorid]; 229,3 °C [(R)-Cetirizin·Dihydrochlorid];
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 302
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	365 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Dihydrochlorid)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Cetirizin ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/sɛˈtɪrɪziːn/
Handelsnamen	Zyrtec, Incidal, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a698026
Lizenz-Daten	US DailyMed: Cetirizin; US FDA: Cetirizin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: B2; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	R06AE07 (WER) S01GX12 (WER);
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: Außerplanmäßig; CA: OTC; UK: Allgemeine Verkaufsliste (GSL, OTC) / P; US: OTC / Rx-only; Im Allgemeinen: Freiverkäuflich (OTC);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Gut resorbiert (>70%)
Proteinbindung	88–96%
Stoffwechsel	Minimal (nicht Cytochrom P450-vermittelt)
Beginn der Wirkung	20-42 Minuten
Eliminationshalbwertszeit	Mittelwert: 8,3 Stunden; Bereich: 6,5-10 Stunden
Dauer der Wirkung	≥24 Stunden
Ausscheidung	Urin: 70-85%; Fäkalien: 10-13%
Bezeichnungen
	IUPAC-Bezeichnung (±)-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure;
CAS-Nummer	83881-51-0 ;
PubChem CID	2678;
IUPHAR/BPS	1222;
DrugBank	DB00341 ;
ChemSpider	2577 ;
UNII	YO7261ME24;
KEGG	D07662 ;
ChEBI	CHEBI:3561 ;
ChEMBL	ChEMBL1000 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C21H25ClN2O3
Molare Masse	388,89 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES Clc1ccc(cc1)C(c2ccccc2)N3CCN(CC3)CCOCC(=O)O;
	InChI InChI=1S/C21H25ClN2O3/c22-19-8-6-18(7-9-19)21(17-4-2-1-3-5-17)24-12-10-23(11-13-24)14-15-27-16-20(25)26/h1-9,21H,10-16H2,(H,25,26) ; Schlüssel:ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Cetirizin, das unter anderem unter dem Markennamen Zyrtec verkauft wird, ist ein Antihistaminikum der zweiten Generation zur Behandlung von allergischer Rhinitis (Heuschnupfen), Dermatitis und Urtikaria (Nesselsucht). Es wird durch den Mund eingenommen. Die Wirkung setzt im Allgemeinen innerhalb einer Stunde ein und hält etwa einen Tag lang an. Der Grad der Wirkung ist ähnlich wie bei anderen Antihistaminika, z. B. Diphenhydramin. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen und Bauchschmerzen. Das Ausmaß der Schläfrigkeit ist im Allgemeinen geringer als bei Antihistaminika der ersten Generation. Die Verwendung in der Schwangerschaft scheint sicher zu sein, aber die Verwendung während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Das Medikament wirkt durch Blockierung der Histamin-H₁-Rezeptoren, vor allem außerhalb des Gehirns. ⓘ

Es wurde 1981 patentiert und kam 1987 in den medizinischen Gebrauch. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 11 Millionen Verschreibungen das 67. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Cetirizin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antihistaminika der 2. Generation, der zur Linderung von Beschwerden allergischer Erkrankungen eingesetzt wird. Die Substanz ist ausgehend von Hydroxyzin, einem Antihistaminikum der ersten Generation, entwickelt worden. Chemisch zählt Cetirizin zu den Derivaten des Ethylendiamins bzw. des Piperazins. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Allergien

Die Hauptindikation von Cetirizin ist Heuschnupfen und andere Allergien. Da die Symptome Juckreiz und Rötung bei diesen Erkrankungen durch Histamin verursacht werden, das auf den H₁-Rezeptor wirkt, lindert die Blockierung dieser Rezeptoren vorübergehend diese Symptome. ⓘ

Cetirizin wird auch häufig zur Behandlung von akuter und (in bestimmten Fällen) chronischer Urtikaria verschrieben, und zwar wirksamer als jedes andere Antihistaminikum der zweiten Generation. ⓘ

