Insulinresistenz

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Insulinresistenz ⓘ
FachgebietEndokrinologie

Insulinresistenz (IR) ist ein pathologischer Zustand, bei dem die Zellen nicht normal auf das Hormon Insulin reagieren. ⓘ

Insulin ist ein Hormon, das den Eintritt von Glukose in die Zellen ermöglicht und den Blutzucker senkt. Insulin wird von der Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf die mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate ausgeschüttet. Bei einer Insulinresistenz hat die gleiche Menge Insulin nicht die gleiche Wirkung auf den Glukosetransport und den Blutzuckerspiegel. Die Ursachen der Insulinresistenz sind vielfältig, und der zugrunde liegende Prozess ist noch immer nicht vollständig geklärt, aber Sulfatmangel könnte ein wichtiger Faktor sein. Zu den Risikofaktoren für Insulinresistenz gehören Übergewicht, Bewegungsmangel, Diabetes in der Familie, verschiedene Gesundheitszustände und bestimmte Medikamente. Die Insulinresistenz gilt als Bestandteil des metabolischen Syndroms. Es gibt mehrere Möglichkeiten, die Insulinresistenz zu messen, wie z. B. Nüchterninsulinspiegel oder Glukosetoleranztests, die jedoch in der klinischen Praxis nicht häufig eingesetzt werden. Die Insulinresistenz kann durch Lebensstilmaßnahmen wie Bewegung und Ernährungsumstellung verbessert oder rückgängig gemacht werden. ⓘ

Ursache

Risikofaktoren

Es gibt eine Reihe von Risikofaktoren für eine Insulinresistenz, darunter Übergewicht oder Fettleibigkeit sowie eine sitzende Lebensweise. Verschiedene genetische Faktoren können das Risiko erhöhen, z. B. eine Diabeteserkrankung in der Familie, und es gibt einige spezifische Erkrankungen, die mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht werden, z. B. das polyzystische Ovarsyndrom. ⓘ

Das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Nationales Institut für Diabetes und Verdauungs- und Nierenkrankheiten) gibt an, dass zu den spezifischen Risiken, die eine Person für eine Insulinresistenz prädisponieren können, folgende gehören:

  • ein Alter von 45 Jahren oder älter
  • Afroamerikaner, Ureinwohner Alaskas, Indianer, Asiaten, Hispano-/Latinoamerikaner, Ureinwohner Hawaiis oder Pazifikinsulaner sind
  • Gesundheitszustände wie Bluthochdruck und abnorme Cholesterinwerte haben
  • Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte
  • Herzkrankheit oder Schlaganfall in der Vorgeschichte. ⓘ

Darüber hinaus können bestimmte Medikamente und andere Gesundheitszustände das Risiko erhöhen. ⓘ

Faktoren des Lebensstils

Ernährungsbedingte Faktoren tragen wahrscheinlich zur Insulinresistenz bei, doch ist es angesichts der begrenzten Möglichkeiten der Ernährungsforschung schwierig, die ursächlichen Lebensmittel zu bestimmen. Zu den Lebensmitteln, die unabhängig voneinander mit einer Insulinresistenz in Verbindung gebracht werden, gehören solche mit hohem Zuckergehalt und hohem glykämischen Index, mit hohem Fett- und Fruchtzuckergehalt, mit niedrigem Omega-3- und Ballaststoffgehalt und mit hohem Genusswert, der das Risiko des übermäßigen Essens erhöht. Der übermäßige Verzehr von fett- und zuckerreichen Mahlzeiten und Getränken wird als grundlegender Faktor für die Epidemie des metabolischen Syndroms angesehen. ⓘ

Die Ernährung kann auch das Verhältnis von mehrfach ungesättigten zu gesättigten Phospholipiden in den Zellmembranen verändern. Der prozentuale Anteil mehrfach ungesättigter Fettsäuren (PUFAs) steht in umgekehrter Beziehung zur Insulinresistenz. Es wird angenommen, dass eine Erhöhung der Zellmembranfluidität durch eine Erhöhung der PUFA-Konzentration zu einer erhöhten Anzahl von Insulinrezeptoren, einer erhöhten Affinität von Insulin zu seinen Rezeptoren und einer verringerten Insulinresistenz führen könnte. ⓘ

Auch ein Vitamin-D-Mangel wird mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht. ⓘ

Eine sitzende Lebensweise erhöht die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Insulinresistenz. In epidemiologischen Studien wurde festgestellt, dass ein höheres Maß an körperlicher Aktivität (mehr als 90 Minuten pro Tag) das Diabetesrisiko um 28 % senkt. ⓘ

