Vitamin-B12-Mangel

Vitamin-B12-Mangel ⓘ
Andere Bezeichnungen	Hypocobalaminämie, Cobalaminmangel
Bild des zervikalen Rückenmarks bei Vitamin-B12-Mangel mit subakuter kombinierter Degeneration. (A) Das midsagittale T2-gewichtete Bild zeigt eine lineare Hyperintensität im hinteren Teil des zervikalen Trakts des Rückenmarks (schwarze Pfeile). (B) Axiale T2-gewichtete Aufnahmen zeigen die selektive Beteiligung der hinteren Säulen.
Fachgebiet	Neurologie, Hämatologie
Symptome	Müdigkeitsgefühl, Blutarmut, vermindertes Denkvermögen, Missempfindungen, Depression, Reizbarkeit, veränderte Reflexe
Komplikationen	Megaloblastische Anämie, irreversible Schädigung des Gehirns und des Nervensystems
Ursachen	Schlechte Absorption, verminderte Aufnahme, erhöhter Bedarf
Risikofaktoren	Perniziöse Anämie, genetische Störungen, Alter, vegane Ernährung, atrophische Gastritis und einige andere chronische Magen-Darm-Erkrankungen
Diagnostische Methode	Blutspiegel unter 150-180 pmol/L (200-250 pg/ml) bei Erwachsenen
Vorbeugung	Nahrungsergänzung für Personen mit hohem Risiko
Behandlung	Nahrungsergänzung durch Einnahme oder Injektion
Häufigkeit	6% (< 60 Jahre alt), 20% (> 60 Jahre alt)

Vitamin-B₁₂-Mangel, auch Cobalaminmangel genannt, ist eine Erkrankung, bei der der Vitamin-B₁₂-Spiegel im Blut und im Gewebe niedriger als normal ist. Die Symptome können von nicht vorhanden bis schwerwiegend reichen. Bei leichtem Mangel treten nur wenige oder gar keine Symptome auf. Bei mäßigem Mangel können Müdigkeit, Blutarmut, wunde Zunge, Mundgeschwüre, Atemnot, Ohnmachtsgefühle, Herzrasen, niedriger Blutdruck, Blässe, Haarausfall, vermindertes Denkvermögen und starke Gelenkschmerzen sowie beginnende neurologische Symptome, einschließlich abnormaler Empfindungen wie Kribbeln, Taubheit und Tinnitus auftreten. Bei schwerem Mangel kann es zu Symptomen einer verminderten Herzfunktion sowie zu schwereren neurologischen Symptomen kommen, darunter Veränderungen der Reflexe, schlechte Muskelfunktion, Vergesslichkeit, verschwommenes Sehen, Reizbarkeit, Ataxie, verminderter Geschmacks- und Geruchssinn, vermindertes Bewusstsein, Depressionen, Angstzustände, Schuldgefühle und Psychosen. Bleibt die Krankheit unbehandelt, können einige dieser Veränderungen dauerhaft werden. Vorübergehende Unfruchtbarkeit, die mit einer Behandlung reversibel ist, kann auftreten. Bei Säuglingen von Veganern kann ein unerkannter und unbehandelter Mangel zu schlechtem Wachstum, schlechter Entwicklung und Bewegungsschwierigkeiten führen. ⓘ

Die Ursachen sind in der Regel auf Erkrankungen zurückzuführen, die zu einer Malabsorption von Vitamin B₁₂ führen, insbesondere auf eine Autoimmun-Gastritis bei perniziöser Anämie. Andere Erkrankungen, die zu einer Malabsorption führen, sind die chirurgische Entfernung des Magens, chronische Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, Darmparasiten, bestimmte Medikamente wie die langfristige Einnahme von Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorblockern und Metformin sowie einige genetische Störungen. Ein Mangel kann auch durch eine unzureichende Nahrungsaufnahme verursacht werden, z. B. bei Vegetariern und Veganern sowie bei unterernährten Menschen. Ein Mangel kann durch einen erhöhten Bedarf des Körpers verursacht werden, z. B. bei Menschen mit HIV/AIDS und einer verkürzten Lebensdauer der roten Blutkörperchen. Die Diagnose basiert in der Regel auf Blutwerten von Vitamin B₁₂ unter 150-180 pmol/L (200 bis 250 pg/ml) bei Erwachsenen. Ein falsch hoher oder normaler Wert kann beobachtet werden. Erhöhte Methylmalonsäurewerte können ebenfalls auf einen Mangel hinweisen. Eine Art von Anämie, die als megaloblastische Anämie bekannt ist, liegt häufig, aber nicht immer vor. Personen mit niedrigen oder grenzwertigen Vitamin-B₁₂-Werten im Bereich von 148-221 pmol/L (200-300 pg/ml) haben möglicherweise keine klassischen neurologischen oder hämatologischen Anzeichen oder Symptome. ⓘ

Die Behandlung erfolgt durch Vitamin-B₁₂-Supplementierung, entweder durch Einnahme oder durch Injektion. Anfänglich in hohen Tagesdosen, gefolgt von weniger häufigen, niedrigeren Dosen, wenn sich der Zustand bessert. Wenn eine reversible Ursache gefunden wird, sollte diese nach Möglichkeit behoben werden. Wird keine reversible Ursache gefunden oder kann sie nicht beseitigt werden, wird in der Regel eine lebenslange Vitamin-B₁₂-Gabe empfohlen. Es ist auch ein Nasenspray erhältlich. Einem Vitamin-B₁₂-Mangel kann durch Nahrungsergänzungsmittel vorgebeugt werden, was bei schwangeren Vegetarierinnen und Veganerinnen empfohlen wird und bei anderen nicht schadet. Das Risiko einer durch Vitamin B₁₂ verursachten Toxizität ist gering. ⓘ

In den USA und im Vereinigten Königreich leiden schätzungsweise 6 % der unter 60-Jährigen und 20 % der über 60-Jährigen an Vitamin-B₁₂-Mangel. In Lateinamerika sind schätzungsweise 40 % betroffen, und in Teilen Afrikas und Asiens können es sogar 80 % sein. Ein geringfügiger Mangel ist viel häufiger und kann bei bis zu 40 % der westlichen Bevölkerung auftreten. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10 ⓘ
E53.8	Mangel an sonstigen näher bezeichneten Vitaminen des Vitamin-B-Komplexes
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Anzeichen, Symptome und Komplikationen

Mögliche orale Manifestation eines B₁₂-Mangels: Erythem und Depapillation der Zunge bei einem Patienten. Aus Kim et al., 2016. ⓘ

Vitamin-B₁₂-Mangel tritt langsam auf, verschlimmert sich mit der Zeit und kann oft mit anderen Erkrankungen verwechselt werden. Er kann oft unerkannt bleiben, da sich der Körper daran gewöhnt, sich unwohl zu fühlen. Es kann mehrere Jahre dauern, bis sich ein B₁₂-Mangel entwickelt. ⓘ

Ein Vitamin-B₁₂-Mangel kann sich durch Anämie (Verminderung der roten Blutkörperchen), Gliederneuropathie und Verdauungsstörungen äußern. Ein leichter Mangel verursacht möglicherweise keine erkennbaren Symptome, aber bei Werten, die mäßig unter dem Normalwert liegen, können eine Reihe von Symptomen auftreten, wie z. B. Müdigkeit und Schwäche, Ohnmachtsgefühle, Kopfschmerzen, Schwindel, Atemnot (schnell), eine wunde, rote Zunge (Glossitis), leichtes Fieber, Zittern, Kälteunverträglichkeit, schneller Herzschlag, kalte Hände und Füße, leichte Blutergüsse und Blutungen, blasse Haut, niedriger Blutdruck, Übelkeit, Magenverstimmung (Dyspepsie), Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Sodbrennen, Verstopfung, Durchfall, starke Gelenkschmerzen, abnormale Empfindungen wie Taubheit und Kribbeln (Nadelstiche) in Händen und Füßen sowie Tinnitus können auftreten. Zu den zahlreichen Begleitsymptomen gehören unter anderem Cheilitis angularis, Mundgeschwüre, Zahnfleischbluten, Haarausfall und -ausdünnung, vorzeitiges Ergrauen, Erschöpfungszustände und dunkle Augenringe sowie brüchige Nägel. ⓘ

