Naproxen

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Naproxen
Andere Namen	(S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure; NAPROXEN (INCI);
Summenformel	C14H14O3 (Naproxen); C14H13NaO3 (Naproxen·Natriumsalz);
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	244-838-7
ECHA-InfoCard	100.040.747
PubChem	156391
ChemSpider	137720
DrugBank	DB00788
Arzneistoffangaben
ATC-Code	G02CC02, M01AE02, M02AA12
Wirkstoffklasse	NSAR
Wirkmechanismus	COX-Hemmer
Eigenschaften
Molare Masse	230,26 g·mol−1
Schmelzpunkt	152 °C (Naproxen); 244–246 °C (Naproxen·Natriumsalz);
Löslichkeit	47±7 mg·l−1 (37 °C, pH 1,2); 153±1 mg·l−1 (37 °C, pH 4,5);
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr
H- und P-Sätze	H: 301
	P: 301+310
Toxikologische Daten	248 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral); 1234 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral); 435 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Naproxen ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/nəˈprɒksən/
Handelsnamen	Aleve, Naprosyn, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a681029
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN; US DailyMed: Naproxen; US FDA: Naproxen;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	G02CC02 (WER) M01AE02 (WER), M02AA12 (WER), M01AE56 (WER), M01AE52 (WER);
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S2 (Apothekenarzneimittel), wenn es sich um Zubereitungen handelt, die nicht mehr als einen Vorrat für 15 Tage enthalten. Andernfalls fällt es unter Liste 4 (verschreibungspflichtig).; CA: OTC; UK: P (für die Anwendung während der Menstruation), ansonsten POM; US: OTC / Rx-only;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	95% (durch den Mund)
Proteinbindung	99%
Verstoffwechselung	Leber (zu 6-Desmethylnaproxen)
Eliminationshalbwertszeit	12-17 Stunden (Erwachsene)
Ausscheidung	Niere
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (+)-(S)-2-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)propansäure;
CAS-Nummer	22204-53-1 ;
PubChem CID	156391;
DrugBank	DB00788 ;
ChemSpider	137720 ;
UNII	57Y76R9ATQ;
KEGG	D00118 ; als Salz: D00970 ;
ChEBI	CHEBI:7476 ;
ChEMBL	ChEMBL154 ;
PDB-Ligand	NPX (PDBe, RCSB PDB);
Chemische und physikalische Daten
Formel	C14H14O3
Molare Masse	230,263 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Schmelzpunkt	152-154 °C (306-309 °F)
	SMILES COc1cc2ccc(cc2cc1)[C@H](C)C(=O)O;
	InChI InChI=1S/C14H14O3/c1-9(14(15)16)10-3-4-12-8-13(17-2)6-5-11(12)7-10/h3-9H,1-2H3,(H,15,16)/t9-/m0/s1 ; Schlüssel:CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N ;
	(Überprüfen)

Naproxen, das unter anderem unter dem Markennamen Aleve oder Apronax verkauft wird, ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAID), das zur Behandlung von Schmerzen, Menstruationsbeschwerden, entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Gicht und Fieber eingesetzt wird. Es wird mündlich eingenommen. Es ist in Formulierungen mit sofortiger und verzögerter Freisetzung erhältlich. Die Wirkung setzt innerhalb einer Stunde ein und hält bis zu zwölf Stunden an. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, Blutergüsse, allergische Reaktionen, Sodbrennen und Magenschmerzen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen, Schlaganfall, Magen-Darm-Blutungen und Magengeschwüre. Das Risiko für Herzkrankheiten ist möglicherweise geringer als bei anderen NSAIDs. Es wird nicht empfohlen bei Menschen mit Nierenproblemen. Die Anwendung wird im dritten Trimester der Schwangerschaft nicht empfohlen. ⓘ

Naproxen ist ein nicht-selektiver COX-Hemmer. Als NSAID scheint Naproxen seine entzündungshemmende Wirkung durch die Verringerung der Produktion von Entzündungsmediatoren namens Prostaglandine auszuüben. Es wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut. ⓘ

Naproxen wurde 1967 patentiert und 1976 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. In den Vereinigten Staaten ist es rezeptfrei und als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es das 61. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 11 Millionen Verschreibungen. ⓘ