Studien haben immer wieder gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen der Insulinresistenz und dem zirkadianen Rhythmus gibt, wobei die Insulinempfindlichkeit morgens höher und abends niedriger ist. Eine Diskrepanz zwischen dem zirkadianen Rhythmus und dem Essensplan, wie z. B. bei Störungen des zirkadianen Rhythmus, kann die Insulinresistenz erhöhen. ⓘ

Medikamente

Einige Medikamente werden mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht, darunter Kortikosteroide, Proteasehemmer (eine Art von HIV-Medikamenten) und atypische Antipsychotika. ⓘ

Hormone

Viele Hormone können eine Insulinresistenz hervorrufen, darunter Cortisol, Wachstumshormon und humanes Plazenta-Laktogen. ⓘ

Cortisol wirkt dem Insulin entgegen und kann zu einer erhöhten hepatischen Glukoneogenese, einer verminderten peripheren Verwertung von Glukose und einer erhöhten Insulinresistenz führen. Es bewirkt dies, indem es die Translokation von Glukosetransportern (insbesondere GLUT4) zur Zellmembran verringert. ⓘ

Aufgrund der signifikanten Verbesserung der Insulinempfindlichkeit bei Menschen nach bariatrischen Operationen und bei Ratten nach chirurgischer Entfernung des Zwölffingerdarms wurde vorgeschlagen, dass in der Schleimhaut dieses ersten Teils des Dünndarms eine Substanz produziert wird, die den Körperzellen signalisiert, insulinresistent zu werden. Wird das produzierende Gewebe entfernt, erlischt das Signal und die Körperzellen kehren zur normalen Insulinempfindlichkeit zurück. Eine solche Substanz wurde bisher noch nicht gefunden, und die Existenz einer solchen Substanz bleibt spekulativ. ⓘ

Leptin ist ein Hormon, das vom Ob-Gen und den Fettzellen produziert wird. Seine physiologische Aufgabe besteht darin, den Hunger zu regulieren, indem es den Körper darauf hinweist, dass er satt ist. Studien zeigen, dass ein Mangel an Leptin zu schwerer Fettleibigkeit führt und eng mit Insulinresistenz verbunden ist. ⓘ

Krankheiten

Das polyzystische Ovarialsyndrom und die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) werden mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht. Auch Hepatitis C erhöht das Risiko, an Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz zu erkranken, um das Drei- bis Vierfache. ⓘ

Entzündungen

Akute oder chronische Entzündungen, z. B. bei Infektionen, können eine Insulinresistenz verursachen. TNF-α ist ein Zytokin, das die Insulinresistenz begünstigen kann, indem es die Lipolyse fördert, die Insulinsignalübertragung stört und die Expression von GLUT4 verringert. ⓘ

Genetik

Es wurde festgestellt, dass mehrere genetische Loci mit Insulinunempfindlichkeit in Verbindung stehen. Dazu gehören Variationen in Loci in der Nähe der NAT2-, GCKR- und IGFI-Gene, die mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht werden. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass Loci in der Nähe dieser Gene mit der Insulinresistenz in Verbindung stehen. Es wird jedoch geschätzt, dass diese Loci nur 25-44 % der genetischen Komponente der Insulinresistenz ausmachen. ⓘ

Pathophysiologie

Bei einem normalen Stoffwechsel veranlasst der erhöhte Blutzucker die Beta-Zellen (β-Zellen) in den Langerhansschen Inseln in der Bauchspeicheldrüse, Insulin ins Blut abzugeben. Das Insulin bewirkt, dass insulinempfindliche Gewebe im Körper (vor allem Skelettmuskelzellen, Fettgewebe und Leber) Glukose aufnehmen, wodurch Energie bereitgestellt und der Blutzucker gesenkt wird. Die Betazellen verringern die Insulinausschüttung, wenn der Blutzuckerspiegel sinkt, so dass sich der Blutzuckerspiegel auf einen konstanten Wert von etwa 5 mmol/L (90 mg/dL) einpendelt. Bei einer insulinresistenten Person haben normale Insulinmengen nicht die gleiche Wirkung bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels. ⓘ

Wenn der Körper unter den Bedingungen einer Insulinresistenz Insulin produziert, können die Zellen es nicht so effektiv aufnehmen oder verwenden, und es verbleibt im Blutkreislauf. Bestimmte Zelltypen wie Fett- und Muskelzellen benötigen Insulin zur Aufnahme von Glukose, und wenn diese Zellen nicht angemessen auf das zirkulierende Insulin reagieren, steigt der Blutzuckerspiegel an. Normalerweise trägt die Leber zur Regulierung des Glukosespiegels bei, indem sie ihre Glukoseausschüttung in Gegenwart von Insulin reduziert. Bei einer Insulinresistenz kann diese normale Verringerung der Glukoseproduktion in der Leber jedoch ausbleiben, was zu einem erhöhten Blutzuckerspiegel beiträgt. ⓘ