In schweren oder langwierigen Fällen kann es zu einer Schädigung der Nervenzellen kommen. In diesem Fall kann es zu Symptomen kommen wie Verlust der Sinneswahrnehmung, Schwierigkeiten bei der Propriozeption, unsicherer Gang (Ataxie), Gleichgewichtsstörungen, Gefühlsverlust in den Füßen, Muskelschwäche, verschwommenes Sehen (entweder aufgrund einer Retinopathie oder einer Optikusneuropathie), Fruchtbarkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Geschmacks- und Geruchssinns, vermindertes Bewusstsein, Depressionen, Reizbarkeit, Verwirrtheit, Vergesslichkeit, veränderte Reflexe, Angstzustände, Ungeschicklichkeit, kognitive Beeinträchtigungen, Psychosen und in schweren Fällen Demenz. In einigen Fällen kann ein B₁₂-Mangel auch ohne Anämie auftreten. Gewebsmängel können sich negativ auf Nervenzellen, Knochenmark und Haut auswirken. ⓘ

Eine weitere Komplikation eines schweren Mangels ist der neurologische Komplex, der als subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks, auch Myelosis funicularis oder funikuläre Myelose genannt, bekannt ist. Dieser Komplex besteht aus den folgenden Symptomen:

1. Beeinträchtigung der Wahrnehmung von tiefen Berührungen, Druck und Vibrationen, Verlust des Tastsinns, sehr störende und anhaltende Parästhesien
2. Ataxie vom Typ der dorsalen Säule
3. Verminderung oder Verlust der tiefen Muskel-Sehnen-Reflexe
4. Pathologische Reflexe - Babinski, Rossolimo und andere, auch schwere Paresen. ⓘ

Das Vorhandensein von peripheren sensomotorischen Symptomen oder einer subakuten kombinierten Degeneration des Rückenmarks deutet stark auf das Vorhandensein eines B₁₂-Mangels anstelle eines Folatmangels hin. Methylmalonsäure verbleibt, wenn sie nicht ordnungsgemäß von B₁₂ abgebaut wird, in der Myelinscheide und verursacht Brüchigkeit. Auch Demenz und Depressionen wurden mit diesem Mangel in Verbindung gebracht, der möglicherweise auf die Unterproduktion von Methionin zurückzuführen ist, weil Homocystein nicht in dieses Produkt umgewandelt werden kann. Methionin ist ein notwendiger Kofaktor für die Produktion verschiedener Neurotransmitter. Jedes dieser Symptome kann entweder allein oder zusammen mit anderen auftreten. Vitamin B₁₂ ist für die Entwicklung des Gehirns unerlässlich. Sein Mangel kann zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen, die bei frühzeitiger Behandlung teilweise reversibel sind. Es hat sich gezeigt, dass nur ein kleiner Teil der Demenzfälle durch eine Vitamin-B₁₂-Therapie rückgängig gemacht werden kann. Tinnitus kann mit Vitamin-B₁₂-Mangel in Verbindung gebracht werden. ⓘ

Vitamin-B₁₂-Mangel kann mit bestimmten Essstörungen oder restriktiven Diäten einhergehen. ⓘ

Perniziöse Anämie

Die perniziöse Anämie ist eine Krankheit, die durch eine Autoimmunreaktion verursacht wird, bei der Antikörper gebildet werden, die die Parietalzellen in der Magenschleimhaut angreifen und sie daran hindern, den für die Aufnahme von Vitamin B₁₂ erforderlichen intrinsischen Faktor zu bilden. Sie ist die wichtigste und häufigste Ursache für Vitamin-B₁₂-Mangelanämie in den Industrieländern und ist durch eine Trias von Symptomen gekennzeichnet:

1. Anämie mit Promegaloblastose des Knochenmarks (megaloblastische Anämie). Dies ist auf die Hemmung der DNA-Synthese (insbesondere Purine und Thymidin) zurückzuführen.
2. Gastrointestinale Symptome: Veränderung der Darmmotilität, z. B. leichter Durchfall oder Verstopfung, und Verlust der Kontrolle über Blase und Darm. Dies kann auf eine gestörte DNA-Synthese zurückzuführen sein, die die Replikation an einem Ort mit hohem Zellumsatz hemmt. Dies kann auch auf einen Autoimmunangriff auf die Parietalzellen des Magens zurückzuführen sein. Es besteht ein Zusammenhang mit dem "Wassermelonenmagen" (GAVE) und der perniziösen Anämie.
3. Neurologische Symptome: Sensorische oder motorische Defizite (fehlende Reflexe, vermindertes Vibrations- oder Berührungsempfinden), subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks oder Krampfanfälle. Zu den Mangelsymptomen bei Kindern gehören Entwicklungsverzögerung, Regression, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen und Hypotonie. ⓘ

Bei Säuglingen können neurologische Symptome aufgrund von Unterernährung oder perniziöser Anämie bei der Mutter auftreten. Dazu gehören schlechtes Wachstum, Apathie, kein Verlangen nach Nahrung und Entwicklungsrückschritte. Während sich die meisten Symptome mit einer Nahrungsergänzung bessern, können einige Entwicklungs- und kognitive Probleme fortbestehen. ⓘ

Metabolisches Risiko für die Nachkommen

Vitamin B₁₂ ist ein kritischer Mikronährstoff, der für den steigenden Stoffwechselbedarf des Fötus während der Schwangerschaft unerlässlich ist. Ein B₁₂-Mangel bei schwangeren Frauen tritt immer häufiger auf und wird nachweislich mit schwerwiegenden Auswirkungen auf die Gesundheit der Mutter in Verbindung gebracht, einschließlich Übergewicht, höherem Body-Mass-Index (BMI), Insulinresistenz, Schwangerschaftsdiabetes und Typ-2-Diabetes (T2D) im späteren Leben. Eine Studie in einer schwangeren weißen, nicht diabetischen Population in England ergab, dass für jeden Anstieg des BMI um 1 % ein Rückgang des zirkulierenden B₁₂ um 0,6 % zu verzeichnen war. Darüber hinaus zeigte eine Tierstudie an Schafen, dass eine B₁₂-, Folat- und Methionin-arme Ernährung um die Empfängnis herum zu Nachkommen mit höherer Adipositas, höherem Blutdruck und höherer Insulinresistenz führte, was auf veränderte DNA-Methylierungsmuster zurückgeführt werden könnte. ⓘ

Sowohl Vitamin B₁₂ als auch Folat sind in den Ein-Kohlenstoff-Stoffwechselzyklus eingebunden. In diesem Zyklus ist Vitamin B₁₂ ein notwendiger Kofaktor für die Methioninsynthase, ein Enzym, das an der Methylierung von Homocystein zu Methionin beteiligt ist. Die DNA-Methylierung ist an der Funktion von Genen beteiligt und stellt einen wesentlichen epigenetischen Kontrollmechanismus bei Säugetieren dar. Diese Methylierung ist von Methylspendern wie Vitamin B₁₂ aus der Nahrung abhängig. Ein Vitamin-B₁₂-Mangel kann neben anderen epigenetischen Modulatoren wie Mikro-RNAs auch die Methylierungsmuster in der DNA beeinflussen, was zu einer veränderten Expression von Genen führt. Infolgedessen kann eine veränderte Genexpression möglicherweise zu einer Beeinträchtigung des fötalen Wachstums und zur Programmierung von nicht übertragbaren Krankheiten führen. ⓘ

Der Vitamin-B₁₂- und Folatstatus während der Schwangerschaft wird mit einem erhöhten Risiko für niedriges Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit, Insulinresistenz und Fettleibigkeit bei den Nachkommen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurde er mit negativen Auswirkungen auf den Fötus und das Neugeborene in Verbindung gebracht, darunter Neuralrohrdefekte (NTD) und verzögerte Myelinisierung oder Demyelinisierung. Der B₁₂-Status der Mutter kann für die spätere Gesundheit des Kindes wichtig sein, wie die in Indien durchgeführte Pune-Studie zur Ernährung von Müttern zeigt. In dieser Studie führten Mütter mit hohen Folatkonzentrationen und niedrigen Vitamin-B₁₂-Konzentrationen dazu, dass die Babys im Alter von 6 Jahren eine höhere Adipositas und Insulinresistenz aufwiesen. In der gleichen Studie wiesen über 60 % der schwangeren Frauen einen Vitamin-B₁₂-Mangel auf, der das Risiko für Schwangerschafts- und späteren Diabetes bei den Müttern erhöhte. Um die Mechanismen zwischen Vitamin B₁₂ und Stoffwechselergebnissen zu verstehen und möglicherweise Maßnahmen zur Verbesserung der Gesundheit von Müttern und Kindern anbieten zu können, sind weitere Kohorten-Längsschnittstudien oder randomisierte kontrollierte Studien erforderlich. ⓘ