Naproxen ist ein Arzneistoff, der schmerzlindernd, fiebersenkend und entzündungshemmend wirkt. Naproxen ist chiral, es wird ausschließlich das (S)-Enantiomer als Arzneistoff verwendet. Chemisch gesehen handelt es sich um ein Arylpropionat. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Die medizinischen Verwendungen von Naproxen hängen mit seinem Wirkmechanismus als entzündungshemmendes Mittel zusammen. Naproxen wird zur Behandlung einer Vielzahl von Entzündungszuständen und Symptomen eingesetzt, die auf eine übermäßige Entzündung zurückzuführen sind, wie z. B. Schmerzen und Fieber (Naproxen hat neben seiner entzündungshemmenden Wirkung auch fiebersenkende bzw. fiebersenkende Eigenschaften). Zu den entzündlichen Schmerzursachen, die auf die entzündungshemmende Wirkung von Naproxen ansprechen können, gehören Erkrankungen wie Migräne, Osteoarthritis, Nierensteine, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Gicht, Morbus Bechterew, Menstruationsbeschwerden, Tendinitis und Bursitis. ⓘ

Naproxen-Natrium wird als "Brückentherapie" bei Kopfschmerzen durch Medikamentenübergebrauch eingesetzt, um die Patienten langsam von anderen Medikamenten zu befreien. ⓘ

Verfügbare Formulierungen

Naproxen-Natrium ist sowohl als Tablette mit sofortiger als auch mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhältlich. Die Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (manchmal auch als "Retardtabletten" oder "magensaftresistente Tabletten" bezeichnet) brauchen länger, um ihre Wirkung zu entfalten, als die Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, und sind daher weniger geeignet, wenn eine sofortige Schmerzlinderung gewünscht ist. Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung sind eher für die Behandlung chronischer oder lang anhaltender Erkrankungen geeignet, bei denen eine langfristige Schmerzlinderung erwünscht ist. ⓘ

250mg Tablette Naproxen
220mg Tablette mit Naproxen-Natrium. Aufdruck L490 (auf dem Kopf stehend). Runde, hellblaue Tablette.
Naproxen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 500 mg, Rückseite und Vorderseite. ⓘ

Schwangerschaft und Stillzeit

Geringe Mengen von Naproxen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen, die von einer Naproxen einnehmenden Mutter gestillt werden, sind jedoch ungewöhnlich. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Häufige unerwünschte Wirkungen sind Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Blutergüsse und Magen-Darm-Beschwerden. Bei starker Einnahme besteht ein erhöhtes Risiko für eine Nierenerkrankung im Endstadium und Nierenversagen. Naproxen kann bei 3 % der Menschen Muskelkrämpfe in den Beinen verursachen. ⓘ

Im Oktober 2020 verlangte die US-Arzneimittelbehörde (FDA) eine Aktualisierung des Beipackzettels für alle nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamente, um das Risiko von Nierenproblemen bei ungeborenen Babys zu beschreiben, die zu niedrigem Fruchtwasser führen. Es wird empfohlen, NSAIDs bei Schwangeren ab der 20. Schwangerschaftswoche zu vermeiden. ⓘ

Gastrointestinaler Bereich

Wie andere nicht-COX-2-selektive NSAR kann auch Naproxen Magen-Darm-Probleme wie Sodbrennen, Verstopfung, Durchfall, Geschwüre und Magenblutungen verursachen. Naproxen sollte oral mit Nahrung eingenommen werden, um das Risiko von gastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern. Personen mit einer Vorgeschichte von Geschwüren oder entzündlichen Darmerkrankungen sollten vor der Einnahme von Naproxen einen Arzt konsultieren. In den USA wird Naproxen mit Warnhinweisen über das Risiko von Magen-Darm-Geschwüren oder -Blutungen verkauft. Naproxen birgt ein mittleres Risiko für Magengeschwüre im Vergleich zu Ibuprofen, bei dem das Risiko gering ist, und Indometacin, bei dem das Risiko hoch ist. Um das Risiko von Magengeschwüren zu verringern, wird Naproxen häufig mit einem Protonenpumpenhemmer (einem Medikament, das die Produktion von Magensäure reduziert) kombiniert, wenn eine Langzeitbehandlung von Personen mit bereits bestehenden Magengeschwüren oder einer Vorgeschichte von Magengeschwüren während der Einnahme von NSAIDs erfolgt. ⓘ

