Bauchspeicheldrüsenkrebs

Bauchspeicheldrüsenkrebs ⓘ
Schema, das die Lage der Bauchspeicheldrüse hinter dem Magen zeigt (der in diesem Schema transparent ist).
Fachgebiet	Gastroenterologie, Hepatologie, Onkologie
Symptome	Gelbe Haut Unterleibs- oder Rückenschmerzen unerklärlicher Gewichtsverlust hell gefärbter Stuhl dunkler Urin Appetitlosigkeit
Übliches Auftreten	Nach dem 40. Lebensjahr
Risikofaktoren	Rauchen von Tabak starker Alkoholkonsum Fettleibigkeit Diabetes bestimmte seltene genetische Erkrankungen
Diagnostische Methode	Medizinische Bildgebung Bluttests Gewebebiopsie
Vorbeugung	Nicht rauchen, geringer Alkoholkonsum, gesundes Gewicht, Ernährung mit wenig rotem Fleisch
Behandlung	Chirurgie Strahlentherapie Chemotherapie Palliativmedizin
Prognose	Fünf-Jahres-Überlebensrate 6%
Häufigkeit	393,800 (2015)
Todesfälle	411,600 (2015)

Bauchspeicheldrüsenkrebs entsteht, wenn Zellen in der Bauchspeicheldrüse, einem Drüsenorgan hinter dem Magen, anfangen, sich unkontrolliert zu vermehren und eine Masse zu bilden. Diese Krebszellen haben die Fähigkeit, in andere Teile des Körpers einzudringen. Es gibt eine Reihe von Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs. ⓘ

Die häufigste Form, das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, macht etwa 90 % der Fälle aus, und der Begriff "Bauchspeicheldrüsenkrebs" wird manchmal nur für diese Form verwendet. Diese Adenokarzinome entstehen in dem Teil der Bauchspeicheldrüse, der die Verdauungsenzyme herstellt. Mehrere andere Krebsarten, die zusammengenommen die Mehrheit der Nicht-Adenokarzinome ausmachen, können ebenfalls aus diesen Zellen entstehen. Bei etwa 1-2 % der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs handelt es sich um neuroendokrine Tumore, die aus den hormonproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse entstehen. Diese sind im Allgemeinen weniger aggressiv als das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse. ⓘ

Zu den Anzeichen und Symptomen der häufigsten Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs gehören gelbe Haut, Bauch- oder Rückenschmerzen, unerklärlicher Gewichtsverlust, heller Stuhl, dunkler Urin und Appetitlosigkeit. In den frühen Stadien der Krankheit treten in der Regel keine Symptome auf, und Symptome, die spezifisch genug sind, um auf Bauchspeicheldrüsenkrebs hinzuweisen, entwickeln sich in der Regel erst, wenn die Krankheit ein fortgeschrittenes Stadium erreicht hat. Zum Zeitpunkt der Diagnose hat sich der Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig bereits auf andere Körperteile ausgebreitet. ⓘ

Bauchspeicheldrüsenkrebs tritt selten vor dem 40. Lebensjahr auf, und mehr als die Hälfte der Fälle von Bauchspeicheldrüsen-Adenokarzinom tritt bei über 70-Jährigen auf. Zu den Risikofaktoren für Bauchspeicheldrüsenkrebs gehören Tabakrauchen, Übergewicht, Diabetes und bestimmte seltene genetische Erkrankungen. Etwa 25 % der Fälle werden mit dem Rauchen in Verbindung gebracht, und 5-10 % stehen in Zusammenhang mit vererbten Genen. Bauchspeicheldrüsenkrebs wird in der Regel durch eine Kombination aus bildgebenden Verfahren wie Ultraschall oder Computertomographie, Blutuntersuchungen und der Untersuchung von Gewebeproben (Biopsie) diagnostiziert. Die Krankheit wird in Stadien eingeteilt, vom Frühstadium (Stadium I) bis zum Spätstadium (Stadium IV). Ein Screening für die Allgemeinbevölkerung hat sich nicht als wirksam erwiesen. ⓘ

Das Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, ist bei Nichtrauchern und Menschen, die ein gesundes Gewicht halten und ihren Konsum von rotem oder verarbeitetem Fleisch einschränken, geringer; bei Männern ist das Risiko jedoch höher, insbesondere bei sehr hohem Konsum von rotem Fleisch. Das Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, sinkt bei Rauchern, wenn sie mit dem Rauchen aufhören, und entspricht nach 20 Jahren fast wieder dem der übrigen Bevölkerung. Bauchspeicheldrüsenkrebs kann mit Chirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie, Palliativmedizin oder einer Kombination aus diesen Verfahren behandelt werden. Die Behandlungsmöglichkeiten richten sich zum Teil nach dem Krebsstadium. Eine Operation ist die einzige Behandlung, die das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse heilen kann, kann aber auch zur Verbesserung der Lebensqualität durchgeführt werden, ohne dass eine Heilung möglich ist. Manchmal sind eine Schmerzbehandlung und Medikamente zur Verbesserung der Verdauung erforderlich. Eine frühzeitige Palliativversorgung wird auch für diejenigen empfohlen, die eine Behandlung erhalten, die auf eine Heilung abzielt. ⓘ

Im Jahr 2015 starben weltweit 411.600 Menschen an Bauchspeicheldrüsenkrebs aller Art. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die fünfthäufigste Krebstodesursache im Vereinigten Königreich und die dritthäufigste in den Vereinigten Staaten. Die Krankheit tritt am häufigsten in den Industrieländern auf, wo etwa 70 % der Neuerkrankungen im Jahr 2012 ihren Ursprung haben. Das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse hat in der Regel eine sehr schlechte Prognose: Nach der Diagnose überleben 25 % der Betroffenen ein Jahr und 5 % fünf Jahre. Bei Krebserkrankungen, die früh diagnostiziert werden, steigt die Fünfjahresüberlebensrate auf etwa 20 %. Bei neuroendokrinen Karzinomen ist die Prognose besser: Fünf Jahre nach der Diagnose leben 65 % der Betroffenen, wobei die Überlebensrate je nach Tumorart sehr unterschiedlich ist. ⓘ

Bauchspeicheldrüse und angrenzende Organe ⓘ

Klassifikation nach ICD-10 ⓘ
C25.-	Bösartige Neubildung des Pankreas
C25.0	Pankreaskopf
C25.1	Pankreaskörper
C25.2	Pankreasschwanz
C25.3	Ductus pancreaticus
C25.4	Endokriner Drüsenanteil des Pankreas, Inkl.: Langerhans-Inseln
C25.7	Sonstige Teile des Pankreas, Inkl.: Pankreashals
C25.8	Pankreas, mehrere Teilbereiche überlappend
C25.9	Pankreas, nicht näher bezeichnet
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Bauchspeicheldrüsenkrebs, fachsprachlich auch Pankreaskarzinom, ist ein bösartiger (maligner) Tumor der Bauchspeicheldrüse (altgriechisch πάγκρεας pánkreas). Die Mehrheit der Pankreastumoren (genannt auch Pankreasgeschwülste) befällt den die Verdauungsenzyme bildenden Teil der Bauchspeicheldrüse und hier vorwiegend die Gänge innerhalb des Organs. Diese „duktalen Adenokarzinome“ gehören zu den häufigen Krebserkrankungen. Die wichtigsten Risikofaktoren sind Bauchspeicheldrüsenentzündungen, Alkoholabusus sowie Tabakrauchen und einige Erbkrankheiten. Häufigste Symptome sind eine stetig zunehmende Gelbsucht, in den Rücken ausstrahlende und nachts an Stärke zunehmende Bauchschmerzen sowie Verdauungsstörungen und Gewichtsverlust. ⓘ

Pankreaskarzinome wachsen aggressiv und bilden früh Tochtergeschwülste (Metastasen). Sie können bisher nur durch operative Entfernung behandelt werden, allerdings werden vier von fünf bösartigen Pankreastumoren erst in einem so weit fortgeschrittenen Stadium erkannt, dass keine Heilung mehr möglich ist. Chemo- und Strahlentherapie haben in der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs eine unterstützende Funktion. Bei der Operation wird die Bauchspeicheldrüse teilweise oder vollständig entfernt (Pankreatektomie) und die unterbrochenen Gallen- und Bauchspeicheldrüsenausgänge werden wieder mit dem Darmtrakt verbunden. Die Heilungsrate ist in den letzten Jahrzehnten besser geworden; gleichwohl nehmen Palliation (Linderung) und bestmöglich unterstützende Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care) in den Pankreaszentren immer noch breiten Raum ein. ⓘ

Neben den bösartigen Tumoren der Bauchspeicheldrüse gibt es auch gutartige (benigne), wie beispielsweise das seröse Zystadenom. ⓘ

Arten

Die Bauchspeicheldrüse hat viele Funktionen, die von den endokrinen Zellen in den Langerhans-Inseln und den exokrinen Azinuszellen erfüllt werden. Bauchspeicheldrüsenkrebs kann von jeder dieser Zellen ausgehen und jede ihrer Funktionen stören. ⓘ

Die zahlreichen Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs lassen sich in zwei allgemeine Gruppen einteilen. Die überwiegende Mehrheit der Fälle (etwa 95 %) tritt in dem Teil der Bauchspeicheldrüse auf, der Verdauungsenzyme produziert, dem so genannten exokrinen Teil. Es gibt mehrere Untertypen von exokrinen Pankreaskarzinomen, aber ihre Diagnose und Behandlung haben viele Gemeinsamkeiten. Die kleine Minderheit der Krebsarten, die im hormonproduzierenden (endokrinen) Gewebe der Bauchspeicheldrüse entstehen, weisen andere klinische Merkmale auf und werden als neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse bezeichnet, manchmal auch als "PanNETs" abgekürzt. Beide Gruppen treten hauptsächlich (aber nicht ausschließlich) bei Menschen über 40 Jahren auf und sind bei Männern etwas häufiger, einige seltene Subtypen treten jedoch hauptsächlich bei Frauen oder Kindern auf. ⓘ

Exokrine Karzinome

In der exokrinen Gruppe dominiert das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (Variationen dieser Bezeichnung können die Zusätze "invasiv" und "duktal" enthalten), das mit rund 85 % aller Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen die bei weitem häufigste Form darstellt. Fast alle beginnen in den Gängen der Bauchspeicheldrüse, als duktales Pankreas-Adenokarzinom (PDAC). Und das, obwohl das Gewebe, aus dem es entsteht - das duktale Epithel der Bauchspeicheldrüse - gemessen am Zellvolumen weniger als 10 % der Bauchspeicheldrüse ausmacht, da es nur die Gänge (ein ausgedehntes, aber kapillarartig auffächerndes Gangsystem) innerhalb der Bauchspeicheldrüse bildet. Dieser Krebs entsteht in den Gängen, die Sekrete (wie Enzyme und Bikarbonat) aus der Bauchspeicheldrüse abtransportieren. Etwa 60-70 % der Adenokarzinome treten im Kopf der Bauchspeicheldrüse auf. ⓘ

Der zweithäufigste Typ, das Azinuszellkarzinom der Bauchspeicheldrüse, entsteht in den Zellhaufen, die diese Enzyme produzieren, und macht 5 % der exokrinen Pankreaskarzinome aus. Wie die weiter unten beschriebenen "funktionierenden" endokrinen Krebsarten kann auch das Azinuszellkarzinom zu einer Überproduktion bestimmter Moleküle führen, in diesem Fall von Verdauungsenzymen, was Symptome wie Hautausschläge und Gelenkschmerzen hervorrufen kann. ⓘ

Zystadenokarzinome machen 1 % der Pankreaskarzinome aus und haben eine bessere Prognose als die anderen exokrinen Formen. ⓘ

Das Pankreatoblastom ist eine seltene Form, die meist im Kindesalter auftritt und eine relativ gute Prognose hat. Zu den anderen exokrinen Krebsarten gehören adenosquamöse Karzinome, Siegelringzellkarzinome, hepatoide Karzinome, kolloide Karzinome, undifferenzierte Karzinome und undifferenzierte Karzinome mit osteoklastenartigen Riesenzellen. Der solide pseudopapilläre Tumor ist ein seltenes, niedriggradiges Neoplasma, das hauptsächlich jüngere Frauen betrifft und im Allgemeinen eine sehr gute Prognose hat. ⓘ

Muzinöse zystische Neoplasmen der Bauchspeicheldrüse sind eine große Gruppe von Tumoren der Bauchspeicheldrüse, die ein unterschiedliches bösartiges Potenzial haben. Sie werden immer häufiger entdeckt, da die CT-Scans immer leistungsfähiger und verbreiteter werden, und es wird weiterhin darüber diskutiert, wie sie am besten beurteilt und behandelt werden können, da viele von ihnen gutartig sind. ⓘ

Magnetresonanztomographie eines IPMT ⓘ

Neuroendokrin

Bei der kleinen Minderheit von Tumoren, die an anderer Stelle in der Bauchspeicheldrüse entstehen, handelt es sich hauptsächlich um neuroendokrine Tumoren des Pankreas (PanNETs). Neuroendokrine Tumore (NETs) sind eine vielfältige Gruppe gutartiger oder bösartiger Tumore, die aus den neuroendokrinen Zellen des Körpers entstehen, die für die Verbindung zwischen dem Nerven- und dem endokrinen System verantwortlich sind. NETs können in den meisten Organen des Körpers entstehen, auch in der Bauchspeicheldrüse, wo die verschiedenen bösartigen Typen alle als selten gelten. PanNETs werden in "funktionierende" und "nicht funktionierende" Typen eingeteilt, je nachdem, in welchem Maße sie Hormone produzieren. Die funktionierenden Typen scheiden Hormone wie Insulin, Gastrin und Glukagon in den Blutkreislauf aus, oft in großen Mengen, was zu ernsten Symptomen wie Unterzuckerung führt, aber auch eine relativ frühe Erkennung begünstigt. Die häufigsten funktionierenden PanNETs sind Insulinome und Gastrinome, benannt nach den Hormonen, die sie absondern. Die nicht funktionierenden Typen sezernieren keine Hormone in ausreichender Menge, um offene klinische Symptome hervorzurufen, so dass nicht funktionierende PanNETs oft erst diagnostiziert werden, nachdem sich der Krebs auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat. ⓘ