Verfügbare Formen

Cetirizin ist in den USA in Form von Tabletten zu 5 und 10 mg rezeptfrei erhältlich. Eine Stärke von 20 mg ist nur auf Rezept erhältlich. Es ist auch als 1mg/ml-Sirup zur oralen Verabreichung auf Rezept erhältlich. Im Vereinigten Königreich stehen bis zu 30 Tabletten zu 10 mg auf der allgemeinen Verkaufsliste (von Arzneimitteln) und können ohne Rezept und ohne Aufsicht des Apothekers erworben werden. Das Medikament kann in Form von Tabletten, Kapseln oder als Sirup angeboten werden. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufig gemeldeten Nebenwirkungen von Cetirizin gehören Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Müdigkeit, während zu den schwerwiegenderen, aber seltenen unerwünschten Wirkungen Tachykardie und Ödeme gehören. ⓘ

Das Absetzen von Cetirizin nach längerer Anwendung (typischerweise nach mehr als sechs Monaten) kann zu generalisiertem Juckreiz führen. ⓘ

Pharmakologie

L-Stereoisomer, Levocetirizin (oben) und D-Stereoisomer von Cetirizin. ⓘ

Pharmakodynamik

Cetirizin wirkt als hochselektiver Antagonist des Histamin-H₁-Rezeptors. Die Ki-Werte für den H₁-Rezeptor liegen für Cetirizin bei etwa 6 nM, für Levocetirizin bei 3 nM und für Dextrocetirizin bei 100 nM, was darauf hindeutet, dass das levorotatorische Enantiomer die wichtigste aktive Form ist. Cetirizin weist eine 600-fache oder höhere Selektivität für den H₁-Rezeptor gegenüber einer Vielzahl anderer Rezeptoren auf, darunter muskarinische Acetylcholin-, Serotonin-, Dopamin- und α-adrenerge Rezeptoren und viele andere. Das Medikament weist eine 20.000-fache oder größere Selektivität für den H₁-Rezeptor gegenüber den fünf muskarinischen Acetylcholinrezeptoren auf und zeigt daher keine anticholinergen Wirkungen. Es zeigt eine vernachlässigbare Hemmung des hERG-Kanals (IC₅₀ > 30 μM), und es wurde keine Kardiotoxizität mit Cetirizin in Dosen von bis zu 60 mg/Tag beobachtet, dem Sechsfachen der normalen empfohlenen Dosis und der höchsten Cetirizin-Dosis, die an gesunden Probanden untersucht wurde. ⓘ

Cetirizin überwindet die Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig und führt daher im Vergleich zu vielen anderen Antihistaminika nur zu einer minimalen Sedierung. In einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie wurde festgestellt, dass die Hirnbesetzung des H₁-Rezeptors bei 10 mg Cetirizin 12,6 %, bei 20 mg Cetirizin 25,2 % und bei 30 mg Hydroxyzin 67,6 % betrug. (Eine Dosis von 10 mg Cetirizin entspricht in Bezug auf die periphere Antihistaminwirkung etwa einer Dosis von 30 mg Hydroxyzin). PET-Studien mit Antihistaminika haben ergeben, dass eine H₁-Rezeptor-Besetzung des Gehirns von mehr als 50 % mit einer hohen Prävalenz von Somnolenz und kognitivem Verfall einhergeht, während eine H₁-Rezeptor-Besetzung des Gehirns von weniger als 20 % als nicht sedierend gilt. Dementsprechend korrelierte die H₁-Rezeptorauslastung bei 30 mg Hydroxyzin gut mit der subjektiven Schläfrigkeit, während es bei 10 oder 20 mg Cetirizin keine Korrelation gab. Das Eindringen von Cetirizin in das Gehirn und die Belegung der H₁-Rezeptoren im Gehirn sind also dosisabhängig, und während Cetirizin in einer Dosierung von 5 bis 10 mg als nicht sedierend oder leicht sedierend beschrieben wurde, wurde in anderen Studien festgestellt, dass eine höhere Dosis von 20 mg zu erheblicher Schläfrigkeit führt. ⓘ

