Hyaluronsäure

Hyaluronsäure ⓘ

Haworth-Projektion
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung Poly{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2,4-diyl]oxy[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-Carboxy-3,4-dihydroxyoxan-2,5-diyl]oxy}
Bezeichner
CAS-Nummer	9004-61-9  31799-91-4 (Kaliumsalz)  9067-32-7 (Natriumsalz) [ECHA]
ChEBI	CHEBI:16336
ChemSpider	Keine
EG-Nummer	232-678-0
UNII	S270N0TRQY
Eigenschaften
Chemische Formel	(C14H21NO11)n
Löslichkeit in Wasser	Löslich (Natriumsalz)
Pharmakologie
ATC-Code	D03AX05 (WHO) M09AX01 (WHO), R01AX09 (WHO), S01KA01 (WHO)
Gefahren
Letale Dosis oder Konzentration (LD, LC):
LD50 (mediane Dosis)	> 2400 mg/kg (Maus, oral, Natriumsalz) 4000 mg/kg (Maus, subkutan, Natriumsalz) 1500 mg/kg (Maus, intraperitoneal, Natriumsalz)
Verwandte Verbindungen
Verwandte Verbindungen	D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-glucosamin (Monomere)
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien in ihrem Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).  verifizieren (was ist  ?) Infobox Referenzen

Hyaluronsäure (/ˌhaɪ.əljʊəˈrɒnɪk/; abgekürzt HA; Konjugatbase Hyaluronat), auch Hyaluronan genannt, ist ein anionisches, nichtsulfatiertes Glykosaminoglykan, das im Binde-, Epithel- und Nervengewebe weit verbreitet ist. Es ist einzigartig unter den Glykosaminoglykanen, da es nicht sulfatiert ist, sich in der Plasmamembran und nicht im Golgi-Apparat bildet und sehr groß sein kann: HA aus menschlicher Synovialflüssigkeit hat im Durchschnitt etwa 7 Millionen Da pro Molekül, d. h. etwa 20 000 Disaccharidmonomere, während andere Quellen 3-4 Millionen Da angeben. ⓘ

Ein durchschnittlicher 70 kg schwerer Mensch hat etwa 15 Gramm Hyaluronsäure im Körper, wovon ein Drittel pro Tag umgewandelt (d.h. abgebaut und synthetisiert) wird. ⓘ

Als einer der Hauptbestandteile der extrazellulären Matrix trägt sie wesentlich zur Zellproliferation und -migration bei und ist an der Entstehung vieler bösartiger Tumore beteiligt. Hyaluronsäure ist auch ein Bestandteil der extrazellulären Kapsel von Streptokokken der Gruppe A, und man nimmt an, dass sie eine Rolle bei der Virulenz spielt. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Disaccharid-Wiederholungseinheit der Hyaluronsäure (-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n
Allgemeines
Name	Hyaluronsäure
Andere Namen	Hyaluronan HYALURONIC ACID (INCI)
CAS-Nummer	9004-61-9 31799-91-4 (Kaliumsalz) 9067-32-7 (Natriumsalz)
Monomere	D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-glucosamin
Summenformel der Wiederholeinheit	C14H21O11N
Molare Masse der Wiederholeinheit	379,32 g·mol−1
ATC-Code	B06AA03, D03AX05, M09AX01, R01AX09, S01KA01, S01KA51
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Filmbildner
Eigenschaften
Aggregatzustand	fest
Sicherheitshinweise
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Hyaluronsäure (nach neuerer Nomenklatur Hyaluronan, Abkürzung HA) ist ein Glycosaminoglycan, das einen wichtigen Bestandteil des Bindegewebes darstellt und auch eine Rolle bei der Zellproliferation, Zellmigration und Metastasenbildung bei einigen Krebserkrankungen spielt. Die Hyaluronsäure wurde erstmals in den 1930er Jahren von dem deutschen Mediziner Karl Meyer entdeckt. Der Begriff Hyaluronsäure setzt sich zusammen aus dem altgriechischen Wort ὕαλος hyalos, deutsch ‚Glas‘ und Uron, einer Abkürzung der Uronsäuren. Meyer hatte den Stoff bei Untersuchungen des Glaskörpers entdeckt. ⓘ

Physiologische Funktion

Bis in die späten 1970er Jahre wurde Hyaluronsäure als ein "Schleim"-Molekül beschrieben, ein allgegenwärtiges Kohlenhydratpolymer, das Teil der extrazellulären Matrix ist. Hyaluronsäure ist beispielsweise ein Hauptbestandteil der Synovialflüssigkeit und erhöht deren Viskosität. Zusammen mit Lubricin ist sie eine der wichtigsten Schmiermittelkomponenten der Flüssigkeit. ⓘ