Wie bei anderen neuroendokrinen Tumoren ist die Geschichte der Terminologie und Klassifizierung von PanNETs komplex. PanNETs werden manchmal als "Inselzellkrebs" bezeichnet, obwohl inzwischen bekannt ist, dass sie nicht, wie früher angenommen, tatsächlich aus Inselzellen entstehen. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Gelbsucht kann ein Symptom sein, das auf eine Obstruktion der Galle durch einen Pankreastumor zurückzuführen ist. ⓘ

Da Bauchspeicheldrüsenkrebs im Frühstadium in der Regel keine erkennbaren Symptome verursacht, wird die Krankheit in der Regel erst dann diagnostiziert, wenn sie sich über die Bauchspeicheldrüse selbst hinaus ausgebreitet hat. Dies ist einer der Hauptgründe für die allgemein schlechten Überlebensraten. Eine Ausnahme bilden die funktionierenden PanNETs, bei denen eine Überproduktion verschiedener aktiver Hormone zu Symptomen führen kann (die von der Art des Hormons abhängen). ⓘ

Angesichts der Tatsache, dass die Krankheit selten vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wird, gehören zu den häufigsten Symptomen des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse, die vor der Diagnose auftreten, folgende:

• Schmerzen im Oberbauch oder im Rücken, die sich oft vom Magen bis zum Rücken ausbreiten. Der Ort des Schmerzes kann auf den Teil der Bauchspeicheldrüse hinweisen, in dem sich ein Tumor befindet. Die Schmerzen können nachts schlimmer sein und sich mit der Zeit verstärken, bis sie stark und anhaltend werden. Sie können durch Vorwärtsbeugen leicht gelindert werden. Im Vereinigten Königreich wird etwa die Hälfte der neuen Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs nach einem Besuch in der Notaufnahme eines Krankenhauses wegen Schmerzen oder Gelbsucht diagnostiziert. Bei bis zu zwei Dritteln der Betroffenen sind Bauchschmerzen das Hauptsymptom, bei 46 % der Betroffenen kommt Gelbsucht hinzu, 13 % haben Gelbsucht ohne Schmerzen.
• Gelbsucht, eine Gelbfärbung des Weißen der Augen oder der Haut, mit oder ohne Schmerzen und möglicherweise in Kombination mit dunkel gefärbtem Urin, entsteht, wenn ein Krebs im Kopf der Bauchspeicheldrüse den durch die Bauchspeicheldrüse verlaufenden Hauptgallengang verstopft.
• Ungeklärter Gewichtsverlust, entweder durch Appetitlosigkeit oder durch den Verlust der exokrinen Funktion, was zu einer schlechten Verdauung führt.
• Der Tumor kann auf benachbarte Organe drücken, wodurch die Verdauungsprozesse gestört werden und die Magenentleerung erschwert wird, was zu Übelkeit und Völlegefühl führen kann. Das unverdaute Fett führt zu übel riechenden, fettigen Fäkalien, die nur schwer ausgeschwemmt werden können. Auch Verstopfung ist häufig.
• Mindestens 50 % der Menschen mit einem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse haben zum Zeitpunkt der Diagnose Diabetes. Zwar ist ein langjähriger Diabetes ein bekannter Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs (siehe Risikofaktoren), doch kann der Krebs selbst Diabetes auslösen; in diesem Fall könnte ein erst kürzlich aufgetretener Diabetes als frühes Anzeichen der Krankheit angesehen werden. Bei Menschen über 50, die an Diabetes erkranken, ist das Risiko, innerhalb von drei Jahren an einem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zu erkranken, achtmal so hoch wie sonst, danach sinkt das relative Risiko. ⓘ

Andere Befunde

• Das Trousseau-Syndrom, bei dem sich spontan Blutgerinnsel in den Pfortadergefäßen (Pfortaderthrombose), in den tiefen Venen der Extremitäten (tiefe Venenthrombose) oder in den oberflächlichen Venen (oberflächliche Venenthrombose) überall am Körper bilden, kann mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung gebracht werden und tritt in etwa 10 % der Fälle auf.
• Klinische Depressionen wurden in Verbindung mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in etwa 10-20 % der Fälle festgestellt und können ein Hindernis für eine optimale Behandlung darstellen. Die Depression tritt manchmal schon vor der Krebsdiagnose auf, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise durch die Biologie der Krankheit ausgelöst wird. ⓘ

Weitere häufige Anzeichen der Krankheit sind Schwäche und leichte Ermüdbarkeit, Mundtrockenheit, Schlafstörungen und eine tastbare Masse im Bauchraum. ⓘ

Symptome der Ausbreitung

Querschnitt durch eine menschliche Leber bei der Autopsie mit vielen großen, blassen Tumorablagerungen, bei denen es sich um sekundäre Tumoren handelt, die vom Bauchspeicheldrüsenkrebs stammen ⓘ

Die Ausbreitung von Bauchspeicheldrüsenkrebs auf andere Organe (Metastasierung) kann ebenfalls Symptome verursachen. In der Regel streut das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zunächst in nahe gelegene Lymphknoten und später in die Leber oder in die Bauchhöhle, den Dickdarm oder die Lunge. In seltenen Fällen streut es auch in die Knochen oder das Gehirn. ⓘ

Bei Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse kann es sich auch um sekundäre Krebserkrankungen handeln, die sich aus anderen Körperregionen ausgebreitet haben. Dies ist ungewöhnlich und kommt nur in etwa 2 % der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs vor. Nierenkrebs ist bei weitem der häufigste Krebs, der auf die Bauchspeicheldrüse übergreift, gefolgt von Darmkrebs und Krebserkrankungen der Haut, der Brust und der Lunge. In solchen Fällen kann ein chirurgischer Eingriff an der Bauchspeicheldrüse vorgenommen werden, sei es in der Hoffnung auf Heilung oder um die Symptome zu lindern. ⓘ

Risikofaktoren

Zu den Risikofaktoren für ein Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse gehören:

• Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit - das Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, steigt mit dem Alter. Die meisten Fälle treten nach dem Alter von 65 Jahren auf, während Fälle vor dem Alter von 40 Jahren selten sind. Die Krankheit tritt bei Männern etwas häufiger auf als bei Frauen. In den Vereinigten Staaten ist sie bei Afroamerikanern mehr als 1,5-mal so häufig, während die Inzidenz in Afrika gering ist.
• Zigarettenrauchen ist der bekannteste vermeidbare Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Bei Langzeitrauchern verdoppelt sich das Risiko ungefähr, wobei es mit der Anzahl der gerauchten Zigaretten und den Jahren des Rauchens steigt. Nach dem Rauchstopp sinkt das Risiko nur langsam und erreicht erst nach etwa 20 Jahren wieder annähernd den Wert von Nichtrauchern.
• Fettleibigkeit - ein Body-Mass-Index von mehr als 35 erhöht das relative Risiko um etwa die Hälfte.
• Familienanamnese - 5-10 % der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs haben eine erbliche Komponente, d. h. es gibt eine familiäre Vorbelastung mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das Risiko steigt stark an, wenn mehr als ein Verwandter ersten Grades an der Krankheit erkrankt ist, und ist geringer, wenn die Erkrankung vor dem 50. Die meisten der beteiligten Gene sind noch nicht identifiziert. Hereditäre Pankreatitis führt zu einem stark erhöhten Lebenszeitrisiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs von 30-40 % bis zum Alter von 70 Jahren. Personen mit hereditärer Pankreatitis kann auf Forschungsbasis ein Screening auf frühen Bauchspeicheldrüsenkrebs angeboten werden. Manche Menschen entscheiden sich für eine chirurgische Entfernung der Bauchspeicheldrüse, um die Entstehung von Krebs in der Zukunft zu verhindern. ⓘ

Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde mit diesen anderen seltenen erblichen Syndromen in Verbindung gebracht: Peutz-Jeghers-Syndrom aufgrund von Mutationen im STK11-Tumorsuppressor-Gen (sehr selten, aber ein sehr starker Risikofaktor); dysplastisches Nävus-Syndrom (oder familiäres atypisches multiples Muttermal- und Melanom-Syndrom, FAMMM-PC) aufgrund von Mutationen im CDKN2A-Tumorsuppressor-Gen; autosomal-rezessive Ataxie-Telangiektasie und autosomal-dominant vererbte Mutationen in den BRCA2- und PALB2-Genen; hereditärer nicht-polypöser Dickdarmkrebs (Lynch-Syndrom); und familiäre adenomatöse Polyposis. PanNETs wurden mit multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN1) und von-Hippel-Lindau-Syndromen in Verbindung gebracht.

• Eine chronische Pankreatitis scheint das Risiko fast zu verdreifachen, und wie bei Diabetes kann eine neu auftretende Pankreatitis ein Symptom für einen Tumor sein. Das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs ist bei Personen mit familiärer Pankreatitis besonders hoch.
• Diabetes mellitus ist ein Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs, und (wie im Abschnitt Anzeichen und Symptome erwähnt) kann eine neu auftretende Diabetes auch ein frühes Anzeichen der Krankheit sein. Menschen, bei denen seit mehr als 10 Jahren ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, haben ein um 50 % erhöhtes Risiko im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes. Im Jahr 2021 berichtete Venturi, dass die Bauchspeicheldrüse in der Lage ist, große Mengen an radioaktivem Cäsium (Cs-134 und Cs-137) zu absorbieren, was zu chronischer Pankreatitis und wahrscheinlich zu Bauchspeicheldrüsenkrebs mit Schädigung der Bauchspeicheldrüseninseln führt, was wiederum Diabetes Typ 3c (pankreatogener Diabetes) verursacht. Chronische Bauchspeicheldrüsenentzündungen, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Diabetes mellitus nahmen bei der kontaminierten Bevölkerung, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen, nach den Reaktorunfällen von Fukushima und Tschernobyl zu. Gleichzeitig nehmen weltweit Bauchspeicheldrüsenerkrankungen, Diabetes und Umweltradiocäsium zu.
• Es ist nicht eindeutig erwiesen, dass bestimmte Nahrungsmittel (im Gegensatz zu Fettleibigkeit) das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs erhöhen. Zu den Ernährungsfaktoren, für die es einige Hinweise auf ein leicht erhöhtes Risiko gibt, gehören verarbeitetes Fleisch, rotes Fleisch und Fleisch, das bei sehr hohen Temperaturen gegart wird (z. B. durch Braten, Rösten oder Grillen). ⓘ

Alkohol

Übermäßiger Alkoholkonsum ist eine der Hauptursachen für chronische Bauchspeicheldrüsenentzündungen, die wiederum für Bauchspeicheldrüsenkrebs prädisponieren, aber zahlreiche Forschungsarbeiten haben den Alkoholkonsum nicht eindeutig als direkten Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs nachgewiesen. Insgesamt ist der Zusammenhang durchweg schwach, und die meisten Studien haben keinen Zusammenhang festgestellt, wobei das Rauchen einen starken Störfaktor darstellt. Die Beweise für einen Zusammenhang mit starkem Alkoholkonsum, d. h. mindestens sechs Getränken pro Tag, sind stärker. ⓘ

Pathophysiologie

Mikroskopisches Bild eines duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (die häufigste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs), H&E-Färbung ⓘ

Krebsvorstufe

Mikroskopische Aufnahmen der normalen Bauchspeicheldrüse, der intraepithelialen Pankreasneoplasie (Vorstufe des Pankreaskarzinoms) und des Pankreaskarzinoms, H&E-Färbung ⓘ

Man geht davon aus, dass exokrine Karzinome aus verschiedenen Arten von Präkanzerosen in der Bauchspeicheldrüse entstehen, aber diese Läsionen entwickeln sich nicht immer zu Krebs, und die zunehmende Zahl von Läsionen, die als Nebenprodukt der zunehmenden Verwendung von CT-Scans aus anderen Gründen entdeckt werden, werden nicht alle behandelt. Abgesehen von den serösen Zystadenomen der Bauchspeicheldrüse, die fast immer gutartig sind, werden vier Arten von Krebsvorstufen unterschieden. ⓘ

Die erste ist die intraepitheliale Neoplasie des Pankreas. Bei diesen Läsionen handelt es sich um mikroskopische Anomalien in der Bauchspeicheldrüse, die häufig bei Autopsien von Menschen gefunden werden, bei denen kein Krebs diagnostiziert wurde. Diese Läsionen können sich von einem niedrigen zu einem hohen Grad und dann zu einem Tumor entwickeln. Mehr als 90 % der Fälle aller Schweregrade tragen ein fehlerhaftes KRAS-Gen in sich, während in den Schweregraden 2 und 3 immer häufiger Schäden an drei weiteren Genen - CDKN2A (p16), p53 und SMAD4 - gefunden werden. ⓘ

Ein zweiter Typ ist das intraduktale papilläre muzinöse Neoplasma (IPMN). Dabei handelt es sich um makroskopische Läsionen, die bei etwa 2 % aller Erwachsenen zu finden sind. Diese Rate steigt bis zum Alter von 70 Jahren auf etwa 10 % an. Diese Läsionen haben ein Risiko von etwa 25 %, sich zu invasivem Krebs zu entwickeln. Sie können Mutationen im KRAS-Gen (40-65 % der Fälle) sowie in der Gs-Alpha-Untereinheit von GNAS und in RNF43 aufweisen, die den Wnt-Signalweg beeinträchtigen. Selbst wenn der Tumor operativ entfernt wird, bleibt ein deutlich erhöhtes Risiko, dass sich später ein Bauchspeicheldrüsenkrebs entwickelt. ⓘ