Die Insulinresistenz in den Fettzellen führt zu einer verminderten Aufnahme der zirkulierenden Lipide und einer verstärkten Hydrolyse der gespeicherten Triglyceride. Dies führt zu einem Anstieg der freien Fettsäuren im Blutplasma und kann die Insulinresistenz weiter verschlimmern. Da Insulin das primäre hormonelle Signal für die Energiespeicherung in den Fettzellen ist, die dazu neigen, ihre Empfindlichkeit angesichts der Leber- und Skelettmuskelresistenz beizubehalten, stimuliert die Insulinresistenz die Bildung von neuem Fettgewebe und beschleunigt die Gewichtszunahme. ⓘ

Bei einer Insulinresistenz produzieren die Betazellen der Bauchspeicheldrüse vermehrt Insulin. Dies führt zu einem hohen Insulinspiegel im Blut (Hyperinsulinämie), um den hohen Blutzuckerspiegel auszugleichen. Während dieser kompensierten Phase der Insulinresistenz ist der Insulinspiegel höher, der Blutzuckerspiegel bleibt jedoch konstant. Wenn die kompensatorische Insulinsekretion versagt, steigen entweder die Nüchternglukose (gestörte Nüchternglukose) oder die postprandialen Glukosekonzentrationen (gestörte Glukosetoleranz) an. Schließlich kommt es zum Typ-2-Diabetes, wenn die Glukosekonzentration steigt, weil die Resistenz zunimmt und die kompensatorische Insulinsekretion versagt. Die Unfähigkeit der β-Zellen, in einem Zustand der Hyperglykämie ausreichend Insulin zu produzieren, kennzeichnet den Übergang von der Insulinresistenz zum Typ-2-Diabetes. ⓘ

Die Insulinresistenz steht in engem Zusammenhang mit der Produktionsrate von ApoB-48 aus dem Darm bei insulinresistenten Personen und Typ-2-Diabetikern. Insulinresistenz findet sich häufig bei Menschen mit viszeraler Adipositas, Bluthochdruck, Hyperglykämie und Dyslipidämie mit erhöhten Triglyceriden, kleinen dichten Lipoproteinpartikeln niedriger Dichte (sdLDL) und verringerten Cholesterinwerten von Lipoproteinen hoher Dichte (HDL). Was die viszerale Adipositas betrifft, so gibt es zahlreiche Hinweise auf zwei enge Zusammenhänge mit der Insulinresistenz. Erstens produzieren viszerale Fettzellen im Gegensatz zum subkutanen Fettgewebe erhebliche Mengen an proinflammatorischen Zytokinen wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a), Interleukin-1 und -6 usw. In zahlreichen experimentellen Modellen stören diese proinflammatorischen Zytokine die normale Insulinwirkung in Fett- und Muskelzellen und sind möglicherweise ein wichtiger Faktor für die Insulinresistenz des gesamten Körpers, die bei Patienten mit viszeraler Adipositas beobachtet wird. Ein Großteil der Aufmerksamkeit, die der Produktion von proinflammatorischen Zytokinen gewidmet wurde, konzentrierte sich auf den IKK-beta/NF-kappa-B-Signalweg, ein Proteinnetzwerk, das die Transkription von Entzündungsmarkern und -mediatoren, die eine Insulinresistenz verursachen können, verstärkt. Zweitens hängt die viszerale Adipositas mit einer Fettansammlung in der Leber zusammen, die als nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bekannt ist. Die Folge der NAFLD ist eine übermäßige Freisetzung von freien Fettsäuren in den Blutkreislauf (aufgrund erhöhter Lipolyse) und eine Zunahme des hepatischen Abbaus von Glykogenspeichern in Glukose (Glykogenolyse), was beides die periphere Insulinresistenz verschlimmert und die Wahrscheinlichkeit eines Diabetes mellitus Typ 2 erhöht. ⓘ

Vidal-Puig postuliert, dass die übermäßige Vermehrung des Fettgewebes, die bei anhaltend positiver Energiebilanz (wie bei übermäßigem Essen) auftritt, lipotoxische und entzündliche Wirkungen hervorruft, die zur Entstehung der Insulinresistenz und ihrer Begleiterkrankungen beitragen können. ⓘ