Hyaluronsäure ist ein wichtiger Bestandteil des Gelenkknorpels, wo sie als Hülle um jede Zelle (Chondrozyt) vorhanden ist. Wenn Aggrecan-Monomere in Gegenwart von HAPLN1 (Hyaluronsäure- und Proteoglycan-Link-Protein 1) an Hyaluronan binden, bilden sich große, stark negativ geladene Aggregate. Diese Aggregate saugen Wasser auf und sind für die Elastizität des Knorpels (seine Druckfestigkeit) verantwortlich. Das Molekulargewicht (Größe) von Hyaluronan im Knorpel nimmt mit dem Alter ab, die Menge jedoch zu. ⓘ

Es wird vermutet, dass Hyaluronan im muskulären Bindegewebe eine gleitende Rolle spielt, um das Gleiten zwischen benachbarten Gewebeschichten zu verbessern. Eine bestimmte Art von Fibroblasten, die in dichtem Fasziengewebe eingebettet sind, wurde als Zellen vorgeschlagen, die auf die Biosynthese der hyaluronanreichen Matrix spezialisiert sind. Ihre diesbezügliche Aktivität könnte an der Regulierung der Gleitfähigkeit zwischen benachbarten muskulären Bindegeweben beteiligt sein. ⓘ

Hyaluronsäure ist auch ein wichtiger Bestandteil der Haut, wo sie an der Reparatur von Gewebe beteiligt ist. Wenn die Haut übermäßiger UVB-Strahlung ausgesetzt ist, entzündet sie sich (Sonnenbrand), und die Zellen in der Dermis stellen die Produktion von Hyaluronsäure ein und erhöhen die Abbaugeschwindigkeit der Säure. Die Abbauprodukte von Hyaluronan sammeln sich dann nach der UV-Exposition in der Haut an. ⓘ

Hyaluronan ist zwar in extrazellulären Matrizen reichlich vorhanden, trägt aber auch zur Hydrodynamik des Gewebes, zur Bewegung und Proliferation von Zellen bei und ist an einer Reihe von Zelloberflächenrezeptor-Interaktionen beteiligt, insbesondere an denen seiner Hauptrezeptoren CD44 und RHAMM. Die Hochregulierung von CD44 selbst wird allgemein als Marker für die Zellaktivierung in Lymphozyten angesehen. Der Beitrag von Hyaluronan zum Tumorwachstum könnte auf seine Wechselwirkung mit CD44 zurückzuführen sein. Der Rezeptor CD44 ist an Zelladhäsionsinteraktionen beteiligt, die von Tumorzellen benötigt werden. ⓘ

Obwohl Hyaluronan an den Rezeptor CD44 bindet, gibt es Hinweise darauf, dass Hyaluronan-Abbauprodukte ihr Entzündungssignal über den Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2), TLR4 oder sowohl TLR2 als auch TLR4 in Makrophagen und dendritischen Zellen weiterleiten. TLR und Hyaluronan spielen eine Rolle bei der angeborenen Immunität. ⓘ

Es gibt jedoch Einschränkungen, darunter der In-vivo-Verlust dieser Verbindung, der die Dauer der Wirkung begrenzt. ⓘ

Ein Ergänzungsmittel zur Hydratation der Gelenke, das Hyaluronsäure verwendet ⓘ

Hyaluronsäure ist ein Bestandteil der extrazellulären Matrix (EZM oder ECM) von Wirbeltieren. Sie liegt in vielerlei Geweben als langkettiges, lineares Polysaccharid vor und erfüllt viele Funktionen, die auch auf ihren besonderen chemischen Eigenschaften beruhen, etwa der Eigenschaft, sehr viel Wasser zu binden. Nicht selten erreichen die einzelnen Ketten eine molare Masse von mehreren Millionen atomaren Masseneinheiten. ⓘ

Reparatur von Wunden

Als Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix spielt Hyaluronsäure eine Schlüsselrolle bei der Geweberegeneration, der Entzündungsreaktion und der Angiogenese, den Phasen der Wundheilung der Haut. Im Jahr 2016 gab es jedoch nur wenige positive klinische Forschungsergebnisse zu ihrer Wirkung auf die Wundheilung bei Verbrennungen, diabetischen Fußgeschwüren oder chirurgischen Hautreparaturen. Hyaluronsäure verbindet sich mit Wasser und quillt zu einem Gel auf, wodurch sie bei Hautbehandlungen als Dermalfüller für Gesichtsfalten nützlich ist; ihre Wirkung hält etwa 6 bis 12 Monate an, und die Behandlung ist von der US Food and Drug Administration zugelassen. ⓘ