Auswirkungen von kardiometabolischen Erkrankungen

Mehrere Studien haben den Zusammenhang zwischen Vitamin B₁₂ und Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit, Insulinresistenz und der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht. Eine Langzeitstudie, in der Vitamin B₁₂ über einen Zeitraum von 10 Jahren supplementiert wurde, führte zu einer geringeren Gewichtszunahme bei übergewichtigen oder fettleibigen Personen (p < 0,05). ⓘ

Es gibt mehrere Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und einem verminderten Vitamin-B₁₂-Status erklären könnten. Vitamin B₁₂ ist ein wichtiger ernährungsbedingter Methyl-Donor, der am Ein-Kohlenstoff-Zyklus des Stoffwechsels beteiligt ist, und eine kürzlich durchgeführte genomweite Assoziationsanalyse (GWA) hat gezeigt, dass eine erhöhte DNA-Methylierung mit einem erhöhten BMI bei Erwachsenen in Verbindung steht, so dass ein Mangel an Vitamin B₁₂ die DNA-Methylierung stören und das Risiko nicht übertragbarer Krankheiten erhöhen kann. Vitamin B₁₂ ist auch ein Co-Enzym, das im Ein-Kohlenstoff-Zyklus Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA umwandelt. Wenn diese Reaktion nicht stattfinden kann, steigt der Methylmalonyl-CoA-Spiegel an und hemmt das ratenlimitierende Enzym der Fettsäureoxidation (CPT1 - Carnitin-Palmitoyl-Transferase), was zu Lipogenese und Insulinresistenz führt. Darüber hinaus wird angenommen, dass die verringerte Vitamin-B₁₂-Konzentration in der fettleibigen Bevölkerung auf wiederholte kurzfristige restriktive Diäten und einen erhöhten Vitamin-B₁₂-Bedarf infolge des Wachstums und der vergrößerten Körperoberfläche zurückzuführen ist. Es wurde auch die Hypothese aufgestellt, dass niedrige Vitamin-B₁₂-Konzentrationen bei fettleibigen Personen auf falsche Ernährungsgewohnheiten zurückzuführen sind, bei denen die Personen eine Ernährung mit geringer Mikronährstoffdichte zu sich nehmen. Schließlich ist Vitamin B₁₂ an der Bildung roter Blutkörperchen beteiligt, und ein Vitamin-B₁₂-Mangel kann zu Anämie führen, die Müdigkeit und mangelnde Motivation zum Sport verursacht. Der Zusammenhang zwischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und Vitamin B₁₂ wurde bisher nur in begrenztem Umfang untersucht, und es ist nach wie vor umstritten, ob eine primäre Intervention mit Vitamin B₁₂ zu einer Verringerung der Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt. Ein Mangel an Vitamin B₁₂ kann die Remethylierung von Homocystein im Methionin-Zyklus beeinträchtigen und zu einem erhöhten Homocysteinspiegel führen. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass erhöhte Homocysteinkonzentrationen mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergehen, und Behandlungen zur Senkung des Homocysteinspiegels haben zu Verbesserungen der kardiovaskulären Reaktivität und der Gerinnungsfaktoren geführt. Bei Erwachsenen mit metabolischem Syndrom wiesen Personen mit niedrigem Vitamin-B₁₂-Spiegel im Vergleich zu gesunden Personen höhere Homocysteinwerte auf. Es ist daher möglich, dass ein Vitamin-B₁₂-Mangel das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei übergewichtigen Personen erhöht. Andererseits kann ein niedriger Vitamin-B₁₂-Spiegel den Gehalt an entzündungsfördernden Proteinen erhöhen, die einen ischämischen Schlaganfall auslösen können. ⓘ

Aufgrund seiner Bedeutung für den Energiestoffwechsel, seines Zusammenhangs mit Homocystein und seines Potenzials, die Gewichtszunahme zu beeinflussen, ist es wichtig, Vitamin-B₁₂-Mangel bei fettleibigen Personen zu untersuchen. Es sind weitere Studien erforderlich, um die Kausalität von Vitamin B₁₂ und Fettleibigkeit anhand genetischer Marker zu prüfen. In einigen wenigen Studien wurde kein Vitamin-B₁₂-Mangel bei fettleibigen Personen festgestellt. Schließlich ergab eine kürzlich durchgeführte Literaturübersicht über 19 Studien keinen Hinweis auf einen umgekehrten Zusammenhang zwischen BMI und zirkulierendem Vitamin B₁₂. ⓘ

Frühere klinische und bevölkerungsbezogene Studien haben gezeigt, dass ein Vitamin-B₁₂-Mangel bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes weit verbreitet ist. Kaya et al. führten eine Studie an Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom durch und stellten fest, dass übergewichtige Frauen mit Insulinresistenz niedrigere Vitamin-B₁₂-Konzentrationen aufwiesen als Frauen ohne Insulinresistenz. In ähnlicher Weise wurde in einer Studie an europäischen Jugendlichen ein Zusammenhang zwischen hoher Adipositas und höherer Insulinempfindlichkeit mit der Vitamin-B₁₂-Konzentration festgestellt. Personen mit einem höheren Fettmasseindex und einer höheren Insulinempfindlichkeit (hoher Homeostatic Model Assessment [HOMA]-Index) hatten niedrigere Vitamin-B₁₂-Konzentrationen im Plasma. Darüber hinaus wurde in einer kürzlich in Indien durchgeführten Studie festgestellt, dass der durchschnittliche Vitamin-B₁₂-Spiegel mit zunehmender Glukosetoleranz abnimmt, d. h. Personen mit Typ-2-Diabetes hatten die niedrigsten Vitamin-B₁₂-Werte, gefolgt von Personen mit Prädiabetes bzw. normaler Glukosetoleranz. Die B₁₂-Werte von Frauen mittleren Alters mit und ohne metabolisches Syndrom zeigten jedoch keinen Unterschied zwischen den Vitamin-B₁₂-Werten von Frauen mit Insulinresistenz (IR) und solchen ohne IR. Es wird vermutet, dass die Malabsorption von Vitamin B₁₂ bei Diabetikern auf die Einnahme von Metformin zurückzuführen ist (ein Insulinsensibilisator, der zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird). Darüber hinaus entwickeln fettleibige Personen mit Typ-2-Diabetes wahrscheinlich eine gastroösophageale Refluxkrankheit und nehmen Protonenpumpenhemmer ein, was das Risiko eines Vitamin-B₁₂-Mangels weiter erhöht. ⓘ

Eine kürzlich durchgeführte Literaturübersicht über sieben Studien ergab, dass es begrenzte Hinweise darauf gibt, dass ein niedriger Vitamin-B₁₂-Status das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes erhöht. In den verbleibenden vier Studien konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen Vitamin B₁₂ und Herz-Kreislauf-Erkrankungen festgestellt werden. Derzeit gibt es keine Daten, die eine Vitamin-B₁₂-Supplementierung zur Verringerung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unterstützen. In einer Dosis-Wirkungs-Metaanalyse von fünf prospektiven Kohortenstudien wurde berichtet, dass sich das Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) mit steigender Vitamin-B₁₂-Aufnahme nicht wesentlich verändert. Von diesen fünf Studien wiesen drei Studien einen nicht signifikanten positiven Zusammenhang und zwei Studien einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Vitamin-B₁₂-Supplementierung und koronarer Herzkrankheit auf (nur eine der Studien war signifikant). ⓘ