Außerdem geht die Insulinresistenz häufig mit einem hyperkoagulierbaren Zustand (gestörte Fibrinolyse) und erhöhten Entzündungszytokinwerten einher. ⓘ

Molekularer Mechanismus

Auf molekularer Ebene nimmt eine Zelle Insulin über Insulinrezeptoren wahr, wobei sich das Signal über eine Signalkaskade ausbreitet, die unter dem Namen PI3K/Akt/mTOR-Signalweg bekannt ist. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass der Signalweg unter physiologischen Bedingungen bei bestimmten Zelltypen als bistabiler Schalter funktioniert und dass die Insulinreaktion ein Schwellenphänomen sein könnte. Die Insulinempfindlichkeit des Signalwegs kann durch viele Faktoren wie die Lipolyse freier Fettsäuren beeinträchtigt werden, was zu Insulinresistenz führt. Aus einem breiteren Blickwinkel betrachtet, ist die Einstellung der Empfindlichkeit (einschließlich der Verringerung der Empfindlichkeit) jedoch eine gängige Praxis eines Organismus, um sich an die veränderte Umwelt oder die Stoffwechselbedingungen anzupassen. Die Schwangerschaft beispielsweise ist eine bedeutende Veränderung der Stoffwechselbedingungen, bei der die Mutter die Insulinempfindlichkeit ihrer Muskeln verringern muss, um mehr Glukose für das Gehirn (das Gehirn der Mutter und das Gehirn des Fötus) zu sparen. Dies kann durch eine Anhebung der Ansprechschwelle (d. h. eine Verschiebung des Beginns der Empfindlichkeit) erreicht werden, indem der Plazenta-Wachstumsfaktor abgesondert wird, um die Interaktion zwischen dem Insulinrezeptorsubstrat (IRS) und PI3K zu stören, was den Kern der so genannten Hypothese der einstellbaren Schwelle der Insulinresistenz darstellt. ⓘ

Es wurde vorgeschlagen, dass die Insulinresistenz eine Reaktion auf eine übermäßige Ernährung durch Superoxiddismutase in den Mitochondrien der Zellen ist, die als antioxidativer Abwehrmechanismus fungiert. Dieser Zusammenhang scheint bei verschiedenen Ursachen der Insulinresistenz zu bestehen. Er beruht auch auf der Erkenntnis, dass die Insulinresistenz schnell aufgehoben werden kann, wenn die Zellen mitochondrialen Entkopplern, Hemmern der Elektronentransportkette oder mitochondrialen Superoxiddismutase-Mimetika ausgesetzt werden. ⓘ

Diagnose

Nüchtern-Insulinspiegel

Ein Nüchtern-Seruminsulinspiegel von mehr als 25 mU/L oder 174 pmol/L weist auf eine Insulinresistenz hin. Die gleichen Werte gelten drei Stunden nach der letzten Mahlzeit. ⓘ

Glukosetoleranztest

Bei einem Glukosetoleranztest (GTT), der zur Diagnose von Diabetes mellitus verwendet werden kann, nimmt ein nüchterner Patient eine orale Glukosedosis von 75 Gramm ein. Anschließend wird der Blutzuckerspiegel über die folgenden zwei Stunden gemessen. ⓘ

Die Auswertung erfolgt auf der Grundlage der WHO-Richtlinien. Nach zwei Stunden gilt ein Blutzuckerspiegel von weniger als 7,8 mmol/L (140 mg/dL) als normal, ein Blutzuckerspiegel zwischen 7,8 und 11,0 mmol/L (140 bis 197 mg/dL) als gestörte Glukosetoleranz (IGT) und ein Blutzuckerspiegel von mehr als oder gleich 11,1 mmol/L (200 mg/dL) als Diabetes mellitus. ⓘ

Ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) kann bei einfacher Insulinresistenz normal oder leicht abnormal sein. Häufig sind die Glukosespiegel bei den ersten Messungen erhöht, was auf den Verlust einer postprandialen Spitze (nach der Mahlzeit) in der Insulinproduktion zurückzuführen ist. Eine Verlängerung der Tests (über mehrere Stunden) kann einen hypoglykämischen "Dip" aufzeigen, der das Ergebnis eines Überschießens der Insulinproduktion nach dem Ausbleiben der physiologischen postprandialen Insulinantwort ist. ⓘ