Granulationsgewebe

Granulationsgewebe ist das durchblutete, faserige Bindegewebe, das ein Fibringerinnsel in heilenden Wunden ersetzt. Es wächst in der Regel vom Wundgrund aus und ist in der Lage, Wunden fast jeder Größe auszufüllen, die es heilt. HA ist in der Granulationsgewebsmatrix reichlich vorhanden. Eine Vielzahl von Zellfunktionen, die für die Gewebereparatur wichtig sind, können auf dieses HA-reiche Netzwerk zurückgeführt werden. Zu diesen Funktionen gehören die Erleichterung der Zellmigration in die provisorische Wundmatrix, die Zellproliferation und die Organisation der Granulationsgewebsmatrix. Die Initiierung einer Entzündung ist für die Bildung von Granulationsgewebe entscheidend; daher trägt die oben beschriebene entzündungsfördernde Rolle von HA auch zu diesem Stadium der Wundheilung bei. ⓘ

Zellmigration

Die Zellmigration ist wesentlich für die Bildung von Granulationsgewebe. Das frühe Stadium des Granulationsgewebes wird von einer HA-reichen extrazellulären Matrix dominiert, die als günstiges Umfeld für die Migration von Zellen in diese temporäre Wundmatrix gilt. HA bietet eine offene, hydratisierte Matrix, die die Zellmigration erleichtert, während im letzteren Szenario die gerichtete Migration und die Kontrolle der damit verbundenen Zellmechanismen über die spezifische Zellinteraktion zwischen HA und HA-Rezeptoren auf der Zelloberfläche vermittelt werden. Es bildet Verbindungen zu mehreren Proteinkinasen, die mit der Zellfortbewegung in Verbindung stehen, z. B. extrazelluläre signalregulierte Kinase, fokale Adhäsionskinase und andere Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen. Während der fötalen Entwicklung ist der Migrationspfad, durch den die Zellen der Neuralleiste wandern, reich an HA. HA ist eng mit dem Zellwanderungsprozess in der Granulationsgewebsmatrix verbunden, und Studien zeigen, dass die Zellbewegung zumindest teilweise durch den Abbau von HA oder die Blockierung der HA-Rezeptorbesetzung gehemmt werden kann. ⓘ

Durch die Bereitstellung der dynamischen Kraft für die Zelle ist die HA-Synthese nachweislich auch mit der Zellmigration verbunden. HA wird im Wesentlichen an der Plasmamembran synthetisiert und direkt in die extrazelluläre Umgebung freigesetzt. Dies kann zu einer hydratisierten Mikroumgebung an den Synthesestellen beitragen und ist für die Zellmigration von wesentlicher Bedeutung, da es die Ablösung der Zellen erleichtert. ⓘ

Für wandernde Zellen hält die Hyaluronsäure die „Verkehrswege“ frei. Durch Erweiterung der Zellzwischenräume (Abstände zwischen den Zellen) wird die Migration (Wanderung) der Zellen unterstützt. ⓘ

Heilung der Haut

HA spielt eine wichtige Rolle in der normalen Epidermis. Aufgrund mehrerer Eigenschaften hat HA auch entscheidende Funktionen im Reepithelisierungsprozess. Dazu gehört, dass sie ein wesentlicher Bestandteil der extrazellulären Matrix der Basalkeratinozyten ist, die zu den Hauptbestandteilen der Epidermis gehören, sowie ihre Funktion als Radikalfänger und ihre Rolle bei der Proliferation und Migration von Keratinozyten. ⓘ

In normaler Haut findet sich HA in relativ hohen Konzentrationen in der Basalschicht der Epidermis, wo sich proliferierende Keratinozyten befinden. CD44 ist mit HA in der Basalschicht der Epidermis vergesellschaftet, wo es außerdem nachweislich bevorzugt auf der Plasmamembran exprimiert wird, die den HA-reichen Matrixpolstern zugewandt ist. Die Hauptfunktionen von HA in der Epidermis sind die Aufrechterhaltung des extrazellulären Raums und die Bereitstellung einer offenen und hydratisierten Struktur für den Durchgang von Nährstoffen. Einem Bericht zufolge steigt der HA-Gehalt in Gegenwart von Retinsäure (Vitamin A). Die vorgeschlagene Wirkung von Retinsäure gegen Lichtschäden und Lichtalterung der Haut könnte zumindest teilweise mit einem Anstieg des HA-Gehalts der Haut zusammenhängen, was zu einer erhöhten Gewebsfeuchtigkeit führt. Es wurde vermutet, dass die Eigenschaft von HA, freie Radikale zu fangen, zum Schutz vor Sonneneinstrahlung beiträgt, was die Rolle von CD44 als HA-Rezeptor in der Epidermis unterstützt. ⓘ