Anämie

Vitamin-B12-Mangel ist eine der Hauptursachen für Anämie. In Ländern, in denen B12-Mangel weit verbreitet ist, wird allgemein angenommen, dass das Risiko, an Anämie zu erkranken, höher ist. Der Gesamtanteil des Vitamin-B12-Mangels an der weltweiten Inzidenz von Anämie ist jedoch möglicherweise nicht signifikant, außer bei älteren Menschen, Vegetariern, Fällen von Malabsorption und einigen genetischen Störungen. Anämie ist definiert als ein Zustand, in dem nicht genügend rote Blutkörperchen vorhanden sind, da die Gewebe und Organe des Körpers nicht genügend Sauerstoff erhalten. Die durch Vitamin-B12-Mangel verursachte megaloblastische Anämie ist dadurch gekennzeichnet, dass die roten Blutkörperchen größer als normal sind und die Organe nicht mit Sauerstoff versorgen können. Der klinische Fall deutet auf eine veränderte DNA-Synthese hin, bei der Vitamin B12 für die Produktion und Reifung der roten Blutkörperchen im Knochenmark unerlässlich ist. Erwachsene Patienten berichten dem Arzt häufig über Symptome, die mit der Anämie zusammenhängen, wie Müdigkeit und Schwächegefühl, Atemnot, Unverträglichkeit von körperlicher Anstrengung, Schwächegefühl, Kopfschmerzen, Blässe, trockene Lippen und Geschmacksstörungen. Die perniziöse Anämie ist die häufigste Ursache für eine Vitamin-B12-Mangelanämie bei Erwachsenen, die durch eine Malabsorption von Vitamin B12 aufgrund eines Mangels oder Verlusts des Intrinsic Factors entsteht. Es gibt nur relativ wenige Studien, die die Auswirkungen hämatologischer Maßnahmen auf die B12-Supplementierung untersucht haben. In einer Studie mit 184 Frühgeborenen wurde berichtet, dass Personen, die monatliche Vitamin-B12-Injektionen (100 µg) erhielten oder Vitamin-B12- und Folsäure-Supplemente (100 µg/Tag) einnahmen, nach 10-12 Wochen höhere Hämoglobinkonzentrationen aufwiesen als Personen, die nur Folsäure einnahmen, oder solche, die keine Vitamin-B12-Injektionen erhielten. Bei erwachsenen mexikanischen Frauen mit einem Mangel an Vitamin B12 und bei Vorschulkindern wurde festgestellt, dass eine Vitamin-B12-Supplementierung keinen Einfluss auf die hämatologischen Parameter hatte. ⓘ

Ältere Menschen

Bei älteren Menschen wurde ein Vitamin-B₁₂-Mangel mit der Entwicklung einer Makuladegeneration und dem Risiko der Gebrechlichkeit in Verbindung gebracht. Makuladegeneration ist die Hauptursache für den schweren, irreversiblen Verlust des Sehvermögens bei älteren Erwachsenen. Mehrere Risikofaktoren wurden mit der Makuladegeneration in Verbindung gebracht, darunter die familiäre Vorbelastung, genetische Faktoren, Hypercholesterinämie, Bluthochdruck, Sonneneinstrahlung und Lebensstil (Rauchen und Ernährung). Es hat sich gezeigt, dass eine tägliche Supplementierung von Vitamin B₁₂, B₆ und Folat über einen Zeitraum von sieben Jahren das Risiko einer altersbedingten Makuladegeneration bei Frauen mit erhöhtem Risiko für Gefäßerkrankungen um 34 % senken kann (n=5.204). In einer anderen Studie konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen altersbedingter Makuladegeneration und dem Vitamin-B₁₂-Status in einer für die nicht-institutionalisierte US-Bevölkerung repräsentativen Stichprobe von 3.828 Personen festgestellt werden. ⓘ

Gebrechlichkeit ist ein geriatrischer Zustand, der durch verminderte Ausdauer, Kraft und reduzierte physiologische Funktionen gekennzeichnet ist, die das Sterberisiko einer Person erhöhen und sie daran hindern, einen unabhängigen Lebensstil zu führen. Gebrechlichkeit geht mit einer erhöhten Anfälligkeit für Knochenbrüche, Stürze aus großer Höhe, verringerten kognitiven Funktionen und häufigeren Krankenhausaufenthalten einher. Die weltweite Prävalenz von Gebrechlichkeit in der geriatrischen Bevölkerung liegt bei 13,9 %, weshalb es dringend erforderlich ist, alle mit Gebrechlichkeit verbundenen Risikofaktoren zu beseitigen. Es hat sich gezeigt, dass ein schlechter Vitamin-B-Status mit einem erhöhten Risiko für Gebrechlichkeit verbunden ist. In zwei Querschnittsstudien wurde berichtet, dass ein Mangel an Vitamin B₁₂ mit der Dauer des Krankenhausaufenthalts verbunden war, was anhand der Serumkonzentration von Vitamin B₁₂ und Methylmalonsäure (MMA) festgestellt wurde [139, 140]. Darüber hinaus ergab eine andere Studie an älteren Frauen (n=326), dass bestimmte genetische Varianten, die mit dem Vitamin-B₁₂-Status (Transcobalamin 2) assoziiert sind, zu einem verminderten Energiestoffwechsel und damit zu Gebrechlichkeit beitragen können. Im Gegensatz dazu ergab eine neuere Studie von Dokuzlar et al. keinen Zusammenhang zwischen Vitamin-B₁₂-Spiegeln und Gebrechlichkeit in der geriatrischen Bevölkerung (n=335). Da es nur wenige Studien gibt, die den Zusammenhang zwischen Vitamin B₁₂ und Gebrechlichkeitsstatus untersucht haben, sind weitere Längsschnittstudien erforderlich, um diesen Zusammenhang zu klären. ⓘ

Neurologischer Verfall

Ein schwerer Vitamin-B₁₂-Mangel wird mit einer subakuten kombinierten Degeneration des Rückenmarks in Verbindung gebracht, die eine Demyelinisierung der hinteren und seitlichen Säulen des Rückenmarks beinhaltet. Zu den Symptomen gehören Gedächtnis- und kognitive Beeinträchtigungen, Sensibilitätsverlust, motorische Störungen, Verlust der Funktionen der hinteren Säule und Störungen der Propriozeption. In fortgeschrittenen Stadien des Vitamin-B₁₂-Mangels wurden Fälle von Psychosen, Paranoia und schweren Depressionen beobachtet, die unbehandelt zu dauerhaften Behinderungen führen können. Studien haben gezeigt, dass sich die neurologischen Symptome des Vitamin-B₁₂-Mangels nach einer Behandlung mit einer hochdosierten Vitamin-B₁₂-Supplementierung rasch zurückbilden, was darauf hindeutet, wie wichtig eine rasche Behandlung für die Umkehrung der neurologischen Erscheinungen ist. ⓘ

Kognitiver Verfall

Der Vitamin-B₁₂-Status älterer Menschen wird derzeit im Rahmen des Screening-Verfahrens für Demenz untersucht. Studien, die den Zusammenhang zwischen der Vitamin-B₁₂-Konzentration und dem kognitiven Status untersuchten, brachten keine eindeutigen Ergebnisse. Es hat sich gezeigt, dass erhöhte MMA-Konzentrationen mit einem geringeren kognitiven Abbau und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass eine niedrige Vitamin-B₁₂- und Folatzufuhr mit Hyperhomocysteinämie in Verbindung steht, die in prospektiven Studien mit zerebrovaskulären Erkrankungen, kognitivem Verfall und einem erhöhten Demenzrisiko in Verbindung gebracht wurde. ⓘ

Es gibt nur wenige Interventionsstudien, die die Auswirkungen einer Vitamin-B₁₂-Supplementierung auf die kognitiven Funktionen untersucht haben. Eine Cochrane-Review, in der zwei Studien analysiert wurden, ergab keine Auswirkungen einer Vitamin-B₁₂-Supplementierung auf die kognitiven Werte älterer Erwachsener. In einer kürzlich durchgeführten Längsschnittstudie an älteren Menschen wurde festgestellt, dass das Risiko eines Verlusts des Hirnvolumens über einen Zeitraum von fünf Jahren höher war, wenn der Vitamin-B₁₂- und Holo-TC-Spiegel niedriger und der tHcy- und MMA-Spiegel im Plasma höher war. Es sind weitere Interventionsstudien erforderlich, um die veränderbaren Auswirkungen einer Vitamin-B₁₂-Supplementierung auf die Kognition zu bestimmen. ⓘ