Der dritte Typ, das muzinöse zystische Neoplasma der Bauchspeicheldrüse (MCN), tritt hauptsächlich bei Frauen auf und kann gutartig bleiben oder sich zu Krebs entwickeln. Wenn diese Läsionen groß werden, Symptome verursachen oder verdächtige Merkmale aufweisen, können sie in der Regel erfolgreich durch eine Operation entfernt werden. ⓘ

Eine vierte Krebsart, die in der Bauchspeicheldrüse entsteht, ist das intraduktale tubulopapilläre Neoplasma. Dieser Typ wurde 2010 von der WHO anerkannt und macht etwa 1-3 % aller Pankreasneoplasmen aus. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 61 Jahre (Spanne 35-78 Jahre). Etwa 50 % dieser Läsionen werden invasiv. Die Diagnose hängt von der Histologie ab, da diese Läsionen klinisch oder radiologisch nur sehr schwer von anderen Läsionen zu unterscheiden sind. ⓘ

Invasiver Krebs

Die genetischen Vorgänge beim duktalen Adenokarzinom sind gut charakterisiert, und für die häufigsten Tumorarten wurde eine vollständige Exom-Sequenzierung durchgeführt. Bei der Mehrzahl der Adenokarzinome wurden vier Gene mutiert gefunden: KRAS (in 95% der Fälle), CDKN2A (ebenfalls in 95%), TP53 (75%) und SMAD4 (55%). Letzteres ist besonders mit einer schlechten Prognose verbunden. SWI/SNF-Mutationen/Deletionen treten in etwa 10-15 % der Adenokarzinome auf. Die genetischen Veränderungen bei verschiedenen anderen Arten von Bauchspeicheldrüsenkrebs und Präkanzerosen wurden ebenfalls erforscht. Transkriptomanalysen und mRNA-Sequenzierung für die häufigsten Formen von Bauchspeicheldrüsenkrebs haben ergeben, dass 75 % der menschlichen Gene in den Tumoren exprimiert werden, wobei etwa 200 Gene bei Bauchspeicheldrüsenkrebs spezifischer exprimiert sind als bei anderen Tumorarten. ⓘ

PanNETs

Die Gene, die bei PanNETs häufig mutiert sind, unterscheiden sich von denen bei exokrinen Pankreaskarzinomen. So ist beispielsweise die KRAS-Mutation normalerweise nicht vorhanden. Stattdessen führen erbliche MEN1-Genmutationen zum MEN1-Syndrom, bei dem Primärtumore in zwei oder mehr endokrinen Drüsen auftreten. Etwa 40-70 % der Menschen, die mit einer MEN1-Mutation geboren werden, entwickeln schließlich ein PanNet. Andere Gene, die häufig mutiert sind, sind DAXX, mTOR und ATRX. ⓘ

Diagnose

Der Kopf, der Körper und der Schwanz der Bauchspeicheldrüse: Der Magen ist in diesem Bild ausgeblendet, um die gesamte Bauchspeicheldrüse zu zeigen, deren Körper und Schwanz hinter dem Magen und der Hals teilweise dahinter liegen. ⓘ

Axiales CT-Bild mit IV-Kontrastmittel und zusätzlicher Farbe: Die Querlinien oben links umgeben ein makrozystisches Adenokarzinom des Pankreaskopfes. ⓘ

Abdomensonographie von Bauchspeicheldrüsenkrebs (vermutlich Adenokarzinom), mit einem erweiterten Bauchspeicheldrüsengang auf der rechten Seite. ⓘ

Die Symptome des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse treten in der Regel nicht in den frühen Stadien der Krankheit auf und sind für die Krankheit nicht individuell charakteristisch. Die Symptome bei der Diagnose hängen von der Lage des Krebses in der Bauchspeicheldrüse ab, die Anatomen (in den meisten Diagrammen von links nach rechts) in den dicken Kopf, den Hals und den sich verjüngenden Körper, der im Schwanz endet, unterteilen. ⓘ

Unabhängig von der Lage des Tumors ist das häufigste Symptom ein unerklärlicher Gewichtsverlust, der beträchtlich sein kann. Eine große Minderheit (zwischen 35 % und 47 %) der Menschen, bei denen die Krankheit diagnostiziert wird, leidet unter Übelkeit, Erbrechen oder einem Schwächegefühl. Tumore im Kopf der Bauchspeicheldrüse verursachen typischerweise auch Gelbsucht, Schmerzen, Appetitlosigkeit, dunklen Urin und hellen Stuhl. Tumore im Körper und im Schwanz verursachen in der Regel ebenfalls Schmerzen. ⓘ

Manchmal leiden die Betroffenen seit kurzem an einem schwer einstellbaren atypischen Typ-2-Diabetes, an einer kürzlich aufgetretenen, aber unerklärlichen Entzündung der Blutgefäße durch Blutgerinnsel (Thrombophlebitis), die als Trousseau-Zeichen bekannt ist, oder an einem früheren Pankreatitisanfall. Ein Arzt kann Bauchspeicheldrüsenkrebs vermuten, wenn der Beginn der Zuckerkrankheit bei einem über 50-Jährigen von typischen Symptomen wie unerklärlichem Gewichtsverlust, anhaltenden Bauch- oder Rückenschmerzen, Verdauungsstörungen, Erbrechen oder fettigem Stuhl begleitet wird. Eine Gelbsucht, die mit einer schmerzlos geschwollenen Gallenblase einhergeht (Courvoisier-Zeichen), kann ebenfalls einen Verdacht erwecken und dazu beitragen, Bauchspeicheldrüsenkrebs von Gallensteinen zu unterscheiden. ⓘ

Medizinische Bildgebungsverfahren wie die Computertomographie (CT) und der endoskopische Ultraschall (EUS) werden sowohl zur Bestätigung der Diagnose als auch zur Entscheidung darüber eingesetzt, ob der Tumor chirurgisch entfernt werden kann (seine "Resektabilität"). Bei der CT-Kontrastuntersuchung zeigt Bauchspeicheldrüsenkrebs in der Regel eine allmählich ansteigende Kontrastmittelaufnahme und keine schnelle Abschwächung wie bei einer normalen Bauchspeicheldrüse oder eine verzögerte Abschwächung wie bei einer chronischen Pankreatitis. Magnetresonanztomographie und Positronenemissionstomographie können ebenfalls eingesetzt werden, und die Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie kann in einigen Fällen nützlich sein. Die Ultraschalluntersuchung des Bauchraums ist weniger empfindlich und kann kleine Tumore übersehen, kann aber Krebserkrankungen, die sich auf die Leber ausgebreitet haben, und Flüssigkeitsansammlungen in der Bauchhöhle (Aszites) erkennen. Sie kann für eine schnelle und kostengünstige Erstuntersuchung vor anderen Techniken eingesetzt werden. ⓘ

Feinnadelaspiration eines gut differenzierten Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse, das ein flaches Blatt mit ausgeprägter Wabenstruktur zeigt. Die Desorganisation, die Überlappung der Kerne und das Fehlen einheitlicher Kernabstände sind ein Hinweis darauf, dass es sich um ein Adenokarzinom handelt (im Gegensatz zu nicht-neoplastischem Gangsepithel). ⓘ

Eine Biopsie durch Feinnadelaspiration, die häufig mit Hilfe von endoskopischem Ultraschall durchgeführt wird, kann bei Unklarheiten über die Diagnose durchgeführt werden, aber eine histologische Diagnose ist in der Regel nicht erforderlich, um den Tumor durch eine Operation zu entfernen. ⓘ

Leberfunktionstests können eine Kombination von Ergebnissen zeigen, die auf eine Obstruktion der Gallenwege hinweisen (erhöhte Werte von konjugiertem Bilirubin, γ-Glutamyltranspeptidase und alkalischer Phosphatase). CA19-9 (Kohlenhydrat-Antigen 19.9) ist ein Tumormarker, der bei Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig erhöht ist. Es mangelt ihm jedoch an Sensitivität und Spezifität, nicht zuletzt deshalb, weil 5 % der Menschen das Lewis(a)-Antigen fehlt und sie kein CA19-9 produzieren können. Er hat eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 73 % beim Nachweis eines Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse und wird eher zur Nachverfolgung bekannter Fälle als zur Diagnose verwendet. ⓘ

Histopathologie

Die häufigste Form des Pankreaskarzinoms (Adenokarzinom) ist bei der mikroskopischen Untersuchung typischerweise durch mäßig bis schlecht differenzierte Drüsenstrukturen gekennzeichnet. Typisch ist eine erhebliche Desmoplasie oder die Bildung eines dichten faserigen Stromas oder Strukturgewebes, das aus einer Reihe von Zelltypen (einschließlich Myofibroblasten, Makrophagen, Lymphozyten und Mastzellen) und abgelagertem Material (wie Typ-I-Kollagen und Hyaluronsäure) besteht. Dadurch entsteht eine Mikroumgebung des Tumors, in der es an Blutgefäßen (hypovaskulär) und somit an Sauerstoff mangelt (Tumorhypoxie). Man geht davon aus, dass dadurch viele Chemotherapeutika den Tumor nicht erreichen können, was die Behandlung des Krebses besonders schwierig macht. ⓘ

Krebsart	Relative Häufigkeit	Mikroskopische Befunde	Mikroskopische Aufnahmen	Immunhistochemische Marker	Genetische Veränderungen ⓘ
Duktales Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC)	90%	Drüsen und Desmoplasie		Aberrantes p53 SMAD4-Verlust MUC1 MSLN CA19-9	p53 SMAD4 KRAS p16
Pankreas-Azinuszellkarzinom (ACC)	1% bis 2%	Körniges Aussehen		Trypsin Chymotrypsin Lipase	p53 SMAD4 APC ARID1A GNAS
Adenosquamöses Karzinom	1% bis 4%	Kombination aus drüsenartigen Zellen und Plattenepithelzellen.		Positiv für: CK5/6 CK7 p63 Negativ für: CK20 p16 p53	KRAS p53
Neuroendokriner Tumor der Bauchspeicheldrüse	5%	Mehrere Nester von Tumorzellen	Gastrinom	Chromogranin Synaptophysin	MEN1 DAXX/ATRX
Präkanzerose zum Vergleich unten:
Präkanzerose: Intraduktales papilläres muzinöses Neoplasma (IPMN)	3%	Schleimige Epithelzellen. Wachstum innerhalb der Pankreasgänge.		Muzin 5AC	KRAS GNAS

Stadieneinteilung

Exokrine Karzinome

Die Stadieneinteilung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs erfolgt in der Regel nach einer CT-Untersuchung. Das am weitesten verbreitete System zur Stadieneinteilung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist das vom American Joint Committee on Cancer (AJCC) in Zusammenarbeit mit der Union for International Cancer Control (UICC) formulierte. Das AJCC-UICC-Staging-System sieht vier Hauptstadien vor, die vom frühen bis zum fortgeschrittenen Stadium reichen und auf der TNM-Klassifikation der Tumorgröße, der Ausbreitung auf Lymphknoten und der Metastasierung basieren. ⓘ

Um die Entscheidung über die Behandlung zu erleichtern, werden die Tumore auch in drei weitere Kategorien eingeteilt, je nachdem, ob eine chirurgische Entfernung möglich erscheint: Auf diese Weise werden die Tumore als "resektabel", "grenzwertig resektabel" oder "nicht resektabel" eingestuft. Befindet sich die Krankheit noch in einem frühen Stadium (AJCC-UICC-Stadien I und II), ohne Ausbreitung auf große Blutgefäße oder entfernte Organe wie Leber oder Lunge, kann der Tumor in der Regel chirurgisch entfernt werden, wenn der Patient bereit ist, sich diesem großen Eingriff zu unterziehen, und man ihn für ausreichend fit hält. ⓘ

Das AJCC-UICC-Staging-System ermöglicht die Unterscheidung zwischen Tumoren im Stadium III, die als "grenzwertig resektabel" eingestuft werden (bei denen ein chirurgischer Eingriff technisch durchführbar ist, weil die Zöliakalachse und die obere Mesenterialarterie noch frei sind), und solchen, die "inoperabel" sind (aufgrund einer weiter fortgeschrittenen Erkrankung); in der detaillierteren TNM-Klassifikation entsprechen diese beiden Gruppen T3 bzw. T4. ⓘ

• Stadieneinteilung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (TNM-Klassifikation)
• 

  Bauchspeicheldrüsenkrebs im Stadium T1

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  Stadium T2 Bauchspeicheldrüsenkrebs

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  Stadium T3 Bauchspeicheldrüsenkrebs

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  Stadium T4 Bauchspeicheldrüsenkrebs

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  Bauchspeicheldrüsenkrebs in nahe gelegenen Lymphknoten - Stadium N1 ⓘ

Bauchspeicheldrüsenkrebs metastasiert - Stadium M1 ⓘ

Lokal fortgeschrittene Adenokarzinome haben in benachbarte Organe gestreut, bei denen es sich um eines der folgenden Organe handeln kann (in grob abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit): Zwölffingerdarm, Magen, Querkolon, Milz, Nebenniere oder Niere. Sehr häufig streuen sie auch in wichtige Blut- oder Lymphgefäße und Nerven, die in der Nähe der Bauchspeicheldrüse verlaufen, was die Operation erheblich erschwert. Typische Orte für die Ausbreitung von Metastasen (Stadium IV) sind die Leber, die Bauchhöhle und die Lunge, die alle in 50 % oder mehr der voll fortgeschrittenen Fälle auftreten. ⓘ

PanNETs

Die WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungssystems von 2010 teilt alle neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PanNETs) in drei Kategorien ein, die auf dem Grad ihrer zellulären Differenzierung beruhen (von "NET G1" bis zu den schlecht differenzierten "NET G3"). Das U.S. National Comprehensive Cancer Network empfiehlt die Verwendung desselben AJCC-UICC-Staging-Systems wie beim Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse. Bei Verwendung dieses Schemas unterscheiden sich die Ergebnisse der einzelnen Stadien für PanNETs von denen der exokrinen Karzinome. Ein anderes TNM-System für PanNETs wurde von der Europäischen Gesellschaft für neuroendokrine Tumore vorgeschlagen. ⓘ