Epidermales HA fungiert auch als Manipulator im Prozess der Keratinozytenproliferation, die für die normale Funktion der Epidermis sowie während der Reepithelisierung bei der Gewebereparatur wesentlich ist. Bei der Wundheilung wird HA am Wundrand und in der Bindegewebsmatrix exprimiert und steht in Verbindung mit der CD44-Expression in wandernden Keratinozyten. ⓘ

Mechanische Funktionen

Wasserspeicherung

Die Hyaluronsäure besitzt die Fähigkeit, relativ zu ihrer Masse sehr große Mengen an Wasser zu binden (bis zu sechs Liter Wasser pro Gramm). Der Glaskörper des menschlichen Auges z. B. besteht zu 98 Prozent aus Wasser, das an nur zwei Prozent Hyaluronsäure gebunden ist. ⓘ

Druckbeständigkeit

Wasser ist kaum komprimierbar, und diese Eigenschaft bleibt auch in hyaluronsäurehaltigem Gewebe gültig, in dem sehr viel Wasser gebunden werden kann. Dies gilt allgemein für große Teile des Bindegewebes. Eine besondere Bedeutung hat diese Tatsache während der Embryonalentwicklung, wenn feste Strukturen noch nicht entwickelt sind. Ein weiteres bekanntes Beispiel ist der Nucleus pulposus, der Gallertkern der Bandscheiben, der deshalb große Teile des Körpergewichts tragen kann. ⓘ

Schmiermittel

Die Hyaluronsäure ist Hauptbestandteil der Synovia (Gelenkflüssigkeit) und wirkt als Schmiermittel bei allen Gelenkbewegungen. Sie zeichnet sich hier zusätzlich durch strukturviskose Eigenschaften aus; ihre Viskosität verändert sich mit einwirkenden mechanischen Kräften, genauer: Sie nimmt ab, je stärker die Scherkräfte werden. Zudem ist sie zwar flüssig, aber durch ihre hochmolekulare Gestalt so viskos, dass sie nicht wie Wasser aus dem Gelenk herausgepresst wird. Durch chemische Wechselwirkungen und die äußere Form „haftet“ sie besonders gut am Knorpel des Gelenks. ⓘ

Wirken nun im Anfang einer Bewegung, zum Beispiel im Kniegelenk bei Absprung oder beim Stehen, starke Druckkräfte auf ein Gelenk, knäueln sich die Moleküle zu Kugeln zusammen und hängen wie in einem Kugellager an der Knorpeloberfläche. Wenn aber eine schnelle Scherbewegung nötig ist, so zum Beispiel beim Lauf, wird die Zähigkeit der Hyaluronsäure wegen ihrer Strukturviskosität herabgesetzt und die Reibung verringert. ⓘ

Biochemische Funktion

Während sich die bisher genannten Funktionen auf frei vorliegende Hyaluronsäure beziehen, ist sie auch an der Bildung weiterer, noch größerer Riesenmoleküle beteiligt, den Proteoglycanen. Insbesondere verknüpft sie bestimmte Proteoglycane (Aggrecan im hyalinen Knorpel) zu riesigen Proteoglycan-Aggregaten. ⓘ

Funktion im Gehirn

Neben wichtiger Strukturfunktion im Gehirn konnte gezeigt werden, dass Hyaluronan den Wiederaufbau von Markscheiden um Axone (Remyelinisierung) beeinflussen kann. Eine weitere inhibitorische Funktion scheint vor allem bei der Multiplen Sklerose eine Rolle zu spielen. ⓘ

Interaktion mit Rezeptoren

Eine Reihe von Zelloberflächenrezeptoren interagieren mit Hyaluronsäure und lösen bestimmte Reaktionen der Zelle aus, vor allem die Zellteilung und die Wanderung. In der Embryonalentwicklung sind diese Stimulationen notwendig, bei Kontakt mit Tumorzellen können sie allerdings auch entsprechend für den Organismus nachteilige Auswirkungen haben. ⓘ

Antikarzinogene Wirkung bei Nacktmullen

Nacktmulle werden bis zu 30 Jahre alt und entwickeln praktisch keine Tumoren. Langkettige Hyaluronsäure ist als Ursache erkannt worden. Es wird angenommen, dass die Tiere diese zur Pflege ihrer Haut bilden sowie dass die krebsverhindernde Eigenschaft ein Nebeneffekt sei. Die normale, kürzere Version der Hyaluronsäure wird am Menschen angewendet und ist gut verträglich. Die langkettige ist nicht erprobt. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Hyaluronsäure wurde von der FDA zur Behandlung von Kniearthrose durch intraartikuläre Injektion zugelassen. Eine Überprüfung aus dem Jahr 2012 ergab, dass die Qualität der Studien, die diese Verwendung unterstützen, überwiegend schlecht war, wobei generell kein signifikanter Nutzen festgestellt wurde, und dass die intraartikuläre Injektion von HA möglicherweise unerwünschte Wirkungen haben könnte. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2020 ergab, dass die intraartikuläre Injektion von HA mit hohem Molekulargewicht sowohl die Schmerzen als auch die Funktion bei Patienten mit Kniearthrose verbessert. ⓘ