Osteoporose

Das Interesse an den Auswirkungen niedriger Serum-Vitamin-B₁₂-Konzentrationen auf die Knochengesundheit hat zugenommen. In Studien wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhten tHcy-Plasmakonzentrationen und einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche festgestellt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob dies mit den erhöhten tHcy-Konzentrationen oder mit den Vitamin-B₁₂-Konzentrationen (die am Homocystein-Stoffwechsel beteiligt sind) zusammenhängt. Die Ergebnisse der dritten NHANES-Studie in den Vereinigten Staaten ergaben, dass Personen mit jedem höheren Quartil des MMA-Serums eine signifikant niedrigere Knochenmassendichte (BMD) und höhere Osteoporoseraten aufwiesen (n= 737 Männer und 813 Frauen). In Anbetracht der Tatsache, dass bei Personen mit perniziöser Anämie eine schlechte Knochenmineralisierung festgestellt wurde und dass der Vitamin-B₁₂-Gehalt in Knochenzellen in Kultur nachweislich die Funktion der knochenbildenden Zellen (Osteoblasten) beeinflusst, ist es möglich, dass ein Vitamin-B₁₂-Mangel ursächlich mit einer schlechten Knochengesundheit zusammenhängt. ⓘ

Randomisierte Interventionsstudien, die den Zusammenhang zwischen einer Vitamin-B₁₂-Supplementierung und der Knochengesundheit untersuchten, lieferten gemischte Ergebnisse. Zwei Studien, die bei Osteoporose-Risikopatienten mit Hyperhomocysteinämie und bei Personen nach einem Schlaganfall durchgeführt wurden, ergaben positive Auswirkungen der Supplementierung von B-Vitaminen auf die BMD. In einer Gruppe gesunder älterer Menschen wurde jedoch keine Verbesserung der BMD festgestellt. Weitere kontrollierte Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen und Mechanismen eines Vitamin-B₁₂-Mangels auf die Knochenmineralisierung zu bestätigen. ⓘ

Ursachen

Vitamin B₁₂ kann vom menschlichen Körper nicht selbst hergestellt werden und muss über die Nahrung aufgenommen werden. Beim Verzehr von B₁₂-haltigen Lebensmitteln wird das Vitamin in der Regel an Proteine gebunden und durch die von der Bauchspeicheldrüse im Dünndarm freigesetzten Proteasen freigesetzt. Nach der Freisetzung wird das meiste B₁₂ im Ileum, dem letzten Teil des Dünndarms, absorbiert, nachdem es an ein als Intrinsic Factor bezeichnetes Protein gebunden wurde. Die Ursachen für einen Mangel werden in eine gestörte Absorption, eine unzureichende Nahrungsaufnahme oder einen erhöhten Bedarf eingeteilt. Eine unzureichende Aufnahme mit der Nahrung ist nicht üblich, da die Leber das Vitamin normalerweise drei bis fünf Jahre lang speichern kann. ⓘ

Gestörte Absorption

• Eine gestörte Absorption von Vitamin B₁₂ führt zu einer perniziösen Anämie, einer Form der megaloblastischen Anämie. Die perniziöse Anämie entsteht durch einen Mangel an gastrischem Intrinsic Factor, der von den Parietalzellen im Magen produziert wird und im Ileum für die Aufnahme von Vitamin B₁₂ benötigt wird. Die perniziöse Anämie ist die häufigste Ursache für einen Vitamin-B₁₂-Mangel. Jede Störung, die zum Verlust von Parietalzellen führt, kann zu einer Malabsorption führen. Dazu gehören die atrophische Gastritis, eine Erkrankung, die häufig ältere Menschen betrifft, und Magenoperationen, bei denen der Magen ganz oder teilweise entfernt wird, wie die Roux-en-Y-Magenbypass-Operation. Die chirurgische Entfernung des Dünndarms, z. B. bei Morbus Crohn, führt zu einem Kurzdarmsyndrom und der Unfähigkeit, Vitamin B₁₂ aufzunehmen. Eine gestörte Aufnahme kann auch durch das Blinddarmsyndrom verursacht werden, bei dem eine Überpopulation von Bakterien im Dünndarm das Vitamin absorbiert. Einige durch Parasiten verursachte Infektionen wie Giardiasis und Diphyllobothriasis können ebenfalls eine Malabsorption verursachen.
• Formen der Achlorhydrie (einschließlich der durch Medikamente wie Protonenpumpenhemmer und Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten künstlich herbeigeführten) können zu einer Malabsorption von B₁₂ aus der Nahrung führen, da Säure benötigt wird, um B₁₂ von Nahrungsproteinen und Speichelbindungsproteinen zu spalten. Man geht davon aus, dass dieser Prozess die häufigste Ursache für einen niedrigen B₁₂-Spiegel bei älteren Menschen ist, die oft einen gewissen Grad an Achlorhydrie haben, ohne dass der intrinsische Faktor formal niedrig ist. Dieser Prozess beeinträchtigt nicht die Absorption kleiner Mengen von B₁₂ in Nahrungsergänzungsmitteln wie Multivitaminen, da es nicht an Proteine gebunden ist, wie das B₁₂ in Nahrungsmitteln.
• Die langfristige Einnahme von Ranitidinhydrochlorid kann zu einem Mangel an Vitamin B₁₂ beitragen.
• Auch eine unbehandelte Zöliakie kann die Aufnahme dieses Vitamins beeinträchtigen, wahrscheinlich aufgrund einer Schädigung der Dünndarmschleimhaut. Bei manchen Menschen kann ein Vitamin-B₁₂-Mangel trotz einer glutenfreien Ernährung fortbestehen und eine Supplementierung erforderlich machen.
• Das Diabetesmedikament Metformin kann die Aufnahme von B₁₂ über die Nahrung beeinträchtigen.
• Eine genetische Störung, der Transcobalamin-II-Mangel, kann eine Ursache sein.
• Distickstoffoxid-Exposition und Freizeitkonsum.
• Chronische Exposition gegenüber toxischen Schimmelpilzen und Mykotoxinen, die in durch Wasser beschädigten Gebäuden vorkommen.
• Ein durch Helicobacter pylori verursachter B₁₂-Mangel war positiv mit einer CagA-Positivität und einer entzündlichen Aktivität des Magens korreliert und nicht mit einer Magenatrophie. ⓘ

Unzureichende Aufnahme

Eine unzureichende Aufnahme von tierischen Produkten wie Eiern, Fleisch, Milch, Fisch, Geflügel (und einigen Arten essbarer Algen) kann zu einem Mangelzustand führen. Veganer und in geringerem Maße auch Vegetarier sind dem Risiko eines B₁₂-Mangels ausgesetzt, wenn sie weder ein Nahrungsergänzungsmittel noch mit Vitaminen angereicherte Lebensmittel zu sich nehmen. Kinder haben ein höheres Risiko für einen B₁₂-Mangel aufgrund einer unzureichenden Nahrungsaufnahme, da sie weniger Vitaminspeicher haben und einen relativ höheren Vitaminbedarf pro Kalorie der Nahrungsaufnahme haben. ⓘ

Erhöhter Bedarf

Ein erhöhter Bedarf des Körpers kann durch AIDS und Hämolyse (Abbau roter Blutkörperchen) entstehen, die eine erhöhte Produktion roter Blutkörperchen anregt. ⓘ

Medikamente

Das Diabetes-mellitus-Medikament Metformin kann die B₁₂-Aufnahme aus der Nahrung stören. ⓘ

Die langfristige Einnahme von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol, Pantoprazol o.a. sowie von Antihistaminika (H2-Rezeptorenblocker) wie z. B. Ranitidin zur Senkung der Magensäureproduktion kann ebenfalls einen Vitamin-B12-Mangel auslösen. Die Magensäure ist wichtig, um Vitamin B₁₂ aus den Nahrungsbestandteilen herauszulösen, da es ansonsten nicht ausreichend resorbiert werden kann. ⓘ

Auch Antibiotika wie Chloramphenicol oder Neomycin können ursächlich für einen Vitamin-B12-Mangel sein. ⓘ

Lachgas-Konsum stört den B₁₂-Stoffwechsel, weshalb die regelmäßige Verwendung zum Mangel führen kann. Dies gilt auch für die missbräuchliche Verwendung sog. "whippets", mit Lachgas gefüllter Patronen z. B. zum Aufschäumen von Milch oder Sahne. ⓘ