Prävention und Vorsorge

Neben dem Verzicht auf das Rauchen empfiehlt die Amerikanische Krebsgesellschaft, ein gesundes Gewicht zu halten, den Verzehr von Obst, Gemüse und Vollkornprodukten zu erhöhen und den Verzehr von rotem und verarbeitetem Fleisch zu reduzieren, obwohl es keine konsistenten Beweise dafür gibt, dass dies speziell Bauchspeicheldrüsenkrebs verhindert oder reduziert. Eine 2014 durchgeführte Untersuchung kam zu dem Schluss, dass der Verzehr von Zitrusfrüchten und Curcumin das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs senkt, während Vollkornprodukte, Folat, Selen und nicht gebratener Fisch möglicherweise eine positive Wirkung haben. ⓘ

In der Allgemeinbevölkerung wird das Screening großer Gruppen nicht als wirksam angesehen und könnte ab 2019 sogar schädlich sein, obwohl neuere Techniken und das Screening von eng begrenzten Zielgruppen derzeit evaluiert werden. Dennoch wird ein regelmäßiges Screening mit endoskopischem Ultraschall und MRT/CT-Bildgebung für diejenigen empfohlen, die aufgrund ihrer genetischen Veranlagung ein hohes Risiko haben. ⓘ

Behandlung

Schema einer Teilentfernung der mittleren Bauchspeicheldrüse ⓘ

Gestaute Gallenwege können zunächst mit einem endoskopisch platzierten Stent (Röhrchen) freigemacht werden, um den Allgemeinzustand des Patienten zu verbessern. Es gibt auch Verfahren, bei denen die Galle aus der Leber durch einen Katheter nach außen abgeleitet wird. Ist beides unmöglich, kann ein begrenzter chirurgischer Eingriff Entlastung verschaffen. Bei operablen Tumoren wird wegen der Gefahr von aufsteigenden Infektionen und Wundheilungsstörungen in der Regel auf die vorherige Entlastung verzichtet, mit Ausnahme von schwersten Stauungen (z. B. Bilirubin-Spiegel > 10 mg/dl). Weitere Erstmaßnahmen richten sich gegen die oft (25 %) bestehende Mangelernährung, die das Operationsrisiko deutlich erhöht, gegen Eiweiß- und Vitaminmangel (insbesondere fettlösliche Vitamine) und gegen diabetische Stoffwechselstörungen. ⓘ

Um die Versorgung zu verbessern und aktuellen Erkenntnissen gerecht zu werden, hat die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) im Dezember 2013 eine aktualisierte S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“ herausgegeben. ⓘ

Exokriner Krebs

Nach der Diagnosestellung ist es von entscheidender Bedeutung, ob eine chirurgische Entfernung des Tumors möglich ist (siehe Staging), da dies die einzige Heilungsmöglichkeit für diesen Krebs darstellt. Ob eine chirurgische Resektion angeboten werden kann, hängt davon ab, wie weit sich der Krebs ausgebreitet hat oder nicht. Die genaue Lage des Tumors ist ebenfalls ein wichtiger Faktor, und die Computertomographie kann zeigen, wie er sich zu den großen Blutgefäßen verhält, die in der Nähe der Bauchspeicheldrüse verlaufen. Auch der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten muss beurteilt werden, wobei das Alter an sich kein Hinderungsgrund für eine Operation ist. ⓘ

Eine Chemotherapie und, in geringerem Maße, eine Strahlentherapie werden wahrscheinlich den meisten Menschen angeboten, unabhängig davon, ob eine Operation möglich ist oder nicht. Fachleute raten, dass die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in den Händen eines multidisziplinären Teams liegen sollte, dem Spezialisten für verschiedene Aspekte der Onkologie angehören, und daher am besten in größeren Zentren durchgeführt wird. ⓘ

Chirurgie

Bei der Whipple-Operation werden Teile des Körpers entfernt ⓘ

Eine Operation mit dem Ziel der Heilung ist nur in etwa einem Fünftel (20 %) der neuen Fälle möglich. Obwohl CT-Scans hilfreich sind, kann es in der Praxis schwierig sein, festzustellen, ob der Tumor vollständig entfernt werden kann (seine "Resektabilität"), und es kann sich erst während der Operation herausstellen, dass es nicht möglich ist, den Tumor erfolgreich zu entfernen, ohne andere lebenswichtige Gewebe zu schädigen. Ob eine chirurgische Resektion angeboten werden kann, hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich des genauen Ausmaßes der lokalen anatomischen Nähe zu oder der Beteiligung von venösen oder arteriellen Blutgefäßen, sowie von chirurgischem Fachwissen und einer sorgfältigen Abwägung der voraussichtlichen postoperativen Erholung. Das Alter des Betroffenen ist an sich kein Grund, von einer Operation abzusehen, aber der allgemeine Leistungszustand muss für eine größere Operation ausreichend sein. ⓘ

Ein besonderes Merkmal, das bewertet wird, ist das ermutigende Vorhandensein bzw. das entmutigende Fehlen einer klaren Fettschicht oder -ebene, die eine Barriere zwischen dem Tumor und den Gefäßen bildet. Traditionell wird die Nähe des Tumors zu den großen venösen oder arteriellen Gefäßen bewertet, und zwar in Form von "Anlagerung" (definiert als Tumor, der nicht mehr als die Hälfte des Umfangs eines Blutgefäßes berührt, ohne dass Fett ihn trennt), "Umhüllung" (wenn der Tumor den größten Teil des Gefäßumfangs umschließt) oder vollständiger Gefäßbeteiligung. Eine Resektion mit eingeschlossenen Gefäßabschnitten kann in einigen Fällen möglich sein, insbesondere wenn eine vorausgehende neoadjuvante Therapie mit Chemo- und/oder Strahlentherapie möglich ist. ⓘ

Selbst wenn die Operation erfolgreich zu sein scheint, werden bei der mikroskopischen Untersuchung durch einen Pathologen (die immer durchgeführt wird) häufig Krebszellen an den Rändern des entfernten Gewebes gefunden, was darauf hindeutet, dass der Krebs nicht vollständig entfernt worden ist. Außerdem sind Krebsstammzellen mikroskopisch in der Regel nicht nachweisbar, und wenn sie vorhanden sind, können sie sich weiter entwickeln und ausbreiten. Daher kann eine explorative Laparoskopie (ein kleiner, kameragestützter chirurgischer Eingriff) durchgeführt werden, um eine genauere Vorstellung von dem Ergebnis einer vollständigen Operation zu erhalten. ⓘ

Wie die Bauchspeicheldrüse und der Darm nach einer Whipple-Operation wieder zusammengefügt werden ⓘ

Bei Krebserkrankungen des Bauchspeicheldrüsenkopfes ist die Whipple-Operation der häufigste Versuch einer heilenden chirurgischen Behandlung. Dabei handelt es sich um eine größere Operation, bei der der Bauchspeicheldrüsenkopf und die Krümmung des Zwölffingerdarms gemeinsam entfernt werden ("Pankreato-Duodenektomie"), ein Bypass für die Nahrungszufuhr vom Magen zum Jejunum gelegt wird ("Gastro-Jejunostomie") und eine Jejunum-Schleife an den Gallengang angeschlossen wird, um die Galle abzuleiten ("Cholezysto-Jejunostomie"). Sie kann nur durchgeführt werden, wenn der Betroffene eine größere Operation wahrscheinlich überleben wird und wenn der Krebs lokalisiert ist, ohne in lokale Strukturen einzudringen oder Metastasen zu bilden. Sie kann daher nur in einer Minderheit der Fälle durchgeführt werden. Krebserkrankungen des Bauchspeicheldrüsenschwanzes können durch eine so genannte distale Pankreatektomie entfernt werden, bei der häufig auch die Milz mitentfernt wird. Heutzutage kann diese Operation oft minimalinvasiv durchgeführt werden. ⓘ

Obwohl die kurative Chirurgie nicht mehr die sehr hohen Sterblichkeitsraten aufweist, die bis in die 1980er Jahre zu verzeichnen waren, muss immer noch ein hoher Anteil der Patienten (etwa 30-45 %) wegen einer postoperativen Erkrankung behandelt werden, die nicht durch den Krebs selbst verursacht wurde. Die häufigste Komplikation nach einer Operation ist die Schwierigkeit, den Magen zu entleeren. Bestimmte eingeschränkte chirurgische Verfahren können auch zur Linderung der Symptome eingesetzt werden (siehe Palliativmedizin): zum Beispiel, wenn der Krebs in den Zwölffingerdarm oder den Dickdarm eingedrungen ist oder diesen zusammengedrückt hat. In solchen Fällen kann eine Bypass-Operation die Obstruktion beseitigen und die Lebensqualität verbessern, ist aber nicht als Heilung gedacht. ⓘ

Chemotherapie

Eine vor der Operation durchgeführte („neoadjuvante“) Chemotherapie kann nach der gegenwärtigen Phase-II-Studienlage einige fortgeschrittene Tumoren so weit verkleinern, dass sie operabel werden, die Daten sind aber noch zu schwach für eine allgemeine Empfehlung. Gleiches gilt für die neoadjuvante Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie (Radiochemotherapie), die in kleineren Studien erprobt wird. Nur wenn die Standardchemotherapie nicht mehr wirkt, nutzt man als second line eine Kombination aus Oxaliplatin, 5-Fluoruracil (5-FU) und Folinsäure (OFF-Schema). Als Erstlinientherapie gegen neuroendokrine Tumoren empfiehlt die ENETS in Abhängigkeit von der Wachstumstendenz die Gabe von Somatostatinrezeptoranaloga oder Everolimus. Des Weiteren verwendet man eine Kombinationschemotherapie von Streptozocin mit Doxorubicin oder 5-FU, bei hochgradig bösartigen neuroendokrinen Tumoren Cisplatin und Etoposid. Alternativ werden Temozolomid und Capecitabin erprobt. Eine weitere für neuroendokrine Tumoren spezifische Behandlung ist die Peptid-vermittelte Radiorezeptortherapie. ⓘ

Dagegen ist eine nach der Operation durchgeführte (adjuvante) Chemotherapie anerkannter Standard, weil die Rezidivrate (s. u.) extrem hoch ist. Jede Woche 1× 1000 mg/(m² KOF) Gemcitabin drei Wochen lang, dann eine Woche Pause, dann der nächste Zyklus, ist das in Europa gebräuchlichste Schema. In den USA wird eher 5-Fluoruracil eingesetzt. Kombinationen mehrerer Zytostatika verbessern die Wirkung bei Karzinomen bisher nicht, sind allerdings der Standard bei NET. Radiochemotherapien erhöhen nachweislich die örtliche Tumorkontrolle, allerdings wird dabei weder Metastasierung noch Sterblichkeit verringert, sodass darauf meist verzichtet wird. ⓘ

Chemotherapieoptionen beim metastasierten oder inoperablen Pankreaskarzinom ⓘ

Chemotherapie	Therapienutzen/medianes Überleben
Gemcitabin- Monotherapie 3-wöchentlich	Gesamtüberleben bei 5,9 Monaten
Gemcitabin +Erlotinib	Erlotinib brachte nur bei den Patienten, die einen Hautausschlag entwickelten, einen Nutzen; Gesamtüberleben bei diesen Patienten 10,5 Monaten
FOLFIRINOX	nur bei Patienten mit ECOG 0 bis 1, Alter < 75 Jahre, normalem Bilirubin, nebenwirkungsreich! Gesamtüberleben 11,1 Monate
Gemcitabin +nab-Paclitaxel	Gesamtüberleben im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie von 6,6 auf 8,7 Monate verlängert
nal-Irinotecan +5FU/FA	Zugelassen für Patienten nach Gemcitabin-haltiger Therapie; Gesamtüberleben im Vergleich zur 5FU/FA-Monotherapie mit 6,1 versus 4,2 Monate signifikant besser
Olaparib-Erhaltungstherapie	Bei metastasierten Patienten, die eine BRCA1/2-Mutation aufweisen und die zuvor eine platin-haltige Therapie erhalten haben, unter der sie nicht progredient waren (progressionsfreies, aber nicht Gesamtüberleben verbessert). Bisher (08/2019) nicht zugelassen!