Hyaluronsäure wurde in verschiedenen Formulierungen zur Herstellung künstlicher Tränen zur Behandlung trockener Augen verwendet. ⓘ

Hyaluronsäure ist ein häufiger Bestandteil von Hautpflegeprodukten. In der Schönheitschirurgie wird Hyaluronsäure als Dermalfüller verwendet. Sie wird in der Regel entweder mit einer klassischen scharfen Injektionsnadel oder mit einer Mikrokanüle injiziert. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Verwendung von Mikrokanülen Gefäßembolien während der Injektion erheblich reduzieren kann. Derzeit wird Hyaluronsäure aufgrund ihrer Biokompatibilität und Reversibilität häufig als Weichgewebefüller verwendet. Zu den Komplikationen gehören die Durchtrennung von Nerven und Mikrogefäßen, Schmerzen und Blutergüsse. Einige Nebenwirkungen können auch in Form von Erythemen, Juckreiz und Gefäßverschlüssen auftreten; Gefäßverschlüsse sind die besorgniserregendste Nebenwirkung, da sie zu Hautnekrosen oder sogar zur Erblindung des Patienten führen können. In einigen Fällen können Hyaluronsäurefüller zu einer granulomatösen Fremdkörperreaktion führen. ⓘ

Aufbau

Hyaluronsäure ist ein Polymer aus Disacchariden, die aus D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Glucosamin bestehen und über abwechselnde β-(1→4)- und β-(1→3)-Glykosidbindungen verbunden sind. Hyaluronsäure kann eine Länge von 25.000 Disaccharid-Wiederholungen aufweisen. Die Größe von Hyaluronsäurepolymeren kann in vivo zwischen 5.000 und 20.000.000 Da liegen. Das durchschnittliche Molekulargewicht in menschlicher Synovialflüssigkeit beträgt 3 bis 4 Millionen Da, und aus menschlicher Nabelschnur gereinigte Hyaluronsäure hat 3.140.000 Da; andere Quellen geben ein durchschnittliches Molekulargewicht von 7 Millionen Da für Synovialflüssigkeit an. Hyaluronsäure enthält auch Silizium, das je nach Ort im Organismus zwischen 350 und 1.900 μg/g liegt. ⓘ

Hyaluronsäure ist energetisch stabil, was zum Teil auf die Stereochemie ihrer Disaccharidkomponenten zurückzuführen ist. Die sperrigen Gruppen auf jedem Zuckermolekül befinden sich in sterisch bevorzugten Positionen, während die kleineren Wasserstoffatome die weniger günstigen axialen Positionen einnehmen. ⓘ

In neutraler wässriger Lösung bilden sich Wasserstoffbrückenbindungen hauptsächlich zwischen den Carboxyl- und den N-Acetylgruppen aus. ⓘ

Biologische Synthese

Hyaluronsäure wird von einer Klasse integraler Membranproteine, den so genannten Hyaluronansynthasen, synthetisiert, von denen es bei Wirbeltieren drei Typen gibt: HAS1, HAS2 und HAS3. Diese Enzyme verlängern Hyaluronan, indem sie dem entstehenden Polysaccharid wiederholt D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Glucosamin hinzufügen, während es über ABC-Transporter durch die Zellmembran in den Extrazellulärraum extrudiert wird. Der Begriff Fasziacyte wurde geprägt, um fibroblastenähnliche Zellen zu beschreiben, die HA synthetisieren. ⓘ

Die Synthese von Hyaluronsäure wird nachweislich durch 4-Methylumbelliferon (Hymecromon), ein 7-Hydroxy-4-Methylcumarin-Derivat, gehemmt. Diese selektive Hemmung (ohne Hemmung anderer Glykosaminoglykane) könnte sich als nützlich erweisen, um die Metastasierung von bösartigen Tumorzellen zu verhindern. In kultivierten menschlichen Synovialfibroblasten wird die Hyaluronsynthese durch niedermolekulares Hyaluronan (<500 kDa) bei hohen Konzentrationen rückgekoppelt gehemmt, durch hochmolekulares Hyaluronan (>500 kDa) jedoch stimuliert. ⓘ

Bacillus subtilis wurde vor kurzem gentechnisch verändert, um eine eigene Formel zur Gewinnung von Hyaluronanen zu kultivieren, und zwar in einem patentierten Verfahren zur Herstellung eines Produkts in Humanqualität. ⓘ

Fasciacyte

Ein Fasziacyt ist eine Art biologischer Zelle, die eine hyaluronanreiche extrazelluläre Matrix produziert und die Gleitfähigkeit der Muskelfaszien moduliert. ⓘ