Mechanismus

MRT-Aufnahme des Gehirns bei Vitamin-B₁₂-Mangel, axiale Ansicht mit "Vorkontrast-FLAIR-Bild": Beachten Sie die abnormen Läsionen (eingekreist) im periventrikulären Bereich, die auf eine Pathologie der weißen Substanz hindeuten. ⓘ

Physiologie

Die Gesamtmenge des im Körper gespeicherten Vitamin B₁₂ liegt bei Erwachsenen zwischen zwei und fünf Milligramm. Etwa 50 % werden in der Leber gespeichert, aber etwa 0,1 % gehen jeden Tag durch Ausscheidungen in den Darm verloren - nicht das gesamte Vitamin wird im Darm resorbiert. Zwar ist die Galle das wichtigste Vehikel für die Ausscheidung von B₁₂, doch wird der größte Teil davon über den enterohepatischen Kreislauf recycelt. Aufgrund der extremen Effizienz dieses Mechanismus kann die Leber unter normalen Bedingungen und bei normaler Funktion drei bis fünf Jahre lang Vitamin B₁₂ speichern. Die Geschwindigkeit, mit der sich der B₁₂-Spiegel bei geringer Nahrungsaufnahme verändert, hängt jedoch vom Gleichgewicht zwischen mehreren Variablen ab. ⓘ

Pathophysiologie

Beim Menschen verursacht Vitamin-B₁₂-Mangel Änderungen in der Verstoffwechselung von zwei klinisch relevanten Substanzen: Homocystein und Methylmalonsäure. ⓘ

Homocystein wird durch die Methionin-Synthase in Methionin umgewandelt. Methionin wird wiederum zu S-Adenosylmethionin aktiviert, welches als Methylgruppen-Donor bei zahlreichen Stoffwechselprozessen beteiligt ist, beispielsweise bei der Synthese von Purin, Desoxythymidin, Myelin, Proteinen, Neurotransmitter, Fettsäuren, Phospholipiden und bei der DNA-Methylierung. Die aktive Form von Folsäure –Tetrahydrofolsäure– liefert bei der Reaktion von Homocystein zu Methionin eine Methylgruppe. Diese Reaktion erfordert Cobalamin als Cofaktor. Die Herstellung von Tetrahydrofolsäure ist eine irreversible Reaktion. Wenn B₁₂ fehlt, unterbleibt die Methioninbildung, und die von Nachbildung von Tetrahydrofolsäure stoppt. Eine Homocysteinämie kann zu Krampfadern führen. ⓘ

Methylmalonsäure wird als aktive Form – Methylmalonyl-CoA – durch die Methylmalonyl-CoA-Mutase, welche Vitamin-B₁₂ als Co-Faktor benötigt, zu Succinyl-CoA umgesetzt. ⓘ

Da B₁₂ und Folsäure am Stoffwechsel von Homocystein beteiligt sind, ist die vermehrte Ausscheidung von Homocystein mit dem Urin kein spezifischer Marker für einen B₁₂-Mangel. Methylmalonsäure ist dagegen spezifisch zum Nachweis eines B₁₂-Mangels. ⓘ

Nervensystem

Zu den frühen Veränderungen gehören ein spongiformer Zustand des Nervengewebes sowie ein Ödem der Fasern und ein Mangel an Gewebe. Das Myelin zerfällt zusammen mit den Axialfasern. In späteren Phasen kommt es zu einer fibrösen Sklerose des Nervengewebes. Diese Veränderungen treten in den dorsalen Teilen des Rückenmarks und an den Pyramidenbahnen in den Seitensträngen auf und werden als subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks bezeichnet. Pathologische Veränderungen können auch an den hinteren Wurzeln des Rückenmarks und, in geringerem Maße, an peripheren Nerven festgestellt werden. ⓘ

Im Gehirn selbst sind die Veränderungen weniger schwerwiegend: Sie treten als kleine Quellen von Nervenfaserzerfall und Ansammlung von Astrozyten auf, die in der Regel subkortikal liegen, sowie als runde Blutungen mit einem Torus aus Gliazellen. ⓘ

Die MRT des Gehirns kann periventrikuläre Anomalien der weißen Substanz zeigen. Die MRT des Rückenmarks kann eine lineare Hyperintensität im hinteren Teil des zervikalen Trakts des Rückenmarks zeigen, mit selektiver Beteiligung der hinteren Säulen. ⓘ

Diagnose

Die Diagnose eines Vitamin-B₁₂-Mangels erfordert weitere Untersuchungen zu seiner Ursache. Es gibt keinen Goldstandard-Test zur Bestätigung eines Vitamin-B₁₂-Mangels. Die B₁₂-Serumspiegel sind bei Vitamin-B₁₂-Mangel oft niedrig, aber wenn klinische Anzeichen vorliegen, die im Widerspruch zu normalen Vitamin-B₁₂-Spiegeln stehen, sind zusätzliche Untersuchungen gerechtfertigt. Die Diagnose wird oft zuerst vermutet, da die Diagnose in der Regel mehrere Tests erfordert. Die Diagnose erfordert den Serumspiegel von Vitamin B₁₂ im Blut, den Methylmalonsäure- und/oder Homocysteinspiegel sowie ein vollständiges Blutbild. Gelegentlich kann das Blut auch auf Antikörper gegen den Intrinsic-Faktor und die Parietalzellen des Magens untersucht werden. ⓘ

Erhöhte Methylmalonsäurewerte können jedoch auch auf Stoffwechselstörungen wie Methylmalonsäureanämie zurückzuführen sein. Wenn erhöhte Methylmalonsäurespiegel zusätzlich von erhöhten Malonsäurespiegeln begleitet werden, kann dies auf eine kombinierte Malon- und Methylmalonsäureurie (CMAMMA) hinweisen. ⓘ

Bluttests können niedrige Vitamin-B₁₂-Werte, erhöhte Methylmalonsäure- und/oder Homocysteinwerte und ein routinemäßiges vollständiges Blutbild eine Anämie mit erhöhtem mittleren Zellvolumen ergeben. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Parietalzellen des Magens und IF kann auf eine perniziöse Anämie hinweisen. Mit diesen Antikörpertests kann zwischen PA und Nahrungsmittel-B₁₂-Malabsorption unterschieden werden. ⓘ

Ein Mangel kann sich auch ohne Anämie oder bei normalen Vitamin-B₁₂-Spiegeln entwickeln; dann ist ein Methylmalonsäure- und/oder Homocystein-Test erforderlich. Höhere Werte weisen auf einen Mangel hin, Indikatoren sind in der Regel zuverlässiger. In einigen Fällen kann ein peripherer Blutausstrich verwendet werden, in dem Makrozyten und hypersegmentierte polymorphkernige Leukozyten nachgewiesen werden können. Neuropsychiatrische Symptome können den hämatologischen Anzeichen vorausgehen und sind oft die erste Manifestation eines B₁₂-Mangels. ⓘ

Wenn eine Schädigung des Nervensystems vorliegt und die Blutuntersuchung nicht schlüssig ist, kann eine Lumbalpunktion zur Messung des B-₁₂-Spiegels im Liquor durchgeführt werden. Bei einer Knochenmarkaspiration oder -biopsie werden Megaloblasten festgestellt. ⓘ

Der Schilling-Test war eine inzwischen veraltete Radioisotopen-Methode zum Nachweis eines niedrigen Vitamin-B₁₂-Spiegels. ⓘ

Serumspiegel

Bereich	Status	Anmerkungen ⓘ
>400 pg/ml	Optimal	Kann auf einen optimalen Vitamin-B12-Spiegel hinweisen; ein Mangel liegt möglicherweise nicht vor
300-200 pg/ml	Borderline-Mangel	Weitere Tests können erforderlich sein; wenn klinische Symptome im Widerspruch zu normalen Werten stehen
<200 pg/ml	Mangel	Niedrigere als normale Werte weisen oft auf einen Mangel hin

Ein Bluttest liefert den B₁₂-Spiegel, ein Vitamin-B₁₂-Mangel kann anhand des Serums festgestellt werden. In den letzten Jahren wurde das Vitamin-B₁₂-Serum als wenig zuverlässig angesehen, da ein Mangel auch innerhalb der normalen Serumspiegel vorhanden sein kann. Wenn klinische Symptome im Widerspruch zu den normalen Serumspiegeln stehen, können weitere Tests erforderlich sein. Als normaler Serumspiegel gilt ein Wert zwischen (200-980 pg/ml). Ein Wert von weniger als 300 pg/ml gilt als grenzwertiger Mangel, während ein Wert von weniger als 200 pg/ml als Mangel anzusehen ist. ⓘ