Hyperinsulinämischer euglykämischer Clamp

Der Goldstandard für die Untersuchung und Quantifizierung der Insulinresistenz ist der "hyperinsulinämische euglykämische Clamp", der so genannt wird, weil er die Glukosemenge misst, die erforderlich ist, um einen erhöhten Insulinspiegel auszugleichen, ohne eine Hypoglykämie zu verursachen. Es handelt sich um eine Art Glukose-Clamp-Technik. Der Test wird in der klinischen Versorgung nur selten durchgeführt, wird aber in der medizinischen Forschung verwendet, um beispielsweise die Wirkung verschiedener Medikamente zu beurteilen. Die Geschwindigkeit der Glukoseinfusion wird in der Diabetesliteratur üblicherweise als GINF-Wert bezeichnet. ⓘ

Das Verfahren dauert etwa zwei Stunden. Über eine periphere Vene wird Insulin mit 10-120 mU pro m2 und Minute infundiert. Um die Insulininfusion auszugleichen, werden 20 % Glukose infundiert, um den Blutzuckerspiegel zwischen 5 und 5,5 mmol/L zu halten. Die Geschwindigkeit der Glukoseinfusion wird durch Kontrolle des Blutzuckerspiegels alle fünf bis zehn Minuten bestimmt. ⓘ

Die Geschwindigkeit der Glukoseinfusion während der letzten dreißig Minuten des Tests bestimmt die Insulinempfindlichkeit. Wenn hohe Werte (7,5 mg/min oder mehr) erforderlich sind, ist der Patient insulinempfindlich. Sehr niedrige Werte (4,0 mg/min oder weniger) deuten darauf hin, dass der Körper gegen die Insulinwirkung resistent ist. Werte zwischen 4,0 und 7,5 mg/min sind nicht eindeutig und deuten auf eine "gestörte Glukosetoleranz" hin, ein frühes Anzeichen einer Insulinresistenz. ⓘ

Diese grundlegende Technik kann durch die Verwendung von Glukosetracern erheblich verbessert werden. Glukose kann entweder mit stabilen oder radioaktiven Atomen markiert werden. Häufig verwendete Tracer sind 3-3H-Glucose (radioaktiv), 6,6-2H-Glucose (stabil) und 1-13C-Glucose (stabil). Vor Beginn der hyperinsulinämischen Periode ermöglicht eine 3-stündige Tracer-Infusion die Bestimmung der Basalrate der Glukoseproduktion. Während des Clamp ermöglichen die Plasma-Tracerkonzentrationen die Berechnung des insulinstimulierten Ganzkörper-Glukosestoffwechsels sowie der körpereigenen Glukoseproduktion (d. h. der endogenen Glukoseproduktion). ⓘ

Modifizierter Insulin-Suppressionstest

Ein weiteres Maß für die Insulinresistenz ist der modifizierte Insulinsuppressionstest, der von Gerald Reaven an der Stanford University entwickelt wurde. Der Test korreliert gut mit dem euglykämischen Clamp-Test, wobei der Fehler, der vom Bediener abhängt, geringer ist. Dieser Test wurde verwendet, um die umfangreichen Forschungsarbeiten zum metabolischen Syndrom voranzutreiben. ⓘ

Die Patienten erhalten zunächst 25 μg Octreotid (Sandostatin) in 5 ml normaler Kochsalzlösung über 3 bis 5 Minuten per intravenöser Infusion (IV) als Initialbolus und werden dann kontinuierlich mit einer intravenösen Infusion von Somatostatin (0,27 μg/m2/min) versorgt, um die endogene Insulin- und Glukoseausschüttung zu unterdrücken. Anschließend werden Insulin und 20 % Glukose mit einer Geschwindigkeit von 32 bzw. 267 mg/m2/min infundiert. Der Blutzucker wird zu Null, 30, 60, 90 und 120 Minuten und danach alle 10 Minuten während der letzten halben Stunde des Tests gemessen. Diese letzten vier Werte werden gemittelt, um den Steady-State-Plasmaglukosespiegel (SSPG) zu bestimmen. Probanden mit einem SSPG von mehr als 150 mg/dL gelten als insulinresistent. ⓘ

Alternativen

Angesichts des komplizierten Charakters der "Clamp"-Technik (und der potenziellen Gefahr einer Hypoglykämie bei einigen Patienten) wurde nach Alternativen gesucht, um die Messung der Insulinresistenz zu vereinfachen. Die erste Methode war das Homeostatic Model Assessment (HOMA), und eine neuere Methode ist der Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI). Bei beiden wird die Insulinresistenz anhand des Nüchterninsulin- und -glukosespiegels berechnet, und beide korrelieren in angemessener Weise mit den Ergebnissen von Clamping-Studien. ⓘ

Prävention und Management

Die Beibehaltung eines gesunden Körpergewichts und körperliche Aktivität können dazu beitragen, das Risiko der Entwicklung einer Insulinresistenz zu verringern. ⓘ