Unheilbare (d. h. primär inoperable oder metastasierte) Tumoren können mit einer Chemotherapie palliativ behandelt werden, z. B. mit Gemcitabin. Auch eine vorsichtig dosierte Radiochemotherapie kann zur Schmerzlinderung beitragen. Ein anderer Ansatz ist es, das Zytostatikum über einen von der Leistenarterie eingebrachten Katheter in eine tumorversorgende Arterie zu spritzen, z. B. in die Arteria pancreatica magna (lokoregionäre Chemotherapie). Damit kann die Dosis am Tumor ohne zusätzliche Nebenwirkungen gesteigert werden. Es gibt aber bisher nur Phase-I-Studien (kleine Fallserien) zu dieser teuren und technisch sehr aufwändigen Methode. ⓘ

Wie bei vielen anderen Krebserkrankungen setzt die Medizin auch beim Pankreaskarzinom zunehmend auf die Gezielte Krebstherapie (targeted therapy), d. h. auf monoklonale Antikörper, andere Biologika und small molecules. Außerhalb von Studien ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib gegen Pankreaskarzinome zugelassen; außerdem der Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib und der mTOR-Inhibitor Everolimus gegen endokrine Tumoren. ⓘ

Erlotinib wird in der Regel in Kombination mit Gemcitabin (3-wöchentlich) gegeben. Hier zeigte sich in einer Therapiestudie, dass die Hinzunahme von Erlotinib zu Gemcitabin zu einer geringen, aber statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens führte (6,24 versus 5,91 Monate). Allerdings war dieser Vorteil nur auf die Subgruppe von Patienten beschränkt, die während der Therapie einen deutlichen Hautausschlag entwickelten. Diese Patientengruppe hatte ein medianes Gesamtüberleben von 10,5 Monaten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung mit Erlotinib nur dann fortzuführen, wenn nach spätestens acht Wochen ein Hautausschlag aufgetreten ist. ⓘ

Bei metastasierten oder primär inoperablen Patienten, die in einem sehr guten Allgemeinzustand (ECOG-Score 0-1) sind, können auch intensivere Therapien durchgeführt werden. Ein solches Therapieregime ist FOLFIRINOX (5-Fluorouracil, Leukovorin, Oxaliplatin, Irinotecan). Mit FOLFIRINOX zeigte sich bei diesen Patienten ein signifikant besseres Gesamtüberleben als mit Gemcitabin-Monotherapie (11,1 versus 6,8 Monate). Dieser Vorteil muss allerdings auch mit deutlich höheren Nebenwirkungen erkauft werden. Ähnlich ist es bei der Kombination Gemcitabin/nab-Paclitaxel (Albumin-Nanopartikel-gebundenem Paclitaxel), die in einer Phase III-Studie das mediane Gesamtüberleben von metastasierten Patienten auf 8,7 Monate verbesserte. Paclitaxel ist in Deutschland in Kombination mit Gemcitabin für die Therapie des Adenokarzinoms des Pankreas zugelassen. ⓘ

Im Februar 2016 wurden in der Fachzeitschrift The Lancet die Ergebnisse einer dreiarmigen internationalen Phase III-Studie veröffentlicht. In dieser sogenannten NAPOLI-1-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom behandelt, die zuvor eine Gemcitabin-haltige Therapie erhalten hatten. Ein Studienarm bestand aus einer Behandlung mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5FU/FA), ein zweiter aus einer Behandlung mit nanoliposomalem Irinotecan („nal-Irinotecan“, „nalIRI“) und ein dritter, später hinzugenommener Studienarm enthielt eine Kombination aller drei Medikamente. Das mediane Überleben der Patienten im dritten Studienarm war mit 6,1 Monaten signifikant besser als das der Patienten im ersten Studienarm (5FU/FA, 4,2 Monate). Die nalIRI-Monotherapie war dagegen nicht signifikant besser als die 5FU/FA-Therapie. Als Konsequenz dieser Studie wurde die Kombinationsbehandlung nalIRI+5FU/FA für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und vorheriger Gemcitabin-haltiger Therapie im Oktober 2016 zugelassen. ⓘ

Gegen die durch hormonproduzierende (funktionell aktive) Tumoren verursachten Symptome können Somastostatinanaloga wie Octreotid und Interferon-alpha eingesetzt werden, die Krankheit wird damit jedoch nicht aufgehalten. Beim Versagen der Erstlinien-Chemotherapie kann die Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) versucht werden, bei der ein wirksames Radionuklid chemisch an einen geeigneten Liganden gekoppelt in die Blutbahn injiziert wird. ⓘ

Eine im Juli 2019 publizierte Studie fand, dass sich das krankheitsfreie Überleben (nicht aber das Gesamtüberleben) bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs, die eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation aufwiesen und zuvor eine platin-haltige Therapie (z. B. FOLFIRINOX) erhalten hatten, deutlich verbessern ließ, wenn diese anschließend eine Erhaltungstherapie aus Olaparib (2 × 300 mg täglich) erhielten. Es wurden nur Patienten in die Studie eingeschlossen, die unter der vorangegangenen platinhaltigen Therapie keine Krankheitsprogression gezeigt hatten. ⓘ

Nach der Operation kann nach einer Erholungsphase von ein bis zwei Monaten eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin oder 5-FU angeboten werden, wenn der Betroffene ausreichend fit ist. Bei Patienten, die für eine kurative Operation nicht geeignet sind, kann eine Chemotherapie eingesetzt werden, um das Leben zu verlängern oder die Lebensqualität zu verbessern. Vor der Operation kann eine neoadjuvante Chemotherapie oder Chemoradiotherapie in Fällen eingesetzt werden, die als "grenzwertig resektabel" gelten (siehe Staging), um den Krebs auf ein Niveau zu reduzieren, bei dem eine Operation von Vorteil wäre. In anderen Fällen ist die neoadjuvante Therapie nach wie vor umstritten, da sie die Operation verzögert. ⓘ

Gemcitabin wurde 1997 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, nachdem eine klinische Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit um fünf Wochen ergeben hatte. Es war das erste Chemotherapeutikum, das von der FDA in erster Linie aufgrund eines Endpunkts der klinischen Studie zugelassen wurde, der nicht das Überleben betraf. Die Chemotherapie mit Gemcitabin allein war etwa ein Jahrzehnt lang der Standard, da eine Reihe von Studien, in denen es in Kombination mit anderen Medikamenten getestet wurde, keine signifikant besseren Ergebnisse erbrachte. Die Kombination von Gemcitabin mit Erlotinib führte jedoch zu einer bescheidenen Verlängerung der Überlebenszeit, und Erlotinib wurde 2005 von der FDA für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen. ⓘ

Strahlentherapie

Die Rolle der Strahlentherapie als unterstützende (adjuvante) Behandlung nach einer potenziell kurativen Operation ist seit den 1980er Jahren umstritten. Anfang der 2000er Jahre zeigte die Europäische Studiengruppe für Bauchspeicheldrüsenkrebsforschung (ESPAC) eine prognostische Überlegenheit der adjuvanten Chemotherapie gegenüber der Chemoradiotherapie. Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie empfiehlt, dass eine adjuvante Strahlentherapie nur bei Patienten eingesetzt werden sollte, die an klinischen Studien teilnehmen. Allerdings sind die Kliniker in den USA nach wie vor eher bereit, eine adjuvante Strahlentherapie einzusetzen als in Europa. In zahlreichen klinischen Studien wurden seit den 1980er Jahren verschiedene Behandlungskombinationen getestet, ohne dass es zu einer abschließenden Klärung gekommen wäre. ⓘ

Die Strahlentherapie kann Teil der Behandlung sein, um zu versuchen, einen Tumor so weit zu verkleinern, dass er resektabel wird, aber ihr Einsatz bei nicht resektablen Tumoren bleibt umstritten, da es widersprüchliche Ergebnisse aus klinischen Studien gibt. Die vorläufigen Ergebnisse einer Studie, die 2013 vorgestellt wurden, haben den Enthusiasmus für den Einsatz bei lokal fortgeschrittenen Tumoren "deutlich gedämpft". ⓘ

PanNETs

Die Behandlung von PanNETs, einschließlich der weniger häufigen bösartigen Typen, kann mehrere Ansätze umfassen. Bei einigen kleinen Tumoren von weniger als 1 cm Größe, die zufällig, z. B. bei einer zu anderen Zwecken durchgeführten CT-Untersuchung, entdeckt werden, kann eine abwartende Haltung eingenommen werden. Dies hängt von der Bewertung des Operationsrisikos ab, das von der Lage des Tumors und dem Vorhandensein anderer medizinischer Probleme beeinflusst wird. Tumore, die nur innerhalb der Bauchspeicheldrüse (lokalisierte Tumore) oder mit begrenzten Metastasen, z. B. in der Leber, auftreten, können durch eine Operation entfernt werden. Die Art der Operation hängt von der Lage des Tumors und dem Grad der Ausbreitung in die Lymphknoten ab. ⓘ

Bei lokalisierten Tumoren kann der chirurgische Eingriff wesentlich weniger umfangreich sein als die oben beschriebenen Arten von Operationen zur Behandlung des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse, aber ansonsten sind die chirurgischen Verfahren ähnlich wie bei exokrinen Tumoren. Die Bandbreite der möglichen Ergebnisse ist sehr unterschiedlich; bei einigen Typen ist die Überlebensrate nach der Operation sehr hoch, während die Aussichten bei anderen schlecht sind. Da alle diese Gruppen selten sind, wird in den Leitlinien betont, dass die Behandlung in einem spezialisierten Zentrum erfolgen sollte. In bestimmten Fällen von Lebermetastasen kann eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden. ⓘ

Bei funktionierenden Tumoren kann die Klasse der Somatostatin-Analoga, wie z. B. Octreotid, die übermäßige Produktion von Hormonen reduzieren. Lanreotid kann das Tumorwachstum verlangsamen. Lässt sich der Tumor nicht operativ entfernen und verursacht er Symptome, kann eine zielgerichtete Therapie mit Everolimus oder Sunitinib die Symptome lindern und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Eine zytotoxische Standardchemotherapie ist bei PanNETs im Allgemeinen nicht sehr wirksam, kann aber eingesetzt werden, wenn andere medikamentöse Behandlungen das Fortschreiten der Krankheit nicht verhindern können oder bei schlecht differenzierten PanNET-Tumoren. ⓘ

Gelegentlich wird eine Strahlentherapie eingesetzt, wenn aufgrund einer anatomischen Ausbreitung, z. B. einer Metastasierung in den Knochen, Schmerzen auftreten. Einige PanNETs absorbieren bestimmte Peptide oder Hormone, und diese PanNETs können auf eine nuklearmedizinische Therapie mit radioaktiv markierten Peptiden oder Hormonen wie Iobenguan (Iod-131-MIBG) ansprechen. Auch die Radiofrequenzablation (RFA), die Kryoablation und die Leberarterienembolisation können eingesetzt werden. ⓘ

Palliativmedizin

Palliativmedizin ist eine medizinische Versorgung, die sich auf die Behandlung von Symptomen einer schweren Krankheit wie Krebs und die Verbesserung der Lebensqualität konzentriert. Da das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse in der Regel erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, ist die Palliativmedizin zur Behandlung der Symptome oft die einzige Behandlungsmöglichkeit. ⓘ

Die Palliativmedizin konzentriert sich nicht auf die Behandlung der zugrundeliegenden Krebserkrankung, sondern auf die Behandlung von Symptomen wie Schmerzen oder Übelkeit und kann bei der Entscheidungsfindung behilflich sein, z. B. ob eine Hospizbetreuung sinnvoll ist oder nicht. Schmerzen können mit Medikamenten wie Opioiden oder durch einen verfahrenstechnischen Eingriff in Form einer Nervenblockade am Plexus celiacus (CPB) behandelt werden. Dadurch werden die Nerven, die den Schmerz aus dem Bauchraum weiterleiten, verändert oder - je nach der verwendeten Technik - zerstört. Die CPB ist eine sichere und wirksame Methode zur Schmerzlinderung, die im Allgemeinen den Bedarf an opioiden Schmerzmitteln, die erhebliche negative Nebenwirkungen haben, verringert. ⓘ

Andere Symptome oder Komplikationen, die mit einer palliativen Operation behandelt werden können, sind Verstopfungen des Darms oder der Gallenwege durch den Tumor. Im letzteren Fall, der in mehr als der Hälfte der Fälle auftritt, kann ein kleines Metallröhrchen, ein so genannter Stent, endoskopisch eingesetzt werden, um den Abfluss der Gänge aufrechtzuerhalten. Die Palliativmedizin kann auch zur Behandlung von Depressionen beitragen, die häufig mit der Diagnose Bauchspeicheldrüsenkrebs einhergehen. ⓘ

Sowohl bei chirurgischen Eingriffen als auch bei fortgeschrittenen inoperablen Tumoren kommt es häufig zu Störungen des Verdauungssystems aufgrund eines Mangels an exokrinen Produkten der Bauchspeicheldrüse (exokrine Insuffizienz). Diese können durch die Einnahme von Pankreatin behandelt werden, das hergestellte Pankreasenzyme enthält und am besten mit der Nahrung eingenommen wird. Schwierigkeiten bei der Magenentleerung (verzögerte Magenentleerung) sind häufig und können ein ernstes Problem darstellen, das einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Die Behandlung kann verschiedene Ansätze umfassen, darunter die Entleerung des Magens durch nasogastrale Aspiration und Medikamente, so genannte Protonenpumpenhemmer oder H₂-Antagonisten, die beide die Produktion von Magensäure reduzieren. Medikamente wie Metoclopramid können ebenfalls zur Entleerung des Mageninhalts eingesetzt werden. ⓘ

Ergebnisse

Behandlungsergebnisse bei Bauchspeicheldrüsenkrebs je nach klinischem Stadium, Stand 2014 ⓘ

Klinisches Stadium	Fünf-Jahres-Überlebensrate in den USA (%) für Diagnosen von 1992-1998
	Exokriner Bauchspeicheldrüsenkrebs	Neuroendokrin mit Operation behandelt
IA / I	14	61
IB	12
IIA / II	7	52
IIB	5
III	3	41
IV	1	16

Das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse und die anderen weniger häufigen exokrinen Krebsarten haben eine sehr schlechte Prognose, da sie in der Regel erst in einem späten Stadium diagnostiziert werden, wenn der Krebs bereits lokal fortgeschritten ist oder sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat. Die Aussichten für PanNETs sind wesentlich besser: Viele sind gutartig und völlig ohne klinische Symptome, und selbst bei den Fällen, die nicht durch eine Operation behandelt werden können, liegt die durchschnittliche Fünfjahresüberlebensrate bei 16 %, wobei die Aussichten je nach Typ sehr unterschiedlich sind. ⓘ

Bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten Adenokarzinomen der Bauchspeicheldrüse, die zusammen über 80 % der Fälle ausmachen, haben zahlreiche Studien zum Vergleich von Chemotherapieregimen eine Verlängerung der Überlebenszeit ergeben, die jedoch nicht mehr als ein Jahr beträgt. Die Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Bauchspeicheldrüsenkrebs in den USA hat sich von 2 % bei Diagnosen in den Jahren 1975-1977 und 4 % bei Diagnosen 1987-1989 auf 6 % in den Jahren 2003-2009 verbessert. In den weniger als 20 % der Fälle von Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit der Diagnose eines lokalisierten und kleinen Krebsgeschwürs (weniger als 2 cm im Stadium T1) überleben etwa 20 % der Amerikaner bis zu fünf Jahre. ⓘ