Einige Forscher sind der Meinung, dass die derzeitigen Normen für den Vitamin-B₁₂-Spiegel zu niedrig sind. Eine japanische Studie hat gezeigt, dass die normalen Grenzwerte zwischen (500-1300 pg/ml) liegen sollten. ⓘ

Behandlung

Die Hydroxocobalamin-Injektion ist eine klare rote Flüssigkeitslösung. ⓘ

Die Behandlung erfolgt durch eine B12-Ergänzung, entweder durch Einnahme oder durch Injektion, und scheint bei Personen mit niedrigen B12-Spiegeln, die auf eine mangelhafte Absorption von B12 zurückzuführen sind, gleichermaßen wirksam zu sein. Bei der Verabreichung hoher Dosen über den Mund hängt die B12-Absorption nicht vom Vorhandensein eines Intrinsic-Faktors oder eines intakten Ileums ab. Stattdessen führen diese hochdosierten Nahrungsergänzungen zu einer Absorption von 1 bis 5 % im gesamten Darm durch passive Diffusion. Im Allgemeinen sind 1 bis 2 mg täglich als hohe Dosis erforderlich. Auch die perniziöse Anämie kann vollständig oral behandelt werden. ⓘ

Die Behandlung sollte die Ursache und den Schweregrad der Erkrankung berücksichtigen. Dauer und Verlauf der Behandlung können variieren. Wenn die zugrundeliegende Ursache reversibel ist, wie z. B. bei Unterernährung und vegetarischer Ernährung, bei langfristiger Einnahme von Medikamenten wie Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorblockern und Metformin sowie bei einigen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, kann es notwendig sein, die zugrundeliegende Ursache zu behandeln oder zu verändern. Wird die zugrundeliegende Ursache nicht gefunden oder kann sie nicht beseitigt werden, z. B. bei perniziöser Anämie, kann eine lebenslange Behandlung erforderlich sein. ⓘ

Wenn der Mangel schwerwiegend ist oder mit neurologischen Symptomen einhergeht, sollte der Einsatz von Injektionen erwogen werden. Die Injektionen sind schnell wirksam und beseitigen die Symptome. In den meisten Fällen tritt eine Besserung innerhalb von ein bis zwei Wochen ein, solange die Sättigung des Körpers mit Vitamin B12 erreicht ist. Während der Behandlung muss die Aktivität möglicherweise eingeschränkt werden. In weniger schweren Fällen werden in der Regel hohe Dosen oraler Nahrungsergänzungsmittel empfohlen, bis eine weitere Besserung eintritt. Eine vegetarische Ernährung liefert nicht genügend Vitamin B12, so dass in der Regel Nahrungsergänzungsmittel empfohlen werden. Andere Störungen müssen je nach der Hauptursache behandelt werden. Für Menschen, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, gibt es auch Nasenspray, Gel oder sublinguale Präparate. ⓘ

Liegt ein Vitamin-B12-Mangel zusammen mit einem Folatmangel vor, sollte zunächst das Vitamin B12 ersetzt werden, um eine subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks zu verhindern. Bleibt er unbehandelt, kann es zu dauerhaften schweren Nebenwirkungen kommen, die das Nervensystem und das Gehirn beeinträchtigen. ⓘ

Hydroxocobalamin-Injektionslösung ⓘ

Epidemiologie

Vitamin-B₁₂-Mangel ist weit verbreitet und kommt weltweit vor. In den USA und im Vereinigten Königreich leiden etwa 6 % der Allgemeinbevölkerung an diesem Mangel; bei den über Sechzigjährigen sind es etwa 20 %. In unterentwickelten Ländern sind die Raten sogar noch höher: In Lateinamerika sind 40 Prozent der Bevölkerung mangelhaft, in einigen Teilen Afrikas 70 Prozent und in einigen Teilen Indiens 70 bis 80 Prozent. ⓘ

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) kann der Vitamin-B₁₂-Mangel als ein globales Problem der öffentlichen Gesundheit angesehen werden, von dem Millionen von Menschen betroffen sind. Die Häufigkeit und Prävalenz des Vitamin-B₁₂-Mangels weltweit ist jedoch unbekannt, da nur wenige bevölkerungsbezogene Daten zur Verfügung stehen (siehe Tabelle unten). ⓘ

In Industrieländern wie den Vereinigten Staaten, Deutschland und dem Vereinigten Königreich ist die durchschnittliche Vitamin-B₁₂-Konzentration relativ konstant. Die Daten der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) gaben Aufschluss über die Prävalenz der Serum-Vitamin-B₁₂-Konzentrationen in der Bevölkerung der Vereinigten Staaten zwischen 1999 und 2002. Serum-Vitamin-B₁₂-Konzentrationen von < 148 pmol/L fanden sich bei < 1 % der Kinder und Jugendlichen. Bei den Erwachsenen im Alter von 20-39 Jahren lagen die Konzentrationen bei ≤ 3 % der Personen unter diesem Grenzwert. Bei älteren Menschen (70 Jahre und älter) wiesen ≈ 6 % der Personen eine Vitamin-B₁₂-Konzentration unterhalb des Grenzwerts auf. ⓘ

Darüber hinaus wiesen ≈ 14-16 % der Erwachsenen und > 20 % der älteren Menschen Anzeichen für eine marginale Vitamin-B₁₂-Erschöpfung auf (Serum-Vitamin B₁₂: 148-221 pmol/L). Im Vereinigten Königreich wurde in den Jahren 2000-2001 bei Erwachsenen im Alter von 19 bis 64 Jahren und in den Jahren 1994-95 bei älteren Menschen (≥ 65 Jahre) eine National Diet and Nutrition Survey (NDNS) durchgeführt. Sechs Prozent der Männer (n = 632) und 10 % der Frauen (n = 667) wiesen niedrige Vitamin-B₁₂-Konzentrationen im Serum auf, definiert als < 150 pmol/L. In einer Untergruppe von Frauen im reproduktiven Alter (19 bis 49 Jahre) hatten 11 % niedrige Serum-B₁₂-Konzentrationen < 150 pmol/L (n = 476). Die Prävalenz des Vitamin-B₁₂-Mangels stieg bei älteren Menschen erheblich an: 31 % der älteren Menschen hatten Vitamin-B₁₂-Spiegel unter 130 pmol/L. In der jüngsten NDNS-Erhebung, die zwischen 2008 und 2011 durchgeführt wurde, wurde bei 549 Erwachsenen Vitamin B₁₂ im Serum gemessen. Die mittlere Serum-Vitamin-B₁₂-Konzentration bei Männern (19-64 Jahre) betrug 308 pmol/L, wobei 0,9 % der Männer niedrige Serum-B₁₂-Konzentrationen < 150 pmol/L aufwiesen. Bei Frauen im Alter von 19 bis 64 Jahren war die mittlere Serum-Vitamin-B₁₂-Konzentration etwas niedriger als bei Männern (298 pmol/L), wobei 3,3 % niedrige Vitamin-B₁₂-Konzentrationen < 150 pmol/L aufwiesen. In Deutschland wurde 1998 eine nationale Erhebung bei 1.266 Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt. Etwa 14,7 % dieser Frauen wiesen durchschnittliche Serum-Vitamin-B₁₂-Konzentrationen von < 148 pmol/L auf. ⓘ

Nur wenige Studien haben über den Vitamin-B₁₂-Status auf nationaler Ebene in nicht-westlichen Ländern berichtet. In diesen Studien wurde ein Vitamin-B₁₂-Mangel bei Kindern im Schulalter in Venezuela (11,4 %), bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren in Mexiko (7,7 %), bei Frauen im gebärfähigen Alter in Vietnam (11,7 %), bei schwangeren Frauen in Venezuela (61,34 %) und bei der älteren Bevölkerung (> 65 Jahre) in Neuseeland (12 %) festgestellt. Derzeit gibt es keine national repräsentativen Erhebungen für afrikanische oder südasiatische Länder. Die wenigen Erhebungen, die den Vitamin-B₁₂-Mangel in diesen Ländern untersucht haben, beruhen jedoch auf Daten auf lokaler oder Bezirksebene. Diese Erhebungen ergaben eine hohe Prävalenz des Vitamin-B₁₂-Mangels (< 150 pmol/L) bei 36 % der gestillten und 9 % der nicht gestillten Kinder (n = 2482) in Neu-Delhi und 47 % der Erwachsenen (n = 204) in Pune, Maharashtra, Indien. In Kenia ergab eine lokale Bezirkserhebung in Embu (n = 512), dass 40 % der Kinder im Schulalter in Kenia einen Vitamin-B₁₂-Mangel aufwiesen. ⓘ