Die primäre Behandlung der Insulinresistenz besteht in Bewegung und Gewichtsabnahme. Sowohl Metformin als auch Thiazolidindione verbessern die Insulinempfindlichkeit. Metformin ist für Prädiabetes und Typ-2-Diabetes zugelassen und gehört zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten bei Insulinresistenz. ⓘ

Das Diabetes-Präventionsprogramm (DPP) hat gezeigt, dass Bewegung und Ernährung das Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, fast doppelt so wirksam verringern wie Metformin. Allerdings nahmen die Teilnehmer der DPP-Studie nach 2,8 Jahren etwa 40 % des Gewichts, das sie verloren hatten, wieder zu, was dazu führte, dass die Häufigkeit der Entwicklung von Diabetes sowohl in der Lebensstil-Interventions- als auch in der Kontrollgruppe der Studie ähnlich hoch war. In epidemiologischen Studien wurde festgestellt, dass ein höheres Maß an körperlicher Aktivität (mehr als 90 Minuten pro Tag) das Diabetesrisiko um 28 % senkt. ⓘ

Darüber hinaus hat sich körperliches Training bei fettleibigen oder übergewichtigen Kindern und Jugendlichen (unter 19 Jahren) als wirksamer Antagonist der Insulinresistenz erwiesen. Laut der 2016 von Marson et al. durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse ist aerobes Training mit einer Senkung des Nüchterninsulins verbunden, nicht jedoch Widerstands- und kombiniertes Training. Die Autoren warnen davor, die Bedeutung von Widerstands- und kombiniertem Training zu schmälern, da diese Art von Training im Allgemeinen weniger erforscht ist als aerobes Training. Insgesamt kann körperliches Training sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen eingesetzt werden, um das Fortschreiten der Insulinresistenz und mögliche zukünftige Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verhindern. ⓘ

Resistente Stärke aus Mais mit hohem Amylosegehalt, Amylomaize, reduziert nachweislich die Insulinresistenz bei gesunden Personen, bei Personen mit Insulinresistenz und bei Personen mit Typ-2-Diabetes. ⓘ

Einige Arten von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren) können das Fortschreiten der Insulinresistenz zu Typ-2-Diabetes abmildern. Allerdings scheinen Omega-3-Fettsäuren nur begrenzt in der Lage zu sein, die Insulinresistenz umzukehren, und sie sind nicht mehr wirksam, wenn Typ-2-Diabetes bereits besteht. ⓘ

Geschichte

Das Konzept, dass die Insulinresistenz die Ursache für Diabetes mellitus Typ 2 sein könnte, wurde erstmals von Professor Wilhelm Falta vertreten und 1931 in Wien veröffentlicht. 1936 bestätigte Sir Harold Percival Himsworth vom University College Hospital Medical Centre in London, dass die Insulinresistenz zur Entstehung von Typ-2-Diabetes beiträgt; Typ-2-Diabetes tritt jedoch nur auf, wenn gleichzeitig die kompensatorische Insulinsekretion ausfällt. ⓘ

Adaptive Erklärungen

Einige Wissenschaftler gehen sogar so weit zu behaupten, dass weder die Insulinresistenz noch die Fettleibigkeit wirklich Stoffwechselstörungen per se sind, sondern einfach adaptive Reaktionen auf einen anhaltenden Kalorienüberschuss, die die Organe vor Lipotoxizität (ungesunde Lipidkonzentrationen im Blut und Gewebe) schützen sollen: "Fettleibigkeit sollte daher nicht als Pathologie oder Krankheit betrachtet werden, sondern als normale, physiologische Reaktion auf einen anhaltenden Kalorienüberschuss... Als Folge des hohen Niveaus der Lipidakkumulation in Insulin-Zielgeweben, einschließlich Skelettmuskeln und Leber, wurde vorgeschlagen, dass der Ausschluss von Glukose aus lipidbeladenen Zellen eine kompensatorische Verteidigung gegen die weitere Akkumulation von lipogenem Substrat ist." ⓘ

Zu den weiteren vorherrschenden Überlegungen, dass die Insulinresistenz eine evolutionäre Anpassung sein könnte, gehört die Hypothese der sparsamen Gene. Diese Hypothese besagt, dass, wenn es eine genetische Komponente der Insulinresistenz und des Typ-2-Diabetes gibt, gegen diese Phänotypen selektiert werden sollte. Dennoch ist eine Zunahme der durchschnittlichen Insulinresistenz sowohl in der normoglykämischen als auch in der diabetischen Bevölkerung festzustellen. ⓘ