Cetirizin zeigt auch entzündungshemmende Eigenschaften unabhängig von H₁-Rezeptoren. Die Wirkung wird durch die Unterdrückung des NF-κB-Signalwegs und durch die Regulierung der Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen erzielt, wodurch die Rekrutierung von Entzündungszellen reguliert wird. Es hat sich gezeigt, dass es die Chemotaxis der Eosinophilen und die Freisetzung von LTB4 hemmt. In einer Dosierung von 20 mg haben Boone et al. festgestellt, dass es die Expression von VCAM-1 bei Patienten mit atopischer Dermatitis hemmt. ⓘ

Pharmakokinetik

Absorption

Cetirizin wird bei oraler Verabreichung in Form von Tabletten oder Sirup schnell und weitgehend resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Cetirizin liegt bei mindestens 70 % und von Levocetirizin bei mindestens 85 %. Die T_max von Cetirizin liegt unabhängig von der Formulierung bei etwa 1,0 Stunden. Es wurde festgestellt, dass die Pharmakokinetik von Cetirizin linear mit der Dosis in einem Bereich von 5 bis 60 mg ansteigt. Die C_max nach einer Einzeldosis wurde mit 257 ng/ml für 10 mg und 580 ng/ml für 20 mg ermittelt. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Cetirizin, aber es wurde festgestellt, dass sie die T_max um 1,7 Stunden verzögern (d. h. auf etwa 2,7 Stunden) und die C_max um 23 % senken. Ähnliche Ergebnisse wurden für Levocetirizin berichtet, dessen T_max um 1,25 Stunden verzögert und dessen C_max um etwa 36 % verringert war, wenn es zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Steady-State-Spiegel von Cetirizin treten innerhalb von 3 Tagen auf, und bei chronischer Verabreichung kommt es zu keiner Akkumulation des Arzneimittels. Nach einmal täglicher Verabreichung von 10 mg Cetirizin über zehn Tage betrug die mittlere C_max 311 ng/ml. ⓘ

Verteilung

Die mittlere Plasmaproteinbindung von Cetirizin beträgt unabhängig von der Konzentration 93 bis 96 % in einem Bereich von 25 bis 1.000 ng/ml. Eine Plasmaproteinbindung von 88 bis 96 % wurde ebenfalls in mehreren Studien festgestellt. Das Arzneimittel wird mit hoher Affinität an Albumin gebunden, während α₁-saures Glykoprotein und Lipoproteine wesentlich weniger zur Gesamtplasmaproteinbindung beitragen. Die ungebundene oder freie Fraktion von Levocetirizin wurde mit 8 % angegeben. Das tatsächliche Verteilungsvolumen von Cetirizin ist nicht bekannt, wird aber auf 0,3 bis 0,45 l/kg geschätzt. Cetirizin überwindet die Blut-Hirn-Schranke schlecht und langsam, was hauptsächlich auf seine chemischen Eigenschaften, aber auch in geringem Maße auf seine Aktivität als P-Glykoproteinsubstrat zurückzuführen ist. ⓘ

Stoffwechsel

Cetirizin wird nicht umfassend metabolisiert. Es wird insbesondere nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Aus diesem Grund gibt es keine nennenswerten Wechselwirkungen mit Medikamenten, die Cytochrom-P450-Enzyme hemmen oder induzieren, wie Theophyllin, Erythromycin, Clarithromycin, Cimetidin oder Alkohol. Cetirizin unterliegt zwar keinem umfassenden Metabolismus oder Metabolismus durch das Cytochrom-P450-Enzym, aber es unterliegt einem gewissen Metabolismus durch andere Mittel, zu deren Stoffwechselwegen Oxidation und Konjugation gehören. Die dem unveränderten Cetirizin zugeschriebene Plasma-Radioaktivität liegt nach 2 Stunden bei über 90 %, nach 10 Stunden bei 80 % und nach 24 Stunden bei 70 %, was auf einen begrenzten und langsamen Metabolismus hindeutet. Die Enzyme, die für die Umwandlung von Cetirizin verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. ⓘ