Etwa 1500 Gene sind mit dem Ausgang des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse verbunden. Darunter befinden sich sowohl ungünstige Gene, bei denen eine hohe Expression mit einem schlechten Ergebnis verbunden ist, z. B. C-Met und MUC-1, als auch günstige Gene, bei denen eine hohe Expression mit einem besseren Überleben verbunden ist, z. B. der Transkriptionsfaktor PELP1. ⓘ

Verteilung

Todesfälle durch Bauchspeicheldrüsenkrebs pro Million Einwohner im Jahr 2012

  0–4

  5–6

  7–9

  10–15

  16–25

  26–33

  34–70

  71–121

  122–162

  163–235 ⓘ

Im Jahr 2015 führten Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen aller Art weltweit zu 411.600 Todesfällen. Im Jahr 2014 werden in den USA schätzungsweise 46.000 Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert werden und 40.000 an der Krankheit sterben. Obwohl er nur 2,5 % der Neuerkrankungen ausmacht, ist Bauchspeicheldrüsenkrebs jedes Jahr für 6 % der Krebstodesfälle verantwortlich. Er ist weltweit die siebthäufigste Todesursache bei Krebs. Im Vereinigten Königreich ist Bauchspeicheldrüsenkrebs die fünfthäufigste Krebstodesursache, in den Vereinigten Staaten die dritthäufigste. ⓘ

Weltweit ist Bauchspeicheldrüsenkrebs die 11. häufigste Krebsart bei Frauen und die 12. häufigste bei Männern. Die Mehrzahl der erfassten Fälle tritt in den Industrieländern auf. Menschen aus den Vereinigten Staaten haben ein durchschnittliches Lebenszeitrisiko von etwa 1 zu 67 (oder 1,5 %), an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, was etwas höher ist als im Vereinigten Königreich. Die Krankheit tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen, obwohl sich der Unterschied in den Raten in den letzten Jahrzehnten verringert hat, was wahrscheinlich auf die frühere Zunahme des Rauchens bei Frauen zurückzuführen ist. In den Vereinigten Staaten ist das Risiko für Afroamerikaner um mehr als 50 % höher als für Weiße, aber die Raten in Afrika und Ostasien sind viel niedriger als in Nordamerika oder Europa. Die Vereinigten Staaten, Mittel- und Osteuropa sowie Argentinien und Uruguay weisen allesamt hohe Raten auf. ⓘ

PanNETs

Die jährliche Inzidenz von klinisch erkannten PanNETs ist gering (etwa 5 pro eine Million Personenjahre) und wird von den nicht funktionierenden Typen dominiert. Man geht davon aus, dass zwischen 45 % und 90 % der PanNETs zu den nicht funktionsfähigen Typen gehören. In Autopsiestudien wurden relativ häufig kleine PanNETs entdeckt, was darauf schließen lässt, dass die Prävalenz von Tumoren, die träge und asymptomatisch bleiben, relativ hoch sein könnte. Insgesamt wird davon ausgegangen, dass PanNETs etwa 1 bis 2 % aller Pankreastumoren ausmachen. Die Definition und Klassifizierung von PanNETs hat sich im Laufe der Zeit geändert, was sich auf das Wissen über ihre Epidemiologie und klinische Relevanz auswirkt. ⓘ

Geschichte

Der griechische Arzt Rufus von Ephesos soll die Bauchspeicheldrüse erstmals als Organ beschrieben haben. Galenos bemerkte, dass sie ein Sekret absondert, hielt das Organ aber für ein Polster des Magens – eine Vorstellung, die sich bis Mitte des 17. Jahrhunderts hielt. Mit Auszehrung (Phthisis) verbundene Erkrankungen beschrieb 1812 Christian Friedrich Harleß. Die Verdauungsfunktion des Sekrets wurde erst Mitte des 19. Jahrhunderts von Claude Bernard endgültig bewiesen. ⓘ

Die ersten Versuche einer histologischen Einteilung von Pankreastumoren erfolgten in den 1880er Jahren. ⓘ

Operationen der Bauchspeicheldrüse, vor allem mit Entfernung (Resektion) größerer Anteile der Drüse, galten lange als unmöglich. Erst gegen Ende des 19. Jahrhunderts gelangen einzelne derartige Eingriffe, und bis 1898 waren erst neun Entfernungen veröffentlicht worden. Bekannt ist eine erfolgreiche Linksresektion (s. u.) durch Friedrich Trendelenburg 1882. 1890 entdeckten Oskar Minkowski und Josef von Mering, dass die Entfernung der Bauchspeicheldrüse die Zuckerkrankheit verursacht, und damit entdeckten sie indirekt das Insulin, welches dann 1921 von Frederick Banting und Charles Best erstmals isoliert wurde. Im Jahr 1940 standardisierte Allen Oldfather Whipple die von Walther Kausch und vermutlich auch etwa gleichzeitig von Alessandro Codivilla entwickelte Operationstechnik, bei der Bauchspeicheldrüse und Zwölffingerdarm gemeinsam entfernt werden. Diese Vorgehensweise zählt bis heute zu den gebräuchlichen Standardverfahren. Das schwierigste Problem der Resektionen bestand stets darin, den Abfluss des Bauchspeicheldrüsensekrets in den Darm sicherzustellen. Ab etwa 1950 erarbeiteten Chirurgen dafür verbesserte Methoden und Instrumente, beginnend mit der Idee von Charles Frey, den Rest der Bauchspeicheldrüse mit einer eröffneten Darmschlinge zu vernähen. ⓘ

Grundlage der Entwicklung von chirurgischen Therapien war die Einführung der Röntgendiagnostik gewesen, insbesondere die der selektiven Angiographie. ⓘ

Todesfälle von Prominenten wie die des Schauspielers Patrick Swayze im Herbst 2009 oder des Tenorsängers Luciano Pavarotti im Februar 2007 sowie das jahrelange Ringen des Apple-Gründers Steve Jobs mit dieser Krankheit – er litt unter einer seltenen, aber gut behandelbaren Unterform (neuroendokriner Pankreastumor) und verstarb im Oktober 2011 – trugen dazu bei, den Bauchspeicheldrüsenkrebs einer breiteren Öffentlichkeit bekannter zu machen. ⓘ

Erkennung und Diagnose

Die früheste Anerkennung des Bauchspeicheldrüsenkrebses wird dem italienischen Wissenschaftler Giovanni Battista Morgagni aus dem 18. Jahrhundert zugeschrieben, dem historischen Vater der modernen anatomischen Pathologie, der behauptete, mehrere Fälle von Krebs in der Bauchspeicheldrüse entdeckt zu haben. Viele Ärzte des 18. und 19. Jahrhunderts waren angesichts des ähnlichen Erscheinungsbildes der Bauchspeicheldrüsenentzündung skeptisch, ob diese Krankheit überhaupt existierte. In den 1820er und 1830er Jahren wurden einige Fallberichte veröffentlicht, und eine echte histopathologische Diagnose wurde schließlich von dem amerikanischen Kliniker Jacob Mendes Da Costa gestellt, der ebenfalls die Zuverlässigkeit von Morgagnis Interpretationen anzweifelte. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war der Bauchspeicheldrüsenkopfkrebs zu einer etablierten Diagnose geworden. ⓘ

Was die Erkennung von PanNETs betrifft, so wurde die Möglichkeit eines Krebses der Inselzellen erstmals 1888 vorgeschlagen. Der erste Fall von Hyperinsulinismus aufgrund eines Tumors dieses Typs wurde 1927 gemeldet. Die Anerkennung eines nicht insulinsezernierenden PanNET-Typs wird im Allgemeinen den amerikanischen Chirurgen R. M. Zollinger und E. H. Ellison zugeschrieben, die dem Zollinger-Ellison-Syndrom ihren Namen gaben, nachdem sie in einem 1955 veröffentlichten Bericht über zwei Fälle von ungewöhnlich schweren Magengeschwüren die Existenz eines gastrinsezernierenden Pankreastumors postuliert hatten. Im Jahr 2010 empfahl die WHO, PanNETs als "neuroendokrine" und nicht als "endokrine" Tumoren zu bezeichnen. ⓘ

Kleine Krebsvorstufen für viele Pankreaskarzinome werden durch die moderne medizinische Bildgebung immer häufiger entdeckt. Ein Typ, das intraduktale papilläre muzinöse Neoplasma (IPMN), wurde erstmals 1982 von japanischen Forschern beschrieben. Im Jahr 2010 wurde festgestellt, dass: "In den nächsten zehn Jahren wurde diesem Bericht wenig Aufmerksamkeit geschenkt; in den darauffolgenden 15 Jahren hat die Anerkennung dieses Tumors jedoch geradezu explosionsartig zugenommen." ⓘ

Chirurgie

Die erste gemeldete partielle Pankreastoduodenektomie wurde 1898 von dem italienischen Chirurgen Alessandro Codivilla durchgeführt, aber der Patient überlebte nur 18 Tage, bevor er an Komplikationen starb. Die frühen Operationen wurden teilweise durch den Irrglauben beeinträchtigt, dass Menschen sterben würden, wenn ihr Zwölffingerdarm entfernt würde, und anfangs auch, wenn der Fluss der Pankreassäfte gestoppt würde. Später glaubte man, ebenfalls fälschlicherweise, dass der Bauchspeicheldrüsengang einfach abgebunden werden könne, ohne dass es zu schwerwiegenden Beeinträchtigungen käme; tatsächlich wird er später sehr oft undicht. Nach einigen weiteren erfolglosen Operationen anderer Chirurgen wurden 1907-1908 von französischen Chirurgen experimentelle Verfahren an Leichen ausprobiert. ⓘ

1912 gelang es dem deutschen Chirurgen Walther Kausch als erstem, große Teile des Zwölffingerdarms und der Bauchspeicheldrüse gemeinsam (en bloc) zu entfernen. Dies geschah in Breslau, dem heutigen Wrocław, in Polen. Im Jahr 1918 wurde bei Operationen an Hunden nachgewiesen, dass man auch nach einer vollständigen Entfernung des Zwölffingerdarms überleben kann, aber in der menschlichen Chirurgie wurde erst 1935 über ein solches Ergebnis berichtet, als der amerikanische Chirurg Allen Oldfather Whipple die Ergebnisse einer Serie von drei Operationen am Columbia Presbyterian Hospital in New York veröffentlichte. Nur bei einem der Patienten wurde der Zwölffingerdarm vollständig entfernt, aber er überlebte zwei Jahre, bevor er an Metastasen in der Leber starb. ⓘ

Die erste Operation war ungeplant, da der Krebs erst im Operationssaal entdeckt wurde. Whipples Erfolg war wegweisend für die Zukunft, aber die Operation blieb bis in die letzten Jahrzehnte hinein schwierig und gefährlich. Er veröffentlichte mehrere Verfeinerungen seines Verfahrens, darunter die erste vollständige Entfernung des Zwölffingerdarms im Jahr 1940, aber er führte insgesamt nur 37 Operationen durch. ⓘ

Die Entdeckung in den späten 1930er Jahren, dass Vitamin K Blutungen mit Gelbsucht verhindert, und die Entwicklung der Bluttransfusion als alltägliches Verfahren verbesserten die Überlebenschancen nach der Operation, aber noch in den 1970er Jahren verließen etwa 25 % der Patienten das Krankenhaus nicht lebend. In den 1970er Jahren forderte eine Gruppe amerikanischer Chirurgen in einem Schreiben, dass das Verfahren zu gefährlich sei und aufgegeben werden sollte. Seitdem haben sich die Ergebnisse in größeren Zentren erheblich verbessert, und die Sterblichkeitsrate nach der Operation liegt häufig unter 4 %. ⓘ

Im Jahr 2006 wurde ein Bericht über eine Serie von 1.000 aufeinanderfolgenden Pankreas-Duodenektomien veröffentlicht, die zwischen 1969 und 2003 von einem einzigen Chirurgen des Johns Hopkins Hospital durchgeführt wurden. Die Rate dieser Operationen war in diesem Zeitraum stetig gestiegen, wobei nur drei Operationen vor 1980 durchgeführt wurden. Die mediane Operationszeit verringerte sich von 8,8 Stunden in den 1970er Jahren auf 5,5 Stunden in den 2000er Jahren, und die Sterblichkeitsrate innerhalb von 30 Tagen oder im Krankenhaus betrug nur 1 %. Eine andere Serie von 2.050 Operationen am Massachusetts General Hospital zwischen 1941 und 2011 zeigte ein ähnliches Bild der Verbesserung. ⓘ

Forschungsrichtungen

Die Forschung zum Bauchspeicheldrüsenkrebs befindet sich in einem frühen Stadium und umfasst Studien zur Genetik und Früherkennung, zur Behandlung in verschiedenen Krebsstadien, zu chirurgischen Strategien und zu gezielten Therapien, wie der Hemmung von Wachstumsfaktoren, Immuntherapien und Impfstoffen. Möglicherweise spielen Gallensäuren eine Rolle bei der Krebsentstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. ⓘ

Eine Schlüsselfrage ist der zeitliche Ablauf der Entwicklung und des Fortschreitens der Krankheit - insbesondere die Rolle von Diabetes und die Frage, wie und wann sich die Krankheit ausbreitet. Die Erkenntnis, dass das Neuauftreten von Diabetes ein frühes Anzeichen für die Krankheit sein kann, könnte eine rechtzeitige Diagnose und Prävention erleichtern, wenn eine praktikable Screening-Strategie entwickelt werden kann. Im Rahmen der EUROPAC-Studie (European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer) soll ermittelt werden, ob eine regelmäßige Vorsorgeuntersuchung für Menschen mit einer familiären Vorgeschichte der Krankheit sinnvoll ist. ⓘ

