Statin

Statin ⓘ
Klasse von Arzneimitteln
Lovastatin, eine aus Aspergillus terreus isolierte Verbindung, war das erste Statin, das auf den Markt kam.
Bezeichner der Klasse
Verwendung	Hoher Cholesterinspiegel
ATC-Code	C10AA
Biologisches Ziel	HMG-CoA-Reduktase
Klinische Daten
Drogen.de	Medikamenten-Klassen
Externe Links
MeSH	D019161

Statine, auch HMG-CoA-Reduktase-Hemmer genannt, sind eine Klasse von lipidsenkenden Medikamenten, die das Krankheits- und Sterberisiko bei Personen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen senken. Sie sind die gebräuchlichsten Cholesterin senkenden Medikamente. ⓘ

Die Cholesterinträger Low-Density-Lipoproteine (LDL) spielen über die von der Lipidhypothese beschriebenen Mechanismen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Atherosklerose und koronarer Herzkrankheit. Statine sind wirksam bei der Senkung des LDL-Cholesterins und werden daher häufig zur Primärprävention bei Menschen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie zur Sekundärprävention bei Menschen, die bereits eine Herz-Kreislauf-Erkrankung entwickelt haben, eingesetzt. ⓘ

Zu den Nebenwirkungen von Statinen gehören Muskelschmerzen, ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und abnorme Blutwerte von Leberenzymen. Außerdem haben sie seltene, aber schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, insbesondere Muskelschäden. Sie hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase, das eine zentrale Rolle bei der Produktion von Cholesterin spielt. Ein hoher Cholesterinspiegel wird mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. ⓘ

Es gibt verschiedene Formen von Statinen, wie z. B. Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Simvastatin. Auch Kombinationspräparate aus einem Statin und einem anderen Wirkstoff, wie Ezetimib/Simvastatin, sind erhältlich. Die Klasse steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation, wobei Simvastatin das gelistete Medikament ist. Im Jahr 2005 wurde der Umsatz in den Vereinigten Staaten auf 18,7 Milliarden US-Dollar geschätzt. Das meistverkaufte Statin ist Atorvastatin, auch bekannt als Lipitor, das im Jahr 2003 zum meistverkauften Arzneimittel der Geschichte wurde. Der Hersteller Pfizer meldete für 2008 einen Umsatz von 12,4 Milliarden US-Dollar. Aufgrund von Patentabläufen sind seit 2016 mehrere Statine als preiswertere Generika erhältlich. ⓘ

Statine sind Arzneistoffe, die als Cholesterinsenker bzw. Lipidsenker eingesetzt werden. Von allen Medikamenten, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, weisen sie die höchste Potenz auf. Die Freinamen (INN) ihrer Vertreter enden auf -statin. ⓘ

In der Endokrinologie werden die Inhibiting-Hormone ebenfalls als Statine bezeichnet; dabei handelt es sich aber nur um eine Namensgleichheit. ⓘ

Das erste Statin war Mevastatin (Laborname ML-236B, auch Compactin genannt), das im Pilz Penicillium citrinum vorkommt und dessen Lipidsenkerwirkung 1976 vom japanischen Forscher Akira Endō erstmals beschrieben wurde. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Statine werden in der Regel zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut und zur Verringerung des Risikos für Erkrankungen im Zusammenhang mit Atherosklerose eingesetzt, wobei die Wirkung je nach den zugrunde liegenden Risikofaktoren und der Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unterschiedlich stark ist. In den Leitlinien für die klinische Praxis wird im Allgemeinen empfohlen, mit einer Änderung der Lebensweise durch eine cholesterinsenkende Ernährung und körperliche Bewegung zu beginnen. Für diejenigen, die ihre Lipidsenkungsziele mit diesen Methoden nicht erreichen können, können Statine hilfreich sein. Die Medikamente scheinen unabhängig vom Geschlecht gleich gut zu wirken, obwohl einige geschlechtsspezifische Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung beschrieben wurden. ⓘ