Ausscheidung

Cetirizin wird zu etwa 70 bis 85 % mit dem Urin und zu 10 bis 13 % mit den Fäkalien ausgeschieden. Etwa 50 bis 60 % des mit dem Urin ausgeschiedenen Cetirizins sind unverändert. Die Ausscheidung im Urin erfolgt über einen aktiven Transportmechanismus. Die Eliminationshalbwertszeit von Cetirizin liegt bei gesunden Erwachsenen zwischen 6,5 und 10 Stunden, wobei der Mittelwert aller Studien bei etwa 8,3 Stunden liegt. Die Wirkungsdauer beträgt mindestens 24 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit von Cetirizin ist bei älteren Menschen (bis 12 Stunden), bei Leberfunktionsstörungen (bis 14 Stunden) und bei Nierenfunktionsstörungen (bis 20 Stunden) erhöht. ⓘ

Chemie

Cetirizin ist ein 1:1-Gemisch (Racemat) aus dem (R)-(−)-Enantiomer und (S)-(+)-Enantiomer. Durch eine Racematspaltung lässt sich gezielt das aktive (R)-(−)-Enantiomer (Eutomer) von Cetirizin gewinnen, das als Levocetirizin bezeichnet wird. Der Bedeutung der Enantiomerenreinheit der synthetisch hergestellten Wirkstoffe wurde durch die Entwicklung von Levocetirizin Beachtung eingeräumt, denn die beiden Enantiomere eines chiralen Arzneistoffes zeigen fast immer eine unterschiedliche Pharmakologie und Pharmakokinetik. Das wurde früher aus Unkenntnis über stereochemische Zusammenhänge oft ignoriert. ⓘ

Eine Überlegenheit gegenüber dem racemischen Cetirizin hinsichtlich der Wirksamkeit lässt sich jedoch für Levocetirizin aufgrund des Fehlens von Vergleichsstudien bislang nicht eindeutig belegen, auch wenn einzelne Untersuchungen darauf hindeuten. ⓘ

Cetirizin enthält L- und D-Stereoisomere. Chemisch gesehen ist Levocetirizin das aktive L-Enantiomer von Cetirizin. Das Medikament gehört zur Diphenylmethylpiperazin-Gruppe der Antihistaminika. Zu den Analoga gehören Cyclizin und Hydroxyzin. ⓘ

Synthese

Synthese von Cetirizin: ⓘ

Das 1-(4-Chlorphenylmethyl)-piperazin wird mit Methyl-(2-Chlorethoxy)-acetat in Gegenwart von Natriumcarbonat und Xylol alkyliert, um das Sn2-Substitutionsprodukt in 28 % Ausbeute herzustellen. Die Verseifung des Acetatesters erfolgt durch Rückfluss mit Kaliumhydroxid in absolutem Ethanol, um eine 56%ige Ausbeute des Kaliumsalz-Zwischenprodukts zu erhalten. Dieses wird dann mit wässriger HCl hydrolysiert und extrahiert, um eine 81%ige Ausbeute des Carbonsäureprodukts zu erhalten. ⓘ

Verfügbarkeit

Eine Packung mit 10 mg Cetirizin-Tabletten.

Zyrtec-D, eine Kombination aus Cetirizin und Pseudoephedrin. ⓘ

Früher war Cetirizin in vielen Ländern verschreibungspflichtig, heute ist es in den meisten Ländern rezeptfrei erhältlich. In einigen Ländern ist es nur in Packungen mit sieben oder zehn 10-mg-Dosen rezeptfrei erhältlich. ⓘ

Wie viele andere Antihistaminika wird Cetirizin häufig in Kombination mit Pseudoephedrin, einem abschwellenden Mittel, verschrieben. Diese Kombinationen werden häufig unter demselben Markennamen wie Cetirizin mit dem Suffix "-D" vermarktet (Zyrtec-D, Virlix-D usw.). ⓘ

Cetirizin wird unter den Markennamen Alatrol, Alerid, Alzene, Cerchio, Cetirin, Cetriz, Cetzine, Cezin, Cetgel, Cirrus, Histec, Histazine, Humex, Letizen, Okacet (Cipla) vermarktet, Piriteze, Reactine, Razene, Rigix, Sensahist (Oethmann, Südafrika), Triz, Zetop, Zirtec, Zirtek, Zodac, Zyllergy, Zynor, Zyrlek und Zyrtec (Johnson & Johnson), um nur einige zu nennen. ⓘ