Tabelle mit der weltweiten Prävalenz des Vitamin-B₁₂-Mangels (Serum/Plasma-B₁₂ < 148 oder 150 pmol/L) ⓘ

Gruppe	Anzahl der Studien	Anzahl der Teilnehmer	Vitamin B12-Mangel (%) ⓘ
Kinder (< 1 Jahr - 18 Jahre)	14	22,331	12.5
Schwangere Frauen	11	11,381	27.5
Nicht-schwangere Frauen	16	18,520	16
Alle Erwachsenen (unter 60 Jahren)	18	81.438	6
Ältere Menschen (60+ Jahre)	25	30,449	19

Abgeleitet aus Tabelle 2, verfügbar auf ⓘ

Geschichte

Zwischen 1849 und 1887 beschrieb Thomas Addison einen Fall von perniziöser Anämie, William Osler und William Gardner beschrieben erstmals einen Fall von Neuropathie, Hayem beschrieb große rote Blutkörperchen im peripheren Blut bei dieser Erkrankung, die er "Riesenblutkörperchen" nannte (heute Makrozyten genannt), Paul Ehrlich identifizierte Megaloblasten im Knochenmark und Ludwig Lichtheim beschrieb einen Fall von Myelopathie. In den 1920er Jahren entdeckte George Whipple, dass die Einnahme großer Mengen von Leber die Blutarmut bei Hunden am schnellsten zu heilen schien, und stellte die Hypothese auf, dass der Verzehr von Leber die perniziöse Anämie behandeln könnte. Edwin Cohn stellte einen Leberextrakt her, der bei der Behandlung der perniziösen Anämie 50- bis 100-mal wirksamer war als die natürlichen Leberprodukte. William Castle wies nach, dass Magensaft einen "intrinsischen Faktor" enthält, der in Verbindung mit Fleischverzehr die Aufnahme des Vitamins in diesem Zustand bewirkt. 1934 erhielt George Whipple gemeinsam mit William P. Murphy und George Minot den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung einer wirksamen Behandlung der perniziösen Anämie mit Leberkonzentrat, das später einen hohen Gehalt an Vitamin B₁₂ aufwies. ⓘ

Andere Tiere

Wiederkäuer, wie Rinder und Schafe, nehmen B₁₂ auf, das von ihren Darmbakterien synthetisiert wird. Damit diese B₁₂-Synthese stattfinden kann, müssen ausreichende Mengen an Kobalt und Kupfer verzehrt werden. ⓘ

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts, als das vulkanische Plateau der Nordinsel Neuseelands für die Landwirtschaft erschlossen wurde, litt das Vieh an der so genannten "Buschkrankheit". Man entdeckte 1934, dass den vulkanischen Böden die Kobaltsalze fehlten, die für die Synthese von Vitamin B₁₂ durch ihre Darmbakterien unerlässlich sind. Bei der "Küstenkrankheit" der Schafe in den Küstendünen Südaustraliens in den 1930er Jahren wurde festgestellt, dass sie auf einen Mangel an den Spurenelementen Kobalt und Kupfer zurückzuführen war. Der Kobaltmangel wurde durch die Entwicklung von "Kobaltkugeln" behoben, dichte Kügelchen aus mit Ton vermischtem Kobaltoxid, die oral verabreicht wurden und dann im Pansen der Tiere verbleiben. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Vitamin-B₁₂-Mangel kann schwere und irreversible Schäden insbesondere des Gehirns und des Nervensystems auslösen. Es ist möglich, dass sich die Nervenschäden trotz der Korrektur der Blutveränderungen nicht heilen lassen. Die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Umkehrung sinkt mit der Länge der Zeit, über welche die neurologischen Symptome vorhanden gewesen sind. ⓘ

Im Prinzip lassen sich die Symptome in die zwei Kategorien der Blutveränderungen und der neurologischen Symptome aufteilen. ⓘ

Blutveränderungen

Ein milder Mangel muss nicht zwangsläufig erkennbare Symptome verursachen. Bei jedem Menschen ist die Ausprägung unterschiedlich. Ein schwererer Mangel führt zu Symptomen wie Blutarmut, Schwäche, Müdigkeit, Benommenheit, schnellem Herzschlag, schneller Atmung und blasser Farbe der Haut. Er kann auch leichte Blutungen einschließlich Zahnfleischbluten verursachen. Nebenwirkungen im Verdauungsapparat sind eine wunde Zunge, Magenbeschwerden, Gewichtsverlust und Durchfall oder Verstopfung. ⓘ

Bei der Blutarmut durch eine Störung der Erythropoese werden in der Regel rote Blutzellen (Erythrozyten) gefunden, die größer als üblich sind und eine höhere Hämoglobin-Konzentration als üblich aufweisen, so dass von einer megaloblastären Anämie gesprochen wird. Das höhere mittlere Zellvolumen (MCV) über 98 fl zeichnet die Anämie als makrozytär aus, die höhere mittlere Hämoglobinmenge pro rotem Blutkörperchen (MCH) über 34 pg oder 2,05 fmol führt zu einer (makrozytären) hyperchromen Anämie. Durch die Anämie ist auch der Hämatokrit reduziert, und die Anämie betrifft oft auch die weißen Blutkörperchen, so dass auch eine Leukopenie vorliegt. ⓘ

Weitere auffällige Laborwerte sind durch eine vorzeitige Hämolyse oft eine erhöhte Lactat-Dehydrogenase (LDH) und ein erhöhter Wert des indirekten Bilirubin (Hyperbilirubinämie). ⓘ

Allerdings kann bei gleichzeitig vorliegendem Eisenmangel, der zu einer hyopochromen mikrozytären Anämie führt, die megaloblastische Anämie nicht sichtbar sein, oder sogar eine mikrozytäre Anämie vorliegen. Dann kann die Erythrozytenverteilungsbreite (RDW) aber als Hinweis auf das gleichzeitige Vorliegen mikro- und makrozytärer Erythrozyten erhöht sein. ⓘ

Weitere Symptome

Selten kann eine Erkrankung der Zunge auftreten, die pathognomonische Möller-Hunter-Glossitis mit einer Schleimhaut-Atrophie der Zunge, was ihr den Eindruck einer Lackzunge verleiht. ⓘ

Ebenso kann es zu einem verringerten Geschmackssinn kommen. ⓘ

Selten können auch eine verminderte Herzfunktion und eine verringerte Fruchtbarkeit auftreten. ⓘ

Symptome bei Säuglingen und Kleinkindern

Bei Säuglingen und Kleinkindern sind neben Reizbarkeit, Apathie und Appetitlosigkeit auch schwere Entwicklungsverzögerungen mit motorischen Störungen und Wachstumsstörungen möglich, die bei schwerstem und langanhaltendem Vitamin-B₁₂-Mangel auch irreversibel und sogar tödlich sein können. ⓘ

Vitamin-B12-Mangel bei Tieren

Bei Hunden und Katzen wird Cobalamin im Magen zu einem erheblichen Teil an Haptocorrin gebunden. Der Intrinsische Faktor (IF) wird bei Katzen vollständig, bei Hunden zu einem großen Teil in der Bauchspeicheldrüse gebildet. Daher treten Mangelerscheinungen vor allem bei der exokrinen Pankreasinsuffizienz auf, aber auch schwere Darmerkrankungen wie IBD oder gastrointestinale Lymphome sowie eine bakterielle Überwucherung des Darms können zu einem B12-Mangel führen. Bei verschiedenen Rassen (Australian Shepherd, Border Collie, Beagle, Yorkshire Terrier) wurden erblich bedingte Mangelzustände durch die fehlende Ausprägung des Cubam-Rezeptors im Ileum beschrieben. Bei Shar Peis ist ebenfalls ein familiärer Cobalaminmangel beschrieben, dessen Ursache aber noch unklar ist. ⓘ