Kardiovaskulär

COX-2-selektive und nicht-selektive NSAIDs werden mit einer erhöhten Anzahl schwerer und potenziell tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse wie Herzinfarkten und Schlaganfällen in Verbindung gebracht. Naproxen ist jedoch mit dem geringsten kardiovaskulären Gesamtrisiko verbunden. Das kardiovaskuläre Risiko muss bei der Verschreibung jedes nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels berücksichtigt werden. Das Medikament hatte im Vergleich zu Ibuprofen ein etwa 50 % geringeres Schlaganfallrisiko und wurde auch mit einer geringeren Anzahl von Herzinfarkten im Vergleich zu Kontrollgruppen in Verbindung gebracht. ⓘ

Eine Studie ergab, dass hochdosiertes Naproxen während des gesamten Dosierungsintervalls zu einer nahezu vollständigen Unterdrückung der Thromboxanbildung in den Blutplättchen führte und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht zu erhöhen schien, während andere hochdosierte NSAR, die nicht auf Aspirin basieren, nur vorübergehende Auswirkungen auf die COX-1 in den Blutplättchen hatten und mit einem geringen, aber eindeutigen Gefäßrisiko verbunden waren. Umgekehrt wurde Naproxen im Vergleich zu anderen NSAR mit einer höheren Rate an Blutungskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt in Verbindung gebracht. ⓘ

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Naproxen kann Wechselwirkungen mit Antidepressiva, Lithium, Methotrexat, Probenecid, Warfarin und anderen Blutverdünnern, Herz- oder Blutdruckmedikamenten, einschließlich Diuretika, oder Steroidmedikamenten wie Prednison aufweisen. ⓘ

Nichtsteroidale Antirheumatika wie Naproxen können die Wirksamkeit von SSRI-Antidepressiva beeinträchtigen und verringern sowie das Blutungsrisiko erhöhen, das größer ist als das individuelle Blutungsrisiko der beiden Wirkstoffklassen, wenn sie zusammen eingenommen werden. Alkoholkonsum erhöht das Risiko von Magen-Darm-Blutungen in Kombination mit NSAR wie Naproxen in dosisabhängiger Weise (d. h. je höher die Naproxen-Dosis, desto höher das Blutungsrisiko). Das Risiko ist am höchsten bei Personen, die stark trinken. ⓘ

Pharmakologie

Mechanismus der Wirkung

Naproxen wirkt durch reversible Hemmung der COX-1- und COX-2-Enzyme als nicht-selektives Coxib. Dies führt zu einer Hemmung der Prostaglandinsynthese. Prostaglandine wirken als Signalmoleküle im Körper und lösen Entzündungen aus. Durch die Hemmung von COX-1/2 bewirkt Naproxen also eine entzündungshemmende Wirkung. ⓘ

Pharmakokinetik

Naproxen ist ein geringfügiges Substrat von CYP1A2 und CYP2C9. Es wird in der Leber weitgehend zu 6-O-Desmethylnaproxen verstoffwechselt, und sowohl das Grundmedikament als auch der Desmethyl-Metabolit werden weiter zu ihren jeweiligen konjugierten Acylglucuronid-Metaboliten verstoffwechselt. Eine Analyse von zwei klinischen Studien zeigt, dass die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Naproxen zwischen 2 bis 4 Stunden nach der oralen Verabreichung liegt, obwohl Naproxen-Natrium die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. ⓘ

Pharmakogenetik

Die Pharmakogenetik von Naproxen wurde in dem Bemühen untersucht, seine unerwünschten Wirkungen besser zu verstehen. Im Jahr 1998 konnte eine kleine pharmakokinetische (PK) Studie nicht zeigen, dass Unterschiede in der Fähigkeit eines Patienten, Naproxen aus dem Körper auszuscheiden, für Unterschiede im Risiko eines Patienten, während der Einnahme von Naproxen die unerwünschte Wirkung einer schweren Magen-Darm-Blutung zu erleiden, verantwortlich sein könnten. Die Studie berücksichtigte jedoch nicht die Unterschiede in der Aktivität von CYP2C9, einem arzneimittelabbauenden Enzym, das für die Ausscheidung von Naproxen erforderlich ist. Studien zum Zusammenhang zwischen CYP2C9-Genotyp und NSAID-induzierten gastrointestinalen Blutungen haben gezeigt, dass genetische Varianten in CYP2C9, die die Clearance wichtiger CYP2C9-Substrate (wie Naproxen) verringern, das Risiko für NSAID-induzierte gastrointestinale Blutungen erhöhen, insbesondere bei homozygoten defekten Varianten. ⓘ