Faszien sind fibroblastenähnliche Zellen, die in Faszien vorkommen. Sie haben eine runde Form mit runderen Kernen und weisen im Vergleich zu Fibroblasten weniger verlängerte Zellfortsätze auf. Faszien sind entlang der Ober- und Unterseite einer Faszienschicht gehäuft anzutreffen. ⓘ

Faszien produzieren Hyaluronan, das die Gleitfähigkeit der Faszien reguliert. ⓘ

Biosynthetischer Mechanismus

Hyaluronsäure (HA) ist ein lineares Glykosaminoglykan (GAG), ein anionisches, gelartiges Polymer, das in der extrazellulären Matrix von Epithel- und Bindegeweben von Wirbeltieren vorkommt. Es gehört zu einer Familie von strukturell komplexen, linearen, anionischen Polysacchariden. Durch die im Molekül vorhandenen Carboxylatgruppen ist es negativ geladen, was eine erfolgreiche Bindung an Wasser ermöglicht und es für kosmetische und pharmazeutische Produkte wertvoll macht. ⓘ

HA besteht aus sich wiederholenden β4-Glucuronsäure (GlcUA)-β3-N-Acetylglucosamin (GlcNAc)-Disacchariden und wird von Hyaluronan-Synthasen (HAS) synthetisiert, einer Klasse von integralen Membranproteinen, die die für HA charakteristischen, gut definierten, gleichmäßigen Kettenlängen produzieren. Es gibt drei Arten von HAS in Wirbeltieren: HAS1, HAS2, HAS3; jede von ihnen trägt zur Dehnung des HA-Polymers bei. Damit eine HA-Kapsel gebildet werden kann, muss dieses Enzym vorhanden sein, da es UDP-Zucker-Vorstufen zu HA polymerisiert. HA-Vorstufen werden synthetisiert, indem Glukose zunächst durch Hexokinase phosphoryliert wird, wodurch Glukose-6-Phosphat entsteht, das die wichtigste HA-Vorstufe ist. Anschließend werden auf zwei Wegen UDP-n-Acetylglucosamin und UDP-Glucuronsäure synthetisiert, die beide zur Bildung von HA reagieren. Glucose-6-phosphat wird entweder mit Hilfe von hasE (Phosphoglucoisomerase) in Fructose-6-phosphat oder mit Hilfe von pgm (α-Phosphoglucomutase) in Glucose-1-phosphat umgewandelt, wobei beide unterschiedliche Reaktionen durchlaufen. ⓘ

UDP-Glucuronsäure und UDP-n-Acetylglucosamin werden über hasA (HA-Synthase) zur Bildung von HA zusammengebunden. ⓘ

Synthese von UDP-Glucuronsäure

UDP-Glucuronsäure wird durch hasC (UDP-Glucose-Pyrophosphorylase) gebildet, das Glucose-1-P in UDP-Glucose umwandelt, die dann mit hasB (UDP-Glucose-Dehydrogenase) unter Bildung von UDP-Glucuronsäure reagiert. ⓘ

Synthese von N-Acetylglucosamin

Der Weg von Fructose-6-P führt über glmS (Amidotransferase) zur Bildung von Glucosamin-6-P. Anschließend reagiert glmM (Mutase) mit diesem Produkt und bildet Glucosamin-1-P. hasD (Acetyltransferase) wandelt dieses in n-Acetylglucosamin-1-P um, und schließlich wandelt hasD (Pyrophosphorylase) dieses Produkt in UDP-n-Acetylglucosamin um. ⓘ

Letzter Schritt: Zwei Disaccharide bilden Hyaluronsäure

UDP-Glucuronsäure und UDP-n-Acetylglucosamin werden über hasA (HA-Synthase) zur Bildung von HA zusammengebunden. ⓘ

Vorläufer 1: Synthese von UDP-Glucuronsäure ⓘ

Vorstufe 2: Synthese von UDP-N-Acetylglucosamin ⓘ

Letzter Schritt der HA-Synthese ⓘ

Abschluss der HA-Synthese. ⓘ

Abbau

Hyaluronsäure kann durch eine Familie von Enzymen, die Hyaluronidasen, abgebaut werden. Beim Menschen gibt es mindestens sieben Arten von Hyaluronidase-ähnlichen Enzymen, von denen mehrere Tumorsuppressoren sind. Die Abbauprodukte von Hyaluronan, die Oligosaccharide und das sehr niedermolekulare Hyaluronan, weisen pro-angiogene Eigenschaften auf. Darüber hinaus haben jüngste Studien gezeigt, dass Hyaluronanfragmente, nicht aber das native hochmolekulare Molekül, bei Gewebeverletzungen und bei Hauttransplantationen Entzündungsreaktionen in Makrophagen und dendritischen Zellen auslösen können. ⓘ