J.V. Neel postuliert, dass ursprünglich in Zeiten erhöhter Hungersnot bei den Vorfahren der Menschen Gene, die einen Mechanismus zur erhöhten Glukosespeicherung vermitteln, von Vorteil waren. In der heutigen modernen Umwelt ist dies jedoch nicht der Fall. ⓘ

Studien an den Pima-Indianern, die zeigen, dass Menschen mit einer höheren Insulinempfindlichkeit dazu neigen, am meisten zu wiegen, und umgekehrt Menschen mit einer Insulinresistenz dazu neigen, im Durchschnitt weniger zu wiegen, stehen im Widerspruch zu Neel. ⓘ

Moderne Hypothesen besagen, dass der Insulinstoffwechsel eine sozio-ökologische Anpassung ist, wobei Insulin das Mittel zur Differenzierung der Energiezuweisung an verschiedene Komponenten des Körpers ist und die Insulinsensitivität eine Anpassung ist, um zu manipulieren, wohin die Energie umgeleitet wird. Die Behavioral-Switch-Hypothese besagt, dass die Insulinresistenz zu zwei Methoden führt, um Reproduktionsstrategien und Verhaltensweisen zu verändern. Die beiden Strategien werden als "r zu K" und "Soldat zu Diplomat" bezeichnet. Bei der "r to K"-Strategie wird das Insulin über die Plazenta zum Fötus geleitet. Dies hat zu einer Gewichtszunahme beim Fötus, nicht aber bei der Mutter geführt, was auf eine erhöhte elterliche Investition hinweist (K-Strategie). Bei der "Soldat-zu-Diplomat"-Strategie könnte die Unempfindlichkeit der Skelettmuskulatur gegenüber Insulin die Glukose zum Gehirn leiten, das keine Insulinrezeptoren benötigt. Dies hat in verschiedenen Studien eine Verbesserung der kognitiven Entwicklung gezeigt. ⓘ

Definition

Den Begriff der Insulinresistenz gibt es seit den 1960er Jahren. Man war der Meinung, dass die Bauchspeicheldrüse bis zu 200 Internationale Einheiten (I. E.) Insulin pro Tag ausschütten könne und definierte als „schwere Insulinresistenz“ einen Insulinbedarf von mehr als 200 I. E. über mehrere Tage, um normale Blutzuckerwerte zu erreichen. Obwohl inzwischen klargestellt wurde, dass eine normale physiologische Insulinproduktion zwischen 20 und 40 Einheiten pro Tag beträgt, wird diese alte Definition weiter als sinnvoll erachtet, um damit Patienten mit schweren, ungewöhnlichen Insulinresistenzproblemen abzugrenzen. ⓘ

Seit 1985 wurde der Begriff allgemeiner gefasst und bezeichnet ein vermindertes Ansprechen der Zellen des menschlichen oder tierischen Körpers auf Insulin. ⓘ

Tagesverlauf

Am frühen Vormittag ist die Insulinresistenz am höchsten durch die nächtliche Ausschüttung von Insulinantagonisten (siehe Dawn-Phänomen). Oft gibt es auch am späten Nachmittag einen zweiten, weniger hohen Anstieg der Insulinresistenz. ⓘ

Ursachen

Weitere Ursachen

  • Medikamente, z. B. kann Cortisol als einer der Gegenspieler des Insulins dessen Wirksamkeit abschwächen
  • schwere Infektionskrankheiten u. a. über die Ausschüttung kontrainsulinärer Hormone
  • Stoffwechselstörungen wie die Hypertriglyceridämie
  • Krankheiten mit Überproduktion kontrainsulinärer Hormone, z. B. Akromegalie mit der vermehrten Ausschüttung von Somatotropin
  • Beim Polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOS) liegt eine Überproduktion kontrainsulinärer Hormone vor, es kommt zur Insulinresistenz mit nachfolgender Hyperinsulinämie, was neben anderen Hormonstörungen als ein wichtiger Faktor bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des PCOS gilt.
  • erhebliche andauernde Ernährungsfehler (Malnutrition)
  • Lipodystrophie Typ Berardinelli, Rabson-Mendenhall-Syndrom, Leprechaunismus, Lawrence-Syndrom
  • Es gibt seltene Insulinresistenz-Syndrome: Insulinresistenz-Syndrom Typ A und Insulinresistenz-Syndrom Typ B. ⓘ

Mechanismen der Insulinresistenz

Die Insulinresistenz wird gesteigert durch:

  • abnorme Insulinrezeptoren (wie z. B. beim Donahue-Syndrom, einem seltenen, genetisch bedingten Kleinwuchssyndrom mit früher Sterblichkeit)
  • Verminderung der Zahl der Rezeptoren, z. B. bei dauerhaft erhöhtem Insulinspiegel
  • IgG-Antikörper, die die biologische Wirksamkeit des Insulins hemmen
  • erhöhte enzymatische Insulinspaltung
  • herabgesetzte Bindung des Insulins an seine Rezeptoren
  • Insulinresistenz fördernde Proteine wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha), Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ I (PAI-1) und Resistin ⓘ

Insulinresistenz

Adiponektin

Das Fettgewebshormon Adiponektin wird vom Fettgewebe des insulinresistenten Menschen vermindert produziert. Verminderte Adiponektinspiegel zeigen eine Insulinresistenz an. ⓘ

Proinsulin

Bei der Herstellung von Insulin in der Bauchspeicheldrüse wird zunächst ein Vorläufermolekül – das sogenannte Proinsulin – synthetisiert. Das eigentliche Hormon Insulin entsteht erst durch Abspaltung des sogenannten C-Peptids. Im Rahmen der Insulinresistenz wird immer mehr Insulin, also auch überproportional viel Proinsulin hergestellt. Letzteres wird nur unzureichend in Insulin aufgespalten und lässt sich als erhöhter Proinsulinspiegel (über 11 pmol/l) im Blut nachweisen. ⓘ

Weitere Insulinresistenz-Tests

  • Zuckerbelastungstest (oraler Glukosetoleranztest, kurz oGTT)
  • Nüchtern-Insulinspiegel: bei Diabetikern mit Insulinresistenz ist zumindest in den ersten Jahren des Typ-2-Diabetes der Insulinspiegel erhöht, siehe Hyperinsulinismus.
  • Glucose-„Clamp“-Technik: Bestimmung der Glucose-Infusionsrate, die für einen leicht erhöhten (z. B. 125 mg/dl beziehungsweise 6,9 mmol/l), jedoch konstanten Blutzucker-Wert erforderlich ist.
  • Bestimmung des HOMA-Index (Homeostasis Model Assessment) als Maß für die Insulinresistenz: = Nüchtern-Insulin (µU/ml) × Nüchtern-Blutzucker (mmol/l) / 22,5
    • Werte < 2: normal
    • Werte > 2: Hinweis auf Insulinresistenz
    • Werte > 2,5: Insulinresistenz sehr wahrscheinlich
    • Werte > 5: Durchschnittswert bei Typ-2-Diabetikern
    • Der HOMA-Index stellt bei normalem Proinsulinspiegel ein Maß für die Funktion der β-Zellen dar und ist ein zuverlässiger Nachweis der Insulinresistenz. ⓘ

Therapie

Die Insulinresistenz kann beim übergewichtigen Typ-2-Diabetiker kurzfristig durch eine deutliche Reduktion der Energiezufuhr (z. B. für wenige Tage weniger als 4.200 kJ (1.000 kcal) pro Tag) oder langfristig durch vermehrte körperliche Aktivität reduziert werden. ⓘ

Auch eine kurzfristige Steigerung der Insulinzufuhr auf sehr hohe Dosen, z. B. auch intravenös über eine Medikamentenpumpe oder bei subcutaner Gabe (Spritzen ins Unterhautfettgewebe) von Normal- oder Analog-Insulin (siehe Insulinpräparate) in kurzen zeitlichen Abständen von wenigen Stunden „durchbricht“ nach einigen Tagen die Insulinresistenz. Nach Erreichen normaler Blutzuckerwerte ist zur weiteren Therapie dann eine deutlich geringere Insulindosis notwendig. ⓘ

Der Einfluss von Ernährungsformen (z. B. Low-Fat, Low-Carb) auf den Ursprung und bei der Behandlung von Insulinresistenzen wird kontrovers diskutiert. ⓘ

Wirksame und klinisch gebräuchliche Wirkstoffe zur Verringerung der Insulinresistenz sind:

  • Acarbose
  • Metformin
  • Insulin-Sensitizer (Glitazone), beispielsweise Pioglitazon ⓘ

Literatur

  • Stefan Silbernagl, Florian Lang: Taschenatlas der Pathophysiologie. Thieme, Stuttgart/New York 1998, ISBN 3-13-102191-8.
  • Hellmut Mehnert, Eberhard Standl, Klaus-Henning Usadel: Diabetologie in Klinik und Praxis. Hrsg.: Hans-Ulrich Häring. 5., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage. Thieme, Stuttgart/New York 2003, ISBN 3-13-512805-9.

Weblinks

Wiktionary: Insulinresistenz – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen ⓘ

Referenzen

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