Die Schlüsselloch-Chirurgie (Laparoskopie) anstelle des Whipple-Verfahrens, insbesondere im Hinblick auf die Erholungszeit, wird untersucht. Die irreversible Elektroporation ist eine relativ neue Ablationstechnik, die das Potenzial hat, das Downstaging zu verbessern und das Überleben von Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung zu verlängern, insbesondere bei Tumoren in der Nähe der peri-pankreatischen Gefäße ohne Risiko eines Gefäßtraumas. ⓘ

Derzeit wird an der Entwicklung neuer Medikamente gearbeitet, die unter anderem auf die molekularen Mechanismen der Krebsentstehung, der Stammzellen und der Zellproliferation abzielen. Ein weiterer Ansatz ist der Einsatz von Immuntherapien, wie z. B. onkolytischen Viren. Galectin-spezifische Mechanismen der Mikroumgebung des Tumors werden derzeit untersucht. ⓘ

Anatomie

Lage der Bauchspeicheldrüse ⓘ

Die Bauchspeicheldrüse ist eine 40 bis 120 g schwere Drüse im Retroperitoneum, hinter dem Magen, links vom Zwölffingerdarm und wird in einen Kopf, einen Körper und einen Schwanz untergliedert. Der Schwanz berührt links Milz und Niere. Der Hauptgallengang durchquert rechts den Kopf der Bauchspeicheldrüse. Die Aorta und mehrere große Eingeweidearterien (Truncus coeliacus, obere Gekrösearterie, Milzarterie) haben engen Kontakt zur Bauchspeicheldrüse, ebenso die untere Hohlvene und die Pfortader. Alle diese Strukturen können von Bauchspeicheldrüsenkrebs erfasst werden. Die Ausführungsgänge für das Bauchspeicheldrüsensekret (Wirsung- und der beim Menschen nur selten vorkommende Santorini-Gang) verlaufen durch das ganze Organ und können vom Tumor verstopft werden. Ihre Blutversorgung erhält die Bauchspeicheldrüse aus dem Truncus coeliacus und der oberen Gekrösearterie, manchmal auch aus einer abweichenden Leberarterie, was Operationen erheblich erschweren kann. Das verbrauchte Blut fließt in die obere Gekrösevene und in die Milzvene ab. Die Lymphe strömt in alle Richtungen zu den nächstgelegenen Lymphknotengruppen (Bauchspeicheldrüsen-, obere und untere Bauchspeicheldrüsen-Zwölffingerdarm-, Leber-, Zölikial-, obere Mesenterial-, Milz- und obere paraaortale Lymphknoten), die alle von einer Metastasierung betroffen sein können. ⓘ

Die Bauchspeicheldrüse ist überwiegend exokrin („nach außen ausscheidend“): Ihr Verdauungssekret wird über die beiden Ausführungsgänge in den Zwölffingerdarm abgegeben. Sie enthält aber auch endokrine („nach innen ausscheidende“) Zellgruppen in den sogenannten Langerhans-Inseln, die die Hormone (unter anderen Insulin und Glucagon) produzieren und an das Blut abgeben. Beide Gewebe können prinzipiell Tumoren entwickeln. Über 95 % der Pankreastumoren entstehen aus dem exokrinen Organ, genauer gesagt aus dem Gangepithel und den Azinuszellen. Neben den gutartigen Zystadenomen und muzinösen Zystomen sind es vor allem Karzinome. Tumoren des endokrinen Pankreasgewebes kommen dagegen fast nur bei erblichen Syndromen vor. Sie werden zu den neuroendokrinen Tumoren gerechnet. ⓘ

Drei Viertel der Tumoren entstehen im Pankreaskopf, dem am weitesten rechts, am Zwölffingerdarm gelegenen Anteil. 20 % der Tumoren treten im mittleren Anteil (Corpus) und fünf Prozent im linksseitigen Pankreasschwanz auf. ⓘ

Pathologie

Operativ entfernter Tumor mit anhängendem Zwölffingerdarm ⓘ

Histologie eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas ⓘ

Pankreastumorzellen können Ähnlichkeit mit Zellen der Gänge (duktal), der Azini und Langerhans-Inseln aufweisen, aber auch gemischten Charakter haben. In der Regel richten sich die Pathologen nach der WHO-Klassifikation bösartiger Tumoren, derzeit in der Ausgabe von 2010. Die meisten bösartigen Tumoren (Malignome) werden danach als Varianten des duktalen Adenokarzinoms bezeichnet, eingestuft von hochdifferenziert bis undifferenziert. Dazu kommen Azinuszellkarzinome, muzinöse Zystadenokarzinome und intraduktale Neoplasien (s. u.). Endokrine Langerhanszell-Karzinome, nichtepitheliale Malignome (Lymphome und Sarkome) sind selten, ebenso die Pankreasmetastasen von anderen Organtumoren. Der häufigste gutartige Tumor ist das seröse Zystadenom. ⓘ

Adenokarzinom

Adenokarzinome des Gangsystems können sich direkt bilden oder aus sogenannten Präkanzerosen entwickeln. Dies sind oberflächliche Wucherungen des Epithels, wobei vor allem papilläre Hyperplasien – nach neuer Nomenklatur pankreatische epitheliale Neoplasien 3 (PanIN 3) – als gefährlich gelten. Gutartige Tumoren wie das Zystadenom und die intraduktalen papillären Neoplasien weisen mit zunehmender Größe ebenfalls ein zunehmendes Entartungsrisiko auf. ⓘ

Bei den Adenokarzinomen kann man im Mikroskop je nach ihrem Entartungsgrad noch schleimgefüllte Drüsenschläuche mit Zylinderepithel erkennen („duktaler Typ“). Die Nervenscheiden sind fast immer tumorinfiltriert. Charakteristisch ist außerdem eine Verdichtung des umgebenden Bindegewebes („desmoplastische Reaktion“), die in den bildgebenden Verfahren schlecht vom eigentlichen Tumor zu unterscheiden ist. Die wichtigsten histologischen Varianten des duktalen Adenokarzinoms sind das adenosquamöse Karzinom, das muzinöse nichtzystische Karzinom und das anaplastische (undifferenzierte) Karzinom. Nach dem Grad der Entdifferenzierung vergibt der Pathologe das Grading G1 bis G4. ⓘ

Karzinome sind bei Diagnosestellung meist 2 bis 5 cm groß (bildgebend nachweisbar ab etwa 1 cm Größe). Sie sind unscharf begrenzt, von fester Konsistenz und grau-gelblicher Farbe, oft zentral nekrotisch. Es kommt häufig zu einer Verengung (Stenose) der durch die Bauchspeicheldrüse verlaufenden Strecke des Gallengangs, häufig auch zu einer Stenose des Pankreas-Ausführungsgangs. Der Tumor kann in die Wand des Zwölffingerdarmes einwachsen, weiterhin auch wichtige Gefäßstrukturen wie die obere Gekrösearterie, die Milzvene, die Pfortader und/oder die untere Hohlvene infiltrieren. Die Feststellung dieser Beteiligungen ist für die Stadienbestimmung (Staging) und damit für das weitere therapeutische Vorgehen von großer Bedeutung. ⓘ

Die meisten duktalen Adenokarzinome exprimieren die Mucine 1 (Ca 15-3), 3, 5/6, und 16 (Ca 125) sowie das Glykoprotein CA 19-9 auf den Zellmembranen. ⓘ

Die ersten Metastasen finden sich in den benachbarten Lymphknoten und – über den Blutstrom der Pfortader – in der Leber. Tumoren im Pankreaskörper und Pankreasschwanz sind bei Diagnosestellung zumeist größer als Pankreaskopftumoren und haben meistens schon zu Lebermetastasen oder einer Infiltration des Bauchfells (Peritonealkarzinose) geführt. ⓘ

Tumoren der Papilla Vateri

Die Tumoren im Bereich der gemeinsamen Mündung des Gallen- und Pankreasgangs (Papilla Vateri) sind meist Adenokarzinome; sie sollen manchmal aus tubulovillösen Adenomen hervorgehen. Die Prognose des Papillenkarzinoms ist relativ gut, da die rasch auftretende Gelbsucht zu einer frühzeitigen Erkennung führt. Ausbreitung und Metastasierung verlaufen wie beim Pankreaskarzinom. ⓘ

Muzinös-zystischer Tumor

Der Muzinös-zystische Tumor wird auch muzinöses Zystadenom oder Zystadenokarzinom genannt. Dieser Tumor kann gut- oder bösartig sein. Computertomographie- oder Magnetresonanztomographie-Bilder können diese nicht unterscheiden, deshalb werden gut- und bösartige Varianten unter diesem Begriff zusammengefasst und unabhängig von den Symptomen immer operiert. 40- bis 60-jährige Frauen sind bevorzugt betroffen. Die 2 bis 12 cm großen Tumoren weisen eine breite Bindegewebskapsel auf. Sie bestehen meist aus weniger als sechs großen Zysten, die mit muzinproduzierendem Zylinderepithel ausgekleidet sind. Gelingt die operative Entfernung, ist die Prognose dieses Tumors gut; selbst die bösartige Variante erreicht Fünf-Jahres-Überlebensraten um 75 %. ⓘ

Azinuszellkarzinom

Dieser seltene Tumor der Azinuszellen kommt doppelt so häufig bei Männern wie bei Frauen vor (Altersgipfel: 55–65 Jahre). Obwohl die Tumoren gewöhnlich relativ groß sind (4–6 cm), werden sie oft erst entdeckt, wenn sie bereits in die Leber metastasiert sind. Gelegentlich kommt es, durch eine massive Sekretion von Lipasen bedingt, zu Fettgewebsnekrosen unter der Haut sowie zu Gelenkschmerzen. ⓘ

Seröses Zystadenom

Histologie eines serösen Zystadenoms des Pankreas ⓘ

Das seröse Zystadenom, auch als mikrozystisches (Zyst-)Adenom bezeichnet, ist ein gutartiger Tumor, der vorwiegend bei Frauen im höheren Lebensalter beobachtet wird. Er liegt häufiger im Pankreaskopf, jedoch kann jede Region betroffen sein. Zystadenome können 6 bis 10 cm groß werden. Sie bestehen im Unterschied zum muzinös-zystischen Tumor (s. o.) aus kleinen Zysten mit serösem Inhalt, die durch zarte Septen getrennt sind. Im Zentrum findet man eine narbenartige Verdichtung und oft auch Verkalkungen. Diese Zysten sind mit kubischem Epithel ausgekleidet, histologisch finden sich keine Atypien oder Mitosefiguren. Eine Assoziation mit dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom wurde beschrieben, der Tumor kann dabei große Abschnitte der Bauchspeicheldrüse einnehmen. Das seröse Zystadenom weist keine Entartungstendenz auf und sollte nur entfernt werden, wenn es durch seine Größe Symptome verursacht. ⓘ

Endokrine Tumoren

Endokrine Pankreastumoren (Synonym pankreatische neuroendokrine Neoplasien PaNEN, veraltet: Karzinoide) entstehen aus den endokrinen Drüsenzellen der Bauchspeicheldrüse und bilden nur etwa 1–2 % der Pankreastumoren. Höchstens 50 % sind funktionell, d. h. sie bilden vermehrt Hormone und verursachen dadurch Krankheitserscheinungen. Dazu zählen:

• Insulinom
• Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom)
• Somatostatinom
• Glucagonom
• VIPom (Verner-Morrison-Syndrom)

Ein gehäuftes Auftreten findet man beim Syndrom der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN1-Syndrom). Davon abgesehen gibt es neuroendokrine Pankreastumoren im Kindesalter praktisch gar nicht; später treten sie in allen Altersklassen sowie bei Männern und Frauen etwa gleich selten auf. Die Prävalenz liegt unter 1/100.000. ⓘ

Endokrine Tumoren sind begrenzte, einzeln auftretende, runde Tumoren mit einem Durchmesser von 1 bis 4 cm und können in allen Teilen des Pankreas auftreten. Histologisch handelt es sich um einheitlich aussehende Tumorzellen mit einem feinkörnigen Zytoplasma. Die Zellen sind solide, trabekulär und pseudoglandulär angeordnet. Immunhistologisch sind endokrine Tumoren positiv für die Marker NSE, Synaptophysin und Chromogranin A (CgA), letzterer ist auch im Blutserum bei vielen Erkrankten erhöht. Im Elektronenmikroskop sieht man in den Tumorzellen neurosekretorische Hormongranula. ⓘ

Nach der WHO-Klassifikation von 2010 sind alle PaNEN potentiell bösartig. Die histologisch gut differenzierten Tumoren (neuroendokrine Tumoren NET) werden nach dem Ki67/MIB1-Index in hoch- und mitteldifferenziert (< 2 % = G1, 2–20 % = G2) unterteilt. Die hochproliferierenden (Ki67-Index > 20 %) sogenannten neuroendokrinen Karzinome NEC werden als G3 eingestuft und nochmals in klein- und großzellige Subtypen unterteilt. ⓘ

Kriterien zur prognostischen Einschätzung von neuroendokrinen Pankreastumoren (WHO 2010) sind neben diesem Differenzierungsgrad und der TNM-Klassifikation noch das Vorliegen von mikroskopischen Gefäßeinbrüchen und die hormonelle Aktivität:

Metastasierungsrisiko von PanNEN ⓘ

Metastasierungsrisiko	Histologie	Differenzierung	TNM
minimal (benignes Verhalten)	NET, keine Angioinvasion	G1	T1 N0 M0
gering	NET	G2	T1-2 N0 M0
erheblich	NET	G1-2	T2>4 cm oder T3, N0-1, M0-1
hochmalignes Verhalten	NEC	G3, funktionell inaktiv	jedes T, N, M

Insulinproduzierende Tumoren sind in über 90 % der Fälle gutartig, dagegen sind Gastrinome, Glukagonome, VIPome und ACTH-produzierende sowie die nichtfunktionellen PanNEN meistens bösartig. Sie wachsen und metastasieren vergleichsweise langsam, sodass auch Patienten mit Metastasen noch eine mittlere Überlebensdauer von über vier Jahren erreichen. ⓘ