Hyaluronan kann auch durch nicht-enzymatische Reaktionen abgebaut werden. Dazu gehören die saure und alkalische Hydrolyse, die Zersetzung durch Ultraschall, die thermische Zersetzung und der Abbau durch Oxidationsmittel. ⓘ

Etymologie

Hyaluronsäure leitet sich von hyalos (griechisch für glasartig) und Uronsäure ab, da sie zuerst aus dem Glaskörper isoliert wurde und einen hohen Gehalt an Uronsäure aufweist. Der Begriff Hyaluronat bezieht sich auf die konjugierte Base der Hyaluronsäure. Da das Molekül in vivo in der Regel in seiner polyanionischen Form vorliegt, wird es meist als Hyaluronan bezeichnet. ⓘ

Geschichte

Hyaluronsäure wurde erstmals von Karl Meyer und John Palmer im Jahr 1934 aus dem Glaskörper eines Kuhauges gewonnen. Das erste biomedizinische Hyaluronan-Produkt, Healon, wurde in den 1970er und 1980er Jahren von Pharmacia entwickelt und für die Verwendung in der Augenchirurgie (d. h. Hornhauttransplantation, Kataraktchirurgie, Glaukomchirurgie und Chirurgie zur Reparatur von Netzhautablösungen) zugelassen. Andere biomedizinische Unternehmen stellen ebenfalls Hyaluronsäure für die Augenchirurgie her. ⓘ

Native Hyaluronsäure hat eine relativ kurze Halbwertszeit (bei Kaninchen nachgewiesen), so dass verschiedene Herstellungstechniken eingesetzt wurden, um die Länge der Kette zu verlängern und das Molekül für seine Verwendung in medizinischen Anwendungen zu stabilisieren. Die Einführung von Vernetzungen auf Proteinbasis, die Einführung von Molekülen, die freie Radikale abfangen, wie z. B. Sorbitol, und die minimale Stabilisierung der HA-Ketten durch chemische Mittel wie NASHA (nicht-tierische stabilisierte Hyaluronsäure) sind alles Techniken, die eingesetzt wurden, um ihre Haltbarkeit zu erhalten. ⓘ

In den späten 1970er Jahren kam es nach der Implantation von Intraokularlinsen häufig zu schweren Hornhautödemen, die auf eine Schädigung der Endothelzellen während des Eingriffs zurückzuführen waren. Es war klar, dass ein zähflüssiges, klares, physiologisches Gleitmittel benötigt wurde, um ein solches Abschaben der Endothelzellen zu verhindern. ⓘ

Der Name "Hyaluronan" wird auch für ein Salz verwendet. ⓘ

Andere Tiere

Hyaluronan wird zur Behandlung von Gelenkbeschwerden bei Pferden eingesetzt, insbesondere bei Pferden, die an Wettkämpfen teilnehmen oder schwer arbeiten. Es ist bei Funktionsstörungen der Hand- und Fesselgelenke angezeigt, jedoch nicht bei Verdacht auf Gelenksepsis oder -bruch. Es wird insbesondere bei Synovitis im Zusammenhang mit Arthrose bei Pferden eingesetzt. Es kann direkt in das betroffene Gelenk gespritzt werden oder bei weniger lokal begrenzten Erkrankungen intravenös verabreicht werden. Bei direkter Injektion kann es zu einer leichten Erwärmung des Gelenks kommen, was jedoch keinen Einfluss auf das klinische Ergebnis hat. Intraartikulär verabreichte Arzneimittel werden in weniger als einer Woche vollständig abgebaut. ⓘ

Nach den kanadischen Vorschriften darf Hyaluronan in der Zubereitung HY-50 nicht an Tiere verabreicht werden, die zur Schlachtung von Pferdefleisch bestimmt sind. In Europa wird demselben Präparat jedoch keine derartige Wirkung zugeschrieben, und die Genießbarkeit des Pferdefleischs wird nicht beeinträchtigt. ⓘ

Nacktmulle haben ein sehr hohes Molekulargewicht an Hyaluronan (6-12 MDa), das sie nachweislich gegen Krebs resistent macht. Dieses große HA ist sowohl auf die unterschiedliche Sequenzierung von HAS2 als auch auf geringere HA-Abbaumechanismen zurückzuführen. ⓘ