Anwendung

Cetirizin wird zur Linderung der Beschwerden bei Allergien, Neurodermitis, Nesselsucht und Juckreiz und anderen allergischen Hautreaktionen eingesetzt. Ferner kann Cetirizin bei Heuschnupfen und allergisch bedingter Bindehautentzündung eingenommen werden. Unter den neueren H₁-Antihistaminika gehört Cetirizin neben Loratadin zu den am häufigsten oral eingesetzten Antiallergika. ⓘ

Bei Hauskatzen mit atopischer Dermatitis zeigt Cetirizin keine juckreizstillende Wirkung. ⓘ

Wirkungsmechanismus

Die Wirkung von Histamin am H₁-Rezeptor wird unterbrochen. Histamin verursacht die typischen Heuschnupfensymptome wie tränende Augen und verstopfte Nase, aber auch Jucken der Haut. Die Antihistaminika der zweiten Generation haben den Vorteil, dass nur sehr wenig Wirkstoff in das zentrale Nervensystem gelangt, da das Arzneistoffmolekül unter physiologischen Bedingungen als Zwitterion vorliegt und die Blut-Hirn-Schranke so gut wie nicht überwunden werden kann. Im Vergleich zu Antihistaminika der ersten Generation treten sedierende Nebenwirkungen wie z. B. Müdigkeit seltener auf. ⓘ

Maximale Plasmakonzentrationen werden 0,5 bis 1,5 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei ungefähr 9 bzw. 10 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt zu 65 % über die Nieren, hauptsächlich in unveränderter Form. Cetirizin hat über den Bereich von 5 bis 60 mg eine lineare Kinetik. ⓘ

Nebenwirkungen

Zum Teil (ca. 1 von 100 Behandelten) wird über Müdigkeit, Kopfschmerzen, Halluzinationen, Benommenheit oder Mundtrockenheit berichtet. ⓘ

Außerdem steht Cetirizin wie Loratadin und Azelastin im Verdacht bei bestimmter Veranlagung unter Umständen Herzrhythmusstörungen auszulösen – allerdings nicht so häufig wie Terfenadin, wo diese Nebenwirkung bekannt und nachgewiesen ist. ⓘ

Wechselwirkungen

Bei therapeutischen Dosierungen von Cetirizin wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Alkohol – bei einer Plasmakonzentration von 0,5 Gramm/Liter (0,5 „Promille“) – keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen festgestellt. ⓘ

Aufgrund der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und des Verträglichkeitsprofils von Cetirizin sind keine Wechselwirkungen mit diesem Antihistaminikum zu erwarten. Tatsächlich wurden weder pharmakodynamische noch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen in durchgeführten Interaktionsstudien berichtet, insbesondere nicht mit Pseudoephedrin und Theophyllin (400 mg/Tag). Das Ausmaß der Resorption von Cetirizin wird durch Nahrungsaufnahme nicht vermindert, obwohl die Resorptionsgeschwindigkeit herabgesetzt ist. ⓘ

Synthese

Cetirizin kann in einer vierstufigen Synthese hergestellt werden. Im ersten Schritt wird 4-Chlorbenzhydrylchlorid mit einem einseitig mit einer Carbethoxygruppe geschützten Piperazin umgesetzt. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird dann mittels Salzsäure erreicht. Danach erfolgt eine N-Alkylierung mit Methyl-2‐(2‐chloroethoxy)acetat. Eine anschließende Esterverseifung mittels Kalilauge ergibt die Zielverbindung. Aus der Synthesesequenz resultiert das Racemat. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate
Cerchio (IT), Cerzin (CH), Cetallerg (CH), Cet eco (CH), Ceterifug (D), Cetiderm (D), CetiLich (D), Ceti-Puren (D), Cetirigamma (D), Cetrin (CH), Cetryn (TR), Helvecin (CH), Hista-X (CH), RatioAllerg (A), Reactine (D), Tirizin (A), Triofan Allergie (CH), Zyrtec (D, A, CH), zahlreiche Generika (D) ⓘ

Kombinationspräparate
Reactine duo (D) ⓘ