Symptome und Diagnostik

Zystisches Adenokarzinom in der CT (Tumor rot, Pankreas grün markiert) ⓘ

Unspezifische Symptome wie Missempfindungen/Druck im Oberbauch, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Verdauungsprobleme und depressive Verstimmungen können erste Anzeichen des Pankreaskopfkarzinoms sein. Später zeigt sich häufig das Leitsymptom des Pankreaskopfkarzinoms, eine zunehmende, nicht von Koliken begleitete Gelbsucht (Ikterus), die durch die Verengung des Gallengangs verursacht wird. Diese Gelbsucht ist nur bei Papillentumoren ein Frühsymptom, ansonsten Zeichen eines fortgeschrittenen Befundes. In den Rücken ausstrahlende Bauchschmerzen (u. a. gürtelförmig ausstrahlende Schmerzen im mittleren Rückenbereich) sind ebenfalls häufig, aber uncharakteristisch. Allerdings sind die quälenden, über Monate langsam zunehmenden dumpfen, nachts verschlimmerten Schmerzen, die durch Infiltration des Sonnengeflechtes entstehen, oft der erste Anlass, einen Arzt aufzusuchen. Ein Courvoisier-Zeichen (prall tastbare Gallenblase) ist möglich. Verengungen des Pankreasgangs beeinträchtigen die Drüsenfunktion und verursachen Verdauungsbeschwerden, Gewichtsverlust um mehr als 10 % und Diabetes (u. a. plötzlich auftretend). Weitere Anzeichen können Durchfall und Fettstühle (lehmartig, hell) sein. Thrombosen (u. a. Beinvenenthrombose) und neue Pigmentierungen der Haut sind Warnhinweise auf einen Tumor im Bauchraum. Im späten Erkrankungsstadium können Metastasen zur Lebervergrößerung, Leberfunktionsstörung, Bauchwassersucht und hochgradiger Abmagerung führen. ⓘ

Im Serum findet man unspezifische Entzündungsparameter wie CRP erhöht, außerdem die Pankreasenzyme Trypsin, Lipase und Amylase. Als Tumormarker werden CA 19-9 und mit Einschränkung auch CEA genannt, die jedoch nicht spezifisch (CA 19-9: Sensitivität und Spezifität circa 70 %) und als Screeningparameter deshalb ungeeignet sind. Bessere diagnostische Parameter werden noch gesucht; die Forschung konzentriert sich gegenwärtig auf Proteomik (Eiweißprofile), microRNAs und auf KRAS-Mutationen in Serum und Gallenflüssigkeit, wobei letzterer Parameter in Vorstudien über 90 % Sensitivität und Spezifität erreichte. ⓘ

Beim Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) kann durch die Untersuchung von DNA-basierten Biomarkern in exosomaler Speichel-DNA (exoDNA) mittels Liquid Biopsy die Früherkennung, Tumorstratifizierung, Therapiestratifizierung und das Monitoring bei Patienten mit PDAC durchgeführt werden. ⓘ

Sonografie, Computertomographie und Kernspintomographie sind die Diagnoseverfahren der Wahl. Aufgabe dieser Methoden ist, Krebserkrankungen von gutartigen Tumoren zu unterscheiden. Weiterhin ist zu erkennen, ob ein Tumor operabel ist. Dies entscheidet sich daran, ob Metastasen vorliegen und ob die dem Pankreas anliegenden Arterien (Arteria mesenterica superior, Truncus coeliacus, Arteria hepatica) von dem Tumor betroffen sind. Die Darstellung der Blutgefäße wird dabei in der Regel durch Gabe von Kontrastmitteln verbessert. Die ERCP (eine Kombination aus Endoskopie und Röntgenkontrastdarstellung) kann den Verschluss des Gallen- oder Pankreasganges nachweisen und bei günstiger Lage eine Biopsie des Tumors ermöglichen. Die Endosonografie funktioniert ähnlich, mit einer hohen Genauigkeit in der Beurteilung des Tumors und möglicher Metastasen in dessen Umgebung. Die Punktion des Tumors ist hier endosonografisch leichter durchzuführen als mit der ERCP. Spezialkliniken halten gelegentlich auch die neu entwickelte Pankreatikoskopie vor, eine Endoskopie bis in das Pankreasgangsystem hinein, die noch in der Erprobung steht und die auf das Gangsystem beschränkte Neubildungen möglicherweise am besten darstellen kann. ⓘ

Wenn die genannten Diagnosemethoden nicht ausreichen, um eine schwere chronische Pankreatitis sicher von einem Tumor unterscheiden zu können, oder um eine Peritonealkarzinose nachzuweisen, bleibt zuletzt noch die Bauchspiegelung (Laparoskopie). Dieser Eingriff wird heute meist mit einer laparoskopischen Ultraschallsonde und einer Bauchspülung kombiniert, was als „erweiterte diagnostische Laparoskopie“ (EDL) bezeichnet wird. ⓘ

Die klinischen und apparativen Untersuchungen liefern die Tumordiagnose und das Tumorstadium (Grad der Ausbreitung). Die TNM-Klassifikation dient zur international einheitlichen Klassifikation der Ausbreitung bösartiger Tumoren. Beim Pankreaskarzinom wird sie wie folgt vorgenommen:

TNM-Nomenklatur für das Pankreaskarzinom ⓘ

T	Primärtumor
TX	Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0	kein Primärtumor nachweisbar
Tis	Carcinoma in situ (= frühestes, noch nicht invasives Tumorstadium)
T1	größter Durchmesser des Primärtumors ≤ 2 cm
T1a	größter Durchmesser des Primärtumors ≤ 0,5 cm
T1b	größter Durchmesser des Primärtumors > 0,5 cm und ≤ 1 cm
T1c	größter Durchmesser des Primärtumors > 1 cm und ≤ 2 cm
T2	größter Durchmesser des Primärtumors > 2 cm und ≤ 4 cm
T3	größter Durchmesser des Primärtumors > 4 cm
T4	Angrenzende große Arterien sind infiltriert (Truncus coeliacus, A. mesenterica superior und/oder Arteria hepatica communis).
N	regionäre Lymphknoten
NX	Die regionären Lymphknoten können nicht beurteilt werden.
N0	keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1	Metastasen in 1 – 3 regionären Lymphknoten
N2	Metastasen in > 3 regionären Lymphknoten
M	Fernmetastasen
MX	Fernmetastasen können nicht beurteilt werden.
M0	keine Fernmetastasen
M1	Fernmetastasen

Aus der Ausbreitung ergibt sich das Tumorstadium, nach dem sich die Behandlung richten wird. ⓘ

UICC-Stadien für das Pankreaskarzinom ⓘ

Stadium
IA	T1 N0 M0 (Tumor bis 2 cm, keine Metastasen)
IB	T2 N0 M0 (Tumor innerhalb des Pankreas, keine Metastasen)
IIA	T3 N0 M0 (Tumor noch operabel, keine Metastasen)
IIB	T1-3 N1 M0 (Tumor noch operabel, mit regionären Lymphknotenmetastasen)
III	T1-4 N2 M0 (lokal fortgeschritten, ohne Fernmetastasen)
IV	T1-4 N0-2 M1 (Fernmetastasen)

Anmerkungen: Diese Klassifikation gilt nur für Karzinome des exokrinen Pankreas. Eine gesonderte Klassifikation gilt für Tumoren der Ampulla Vateri und für gut differenzierte neuroendokrine Tumoren des Pankreas ⓘ

Die Stadien T1 bis T3 gelten auch, wenn eine Invasion des peripankreatischen Weichgewebes vorliegt. ⓘ

Regionäre Lymphknoten von Pankreaskopfkarzinomen liegen

• am Ductus choledochus
• an der Arteria hepatica communis
• an der Vena portae, ferner
• pylorische Lymphknoten
• subpylorische Lymphknoten
• proximale mesenteriale Lymphknoten
• zöliakale Lymphknoten
• posteriore und anteriore pankreaticoduodenale Lymphknoten
• Lymphknoten entlang der Vena mesenterica superior
• Lymphknoten rechts der A. mesenterica superior ⓘ

Regionäre Lymphknoten von Pankreaskarzinomen des Körpers und des Schwanzes liegen

• an der Arteria hepatica communis
• an der Milzarterie und am Milzhilus
• zöliakale Lymphknoten
• laterale aortale Lymphknoten

Jeglicher Befall nicht regionärer Lymphknoten erfordert die Klassifikation M1. ⓘ

Experimentelle Ansätze

Forscher der LMU München verfolgen Ansätze, die Immuntherapie weiter zu treiben. Konkret geht es darum, dass Abwehrzellen das Tumorgebiet erreichen und es schaffen, zu den eigentlichen Krebszellen vorzudringen. Die Tumorzellen des Pankreas sind einerseits umgeben von einem schwer zu durchdringenden Stroma-Gewebe. Andererseits senden die Tumorzellen einen Botenstoff namens CXCL16 aus. Dieses CXCL16 lockt eine Gruppe von Immunzellen, die einen Angriff gegen den Tumor verhindern statt ihn loszutreten. Der Gruppe der T-Zellen, die den Tumor theoretisch bekämpfen können, fehlt der Rezeptor, der auf das CXCL16 Signal mit einem Angriff reagieren könnte. Deshalb setzen die Forscher CAR-T-Zellen ein. CAR-T steht für „chimärer Antigenrezeptor in T-Zellen“. Der Name beschreibt die gentechnischen Veränderungen, die aus T-Zellen aggressive Tumorkiller machen. Damit die Immunzellen die Krebszellen identifizieren, basteln Wissenschaftler mit gentechnischen Verfahren eine Art Antenne auf die Oberfläche der T-Zellen, die nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip ein ganz spezielles Molekül auf der Oberfläche der Tumorzellen erkennen. Mit Hilfe der Antenne spüren die T-Zellen die Krebszellen auf, docken an sie an und zerstören sie letztendlich. Um speziell die Zellen von Bauchspeicheldrüsentumoren anzusteuern, haben die Münchner Forscher zusätzlich das Gen für den fehlenden Rezeptor in die CAR-T-Zellen eingebaut. In allen Laborversuchen fanden die so ausgestatteten CAR-T-Zellen ihr Ziel und attackierten die Krebszellen von Pankreastumoren. Aktuell laufen die Vorbereitungen für klinische Versuche am Menschen. ⓘ

Prognose

Lebermetastasierung ⓘ

Mit den verbesserten Operationstechniken und der Chemotherapie sind die Heilungsraten etwas besser geworden. Die Prognose der Pankreaskarzinome ist jedoch immer noch eine der schlechtesten aller Karzinome: Neueren Untersuchungen zufolge liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach einem in kurativer Absicht durchgeführten Eingriff mit anschließender Chemotherapie bei 20 %, höchstens 30 %. Nur 10 bis 20 % der Tumoren sind zum Zeitpunkt der Diagnose noch operabel. Bei vier von fünf operierten Patienten kehrt der Tumor innerhalb von zwei Jahren zurück und nur in vereinzelten Fällen kann er ein zweites Mal entfernt werden. Inoperable Tumoren sprechen nur begrenzt auf eine Chemotherapie an; diese Patienten haben nur eine mittlere Überlebensdauer von vier bis sieben Monaten, die sich auch mit palliativer Chemotherapie nicht wesentlich verlängern lässt. ⓘ

In dieser Situation liegt es in der Verantwortung der Onkologen, ihre therapeutischen Entscheidungen unter das Primat der subjektiven Lebensqualität des Patienten zu stellen. Dieser hermeneutische Endpunkt muss neben den mechanistischen Endpunkten wie Überlebensrate, Überlebenszeit, progressionsfreies Überleben etc. mindestens gleichwertig berücksichtigt werden. Das ärztliche Handeln sollte sich nach standardisierten Behandlungspfaden (clinical pathways) richten und sowohl die wissenschaftliche Evidenz als auch die Wirtschaftlichkeit berücksichtigen. ⓘ

Für die Lebensqualität wichtige Faktoren sind eine adäquate, ausreichend hoch dosierte Schmerztherapie nach dem WHO-Stufenschema und fachkundige Hilfen zur psychologischen Krankheitsbewältigung. Best Supportive Care bedeutet, sich von unheilbaren Patienten nicht zurückzuziehen, sondern ihnen im Gegenteil jederzeit und dauerhaft medizinische Hilfe anzubieten. Beispielsweise ist es für Krebspatienten wichtig, sich möglichst lange normal ernähren zu können; dafür sind geeignete Diätprodukte zu verordnen und mechanische Hindernisse soweit möglich, auch mit palliativen Eingriffen, zu beheben. In der Endphase können zumindest für Brei- und Flüssignahrung passierbare Stents in den Darmtrakt eingesetzt werden oder es kann auf Sondenkost über eine PEG umgestellt werden. Neben dem Tumorschmerz ist Juckreiz ein weiteres sehr belastendes Symptom des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms, das in einem sorgfältigen Palliativkonzept durchaus gezielt und wirksam behandelt werden kann. ⓘ

Darüber hinaus benötigen auch geheilte Patienten Betreuung. Wesentliche Ziele ihrer Rehabilitation sind Kostaufbau und Ernährungsberatung, Enzymsubstitution mit Verdauungsenzymen (Pankreatine, Pilzenzyme), Diabeteskontrolle und psychotherapeutische Stützungsmaßnahmen wie Gruppen- und Einzelgespräche. Sozialmedizinische Hilfen durch entsprechendes Fachpersonal sind Beratungen nach dem Schwerbehindertenrecht, Leistungen der beruflichen Rehabilitation, Häusliche Krankenpflege, Haushaltshilfe, Essensversorgung usw. Sie müssen noch im Krankenhaus im Rahmen eines geplanten Entlassungsmanagements eingeleitet werden. ⓘ