Im Oktober 2017 gab es keine Empfehlungen für routinemäßige CYP2C9-Tests für Naproxen. ⓘ

Chemie

Naproxen gehört zur Familie der 2-Arylpropionsäure (Profen) der NSAIDs. Die freie Säure ist eine geruchlose, weiße bis cremefarbene, kristalline Substanz. Sie ist lipidlöslich und praktisch unlöslich in Wasser. Sie hat einen Schmelzpunkt von 152-155 °C. ⓘ

Synthese

Naproxen wird von Syntex wie folgt industriell hergestellt, ausgehend von 2-Naphthol:

Gesellschaft und Kultur

Markennamen

Naproxen und Naproxen-Natrium werden unter verschiedenen Markennamen vertrieben, darunter Accord, Aleve, Anaprox, Antalgin, Apranax, Feminax Ultra, Flanax, Inza, Maxidol, Nalgesin, Naposin, Naprelan, Naprogesic, Naprosyn, Narocin, Pronaxen, Proxen und Soproxen. Es ist auch als die Kombination Naproxen/Esomeprazol-Magnesium in Tabletten mit verzögerter Freisetzung unter dem Markennamen Vimovo erhältlich. ⓘ

Zugangsbeschränkungen

Syntex brachte Naproxen erstmals 1976 als verschreibungspflichtiges Arzneimittel Naprosyn auf den Markt. Naproxen-Natrium wurde 1980 erstmals unter dem Markennamen Anaprox auf den Markt gebracht. In weiten Teilen der Welt bleibt es ein verschreibungspflichtiges Medikament. In den Vereinigten Staaten wurde es 1994 von der Food and Drug Administration (FDA) als frei verkäufliches Medikament zugelassen. Freiverkäufliche Zubereitungen von Naproxen werden in den USA hauptsächlich von Bayer HealthCare unter dem Markennamen Aleve und als generische Formulierungen in Form von 220-mg-Tabletten vermarktet. In Australien sind Packungen mit 275-mg-Tabletten Naproxen-Natrium als Apothekenarzneimittel in der Liste 2 aufgeführt, mit einer Tageshöchstdosis von fünf Tabletten oder 1375 mg. Im Vereinigten Königreich wurden 2008 250-mg-Tabletten Naproxen unter dem Markennamen Feminax Ultra zur Behandlung der primären Dysmenorrhoe bei Frauen zwischen 15 und 50 Jahren für den OTC-Verkauf zugelassen. In den Niederlanden sind 220-mg- und 275-mg-Tabletten rezeptfrei in Drogerien erhältlich, 550-mg-Tabletten gibt es nur in Apotheken. Aleve ist seit dem 14. Juli 2009 in einigen kanadischen Provinzen rezeptfrei erhältlich, nicht jedoch in British Columbia, Quebec oder Neufundland und Labrador; in British Columbia ist es seit Januar 2010 rezeptfrei erhältlich. ⓘ

Forschung

Naproxen hat möglicherweise eine antivirale Wirkung gegen die Influenza. In der Laborforschung blockiert es die RNA-Bindungsfurche des Nukleoproteins des Virus und verhindert so die Bildung des Ribonukleoproteinkomplexes, wodurch die viralen Nukleoproteine aus dem Verkehr gezogen werden. ⓘ

Tierärztliche Verwendung

Pferde

Naproxen wird Pferden in einer Dosis von 10 mg/kg oral verabreicht und hat sich als sehr sicher erwiesen (keine Toxizität bei Verabreichung des Dreifachen der empfohlenen Dosis über 42 Tage). Es ist bei Myositis wirksamer als das üblicherweise verwendete NSAID Phenylbutazon und hat besonders gute Ergebnisse bei der Behandlung der Belastungsrhabdomyolyse bei Pferden gezeigt, einer Erkrankung, bei der Muskeln abgebaut werden; bei Erkrankungen des Bewegungsapparats wird es weniger häufig eingesetzt. ⓘ