Forschung

Aufgrund seiner hohen Biokompatibilität und seines häufigen Vorkommens in der extrazellulären Matrix von Geweben wird Hyaluronan als Biomaterialgerüst in der Tissue-Engineering-Forschung immer beliebter. Eine Reihe von Forschergruppen hat festgestellt, dass die Eigenschaften von Hyaluronan für die Gewebezüchtung und die regenerative Medizin durch die Vernetzung zu einem Hydrogel erheblich verbessert werden. Die Pionierarbeit an vernetzten Hyaluronanderivaten wurde von einer kleinen Forschungsgruppe unter der Leitung von Prof. Aurelio Romeo in den späten 1980er Jahren begonnen. Die Vernetzung ermöglicht es den Forschern, eine gewünschte Form zu formen und therapeutische Moleküle in einen Wirt einzubringen. Hyaluronan kann durch Anhängen von Thiolen (Handelsnamen: Extracel, HyStem), Methacrylaten, Hexadecylamiden (Handelsname: Hymovis) und Tyraminen (Handelsname: Corgel) vernetzt werden. Hyaluronan kann auch direkt mit Formaldehyd (Handelsname: Hylan-A) oder mit Divinylsulfon (Handelsname: Hylan-B) vernetzt werden. ⓘ

Aufgrund seiner Fähigkeit, die Angiogenese zu regulieren, indem es Endothelzellen zur Proliferation anregt, kann Hyaluronan zur Herstellung von Hydrogelen verwendet werden, um die vaskuläre Morphogenese zu untersuchen. Diese Hydrogele haben ähnliche Eigenschaften wie menschliches Weichgewebe, lassen sich aber auch leicht kontrollieren und modifizieren, so dass sich HA sehr gut für Studien zum Tissue-Engineering eignet. HA-Hydrogele eignen sich beispielsweise gut für die Entwicklung von Gefäßen aus endothelialen Vorläuferzellen, indem geeignete Wachstumsfaktoren wie VEGF und Ang-1 zur Förderung der Proliferation und der Bildung von Gefäßnetzwerken eingesetzt werden. In diesen Gelen wurde die Bildung von Vakuolen und Lumen beobachtet, gefolgt von Verzweigungen und Ausläufern durch den Abbau des Hydrogels und schließlich die Bildung komplexer Netzwerke. Die Fähigkeit, mit HA-Hydrogelen vaskuläre Netzwerke zu bilden, eröffnet Möglichkeiten für In-vivo- und klinische Anwendungen. In einer In-vivo-Studie, bei der HA-Hydrogele mit endothelialen koloniebildenden Zellen drei Tage nach der Hydrogelbildung in Mäuse implantiert wurden, konnte nachgewiesen werden, dass sich die Wirtsgefäße und die künstlichen Gefäße innerhalb von zwei Wochen nach der Implantation miteinander verbanden, was auf die Lebensfähigkeit und Funktionalität der künstlichen Gefäße hinweist. ⓘ

Das durch Hyaluronsäure vermittelte System zur Verabreichung von Arzneimitteln wurde als nützlich für die Behandlung von entzündlichen Hautkrankheiten angesehen. ⓘ

Biosynthese

Im Gegensatz zu allen anderen Glycosaminoglycanen wird die Hyaluronsäure nicht im endoplasmatischen Retikulum oder Golgi-Apparat zusammengesetzt, sondern von integralen Membranproteinen. Von diesen HA-Synthasen besitzen Wirbeltiere drei Typen: HAS1, HAS2 und HAS3. Diese Enzyme übertragen in der Zelle die wachsende Kette auf immer neue Monosaccharidbausteine, die so immer länger wird und durch ABC-Transporter durch die Membran aus der Zelle heraustransportiert wird. Dies gilt nicht für alle HA-Synthasen. ⓘ

Einsatz in der Kosmetik

Hyaluronsäure wird in Kosmetika eingesetzt. Da die Hyaluronsäure in voller Größe jedoch nur wenig von der Haut aufgenommen wird, können Abbaufragmente von Hyaluronsäure eingesetzt werden. Diese HAF genannten Bestandteile besitzen ein geringeres molekulares Gewicht (z. B. 50 oder 130 Kilodalton), wodurch die einzelnen Fragmente leichter in die Haut eindringen können. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate ⓘ

KD Intra-Articular Gel (D), Curavisc (D), Durolane (CH), RenehaVis (D), Fermavisc (CH), Hyalart (D), Hyalubrix (D), Hyalur (CH), HYGAG (D), Ial (CH), Ialugen (CH), Lacri-Vision (CH), Lacrycon (CH), Laservis (CH), Ostenil (D, CH), Recosyn (D), Rhinogen (CH), Sinovial (CH), Suplasyn (D, CH), Synvisc (D, CH), Unike-Injekt (D), Viscontour (D), Viscoseal (CH), Hylo-Vision (D), Visiol (CH), Vislube (CH), Vismed (CH), Xidan (D), zahlreiche Generika (D, CH)

Kombinationspräparate ⓘ

Alphastria (CH), Ialugen Plus (CH, mit Silbersulfadiazin), Hyalofemme (D) ⓘ