Geschichte

Naproxen wurde 1968 von der mexikanischen Firma Syntex patentiert und 1973 vorgestellt; Naproxen-Natrium durch Hoffmann-La Roche 1980. Im März 2002 wurde es in Deutschland für Einzeldosen unter 250 mg aus der Rezeptpflicht entlassen. ⓘ

Herstellung

Zur chemischen Synthese von Naproxen werden mehrere Verfahren beschrieben, darunter auch die Racematspaltung von (RS)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure sowie eine asymmetrische Synthese. ⓘ

Naproxen kann auch durch eine enantioselektive Synthese aus 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)acrylsäure hergestellt werden. Danach wird diese an, mit bidentaten Diphosphinliganden und Acetaten komplexierten, Ruthenium-Katalysatoren in Methanol als Lösungsmittel zum (S)-Naproxen hydriert (asymmetrische Hydrierung). Bei Wasserstoffdrücken um 135 bar werden exzellente Ausbeuten von 92 % und ein Enantiomerenüberschuss von 97 % erzielt. ⓘ

Stereoisomerie

Naproxen wird als Arzneistoff ausschließlich als (S)-Enantiomer eingesetzt. Nur dieses ist als nichtsteroidales Antiphlogistikum wirksam. ⓘ

Wirkung und Wirkungsweise

Naproxen hemmt die Bildung von Prostaglandinen nicht nur durch Inhibition der Cyclooxygenase, sondern auch der hormonsensitiven Lipase. Prostaglandine sind Botenstoffe, welche die Nervenenden reizen, worauf diese dann Schmerzsignale zum Gehirn aussenden. Da dieser Vorgang gehemmt ist, kommt das Schmerzsignal nicht mehr im Gehirn an, und so entsteht die schmerzstillende Wirkung. ⓘ

Anwendungen

Naproxen wird Frauen gegen Menstruationsbeschwerden oder nach Einsetzen einer Spirale verabreicht. Weitere Anwendungsgebiete sind Rheuma und Schwellungen und Entzündungen jeglicher Art (z. B. nach Operationen), aber auch als Schmerzmittel für kleinere Operationen wie beispielsweise Zahnextraktionen. In den Vereinigten Staaten ist Naproxen als allgemeines Schmerzmittel üblich. ⓘ

Pharmakokinetik

Naproxen wird hauptsächlich im Dünndarm resorbiert, aber auch teilweise im Magen. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80–100 %. Nach 2–4 h werden maximale Plasmaspiegel gemessen. Naproxen zeichnet sich durch eine mit einer für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sehr lange Plasmahalbwertszeit aus (10–18 h). Der Wirkstoff wird hepatisch metabolisiert, wobei es zu Glucuronidierung und Demethylierung kommt. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere. ⓘ

Nebenwirkungen

Schwangerschaft und Stillzeit

Nach aktuellem Wissensstand erhöhen Naproxen und andere NSAR in den ersten zwei Dritteln der Schwangerschaft nicht das Fehlbildungsrisiko. Aufgrund der schlechten Datenlage wird jedoch von der Einnahme von Naproxen abgeraten. Es sollte stattdessen das besser untersuchte NSAR Ibuprofen bevorzugt werden. Ab der 28. Schwangerschaftswoche dürfen Naproxen, Ibuprofen und sämtliche NSAR nicht mehr eingenommen werden, da es durch den vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli zu Schädigungen des Fetus kommen kann. In dieser Zeit darf nur das Schmerzmittel Paracetamol angewendet werden. ⓘ

Während der Stillzeit sollte Naproxen aufgrund seiner langen Halbwertszeit nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält dies für dringend erforderlich. Ibuprofen und Paracetamol sind zu bevorzugen. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate: Alacetan (D), Aleve (D, A, CH, USA), Analgesin Forte (Ungarn), Apranax (CH), Dolormin für Frauen (D), Dolormin GS (D), Dysmenalgit (D), Miranax (A), Mobilat Schmerztabletten (D), Naprobene (A), Naproxen (D), Proxen (D, A, CH), zahlreiche Generika (D, A, CH) ⓘ

Kombipräparate: Vimovo (D, A, CH): Das Präparat enthält neben Naproxen den Protonenpumpenhemmer Esomeprazol. ⓘ