Liegt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte vor, so hat dies einen erheblichen Einfluss auf die Wirkung von Statinen. Auf diese Weise lässt sich die Verwendung von Medikamenten in die großen Kategorien der Primär- und Sekundärprävention einteilen. ⓘ

Primäre Prävention

Für die Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen empfehlen die Leitlinien der United States Preventive Services Task Force (USPSTF) von 2016 Statine für Personen, die mindestens einen Risikofaktor für eine koronare Herzerkrankung aufweisen, zwischen 40 und 75 Jahre alt sind und ein 10-jähriges Risiko für eine Herzerkrankung von mindestens 10 % haben, berechnet nach dem ACC/AHA Pooled Cohort Algorithmus von 2013. Zu den Risikofaktoren für koronare Herzkrankheiten gehörten abnorme Blutfettwerte, Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Rauchen. Sie empfahlen den selektiven Einsatz von niedrig bis moderat dosierten Statinen bei denselben Erwachsenen, die ein kalkuliertes 10-Jahres-Ereignisrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen von 7,5-10 % oder mehr haben. Bei Menschen über 70 Jahren senken Statine das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, allerdings nur bei Personen, die bereits eine schwere Cholesterinverstopfung in ihren Arterien haben. ⓘ

Die meisten Belege deuten darauf hin, dass Statine auch bei Menschen mit hohem Cholesterinspiegel, aber ohne Vorgeschichte einer Herzerkrankung, wirksam sind. Eine Cochrane-Überprüfung aus dem Jahr 2013 ergab eine Verringerung des Risikos von Todesfällen und anderen schlechten Ergebnissen, ohne dass es Hinweise auf Schäden gab. Von 138 Personen, die 5 Jahre lang behandelt werden, stirbt eine weniger; von 49 Behandelten erleidet eine weniger eine Herzerkrankung. Eine Überprüfung aus dem Jahr 2011 kam zu ähnlichen Schlussfolgerungen, und eine Überprüfung aus dem Jahr 2012 ergab Vorteile sowohl für Frauen als auch für Männer. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2010 kam zu dem Schluss, dass eine Behandlung ohne Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse bei Männern, nicht aber bei Frauen verringert und bei beiden Geschlechtern keinen Nutzen für die Sterblichkeit bringt. Zwei weitere im selben Jahr veröffentlichte Meta-Analysen, von denen eine ausschließlich Daten von Frauen verwendete, ergaben keinen Nutzen für die Mortalität in der Primärprävention. ⓘ

Das National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) empfiehlt die Behandlung mit Statinen für Erwachsene mit einem geschätzten 10-Jahres-Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen von mehr als 10 %. Die Leitlinien des American College of Cardiology und der American Heart Association empfehlen eine Statinbehandlung zur Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Erwachsenen mit einem LDL-Cholesterinspiegel von ≥ 190 mg/dL oder bei Diabetikern im Alter von 40-75 Jahren mit einem LDL-C-Wert von 70-190 mg/dl oder bei Personen mit einem 10-Jahres-Risiko für Herzinfarkt oder Schlaganfall von 7,5 % oder mehr. In der letztgenannten Gruppe erfolgte die Zuweisung eines Statins nicht automatisch, sondern sollte erst nach einem Risikogespräch zwischen Arzt und Patient mit gemeinsamer Entscheidungsfindung erfolgen, bei dem andere Risikofaktoren und der Lebensstil angesprochen, der potenzielle Nutzen eines Statins gegen das Potenzial für unerwünschte Wirkungen oder Wechselwirkungen abgewogen und die Präferenz des Patienten erfragt wurde. Darüber hinaus wurden für den Fall, dass eine Risikoentscheidung unsicher war, Faktoren wie Familienanamnese, Koronarkalk-Score, Knöchel-Brachial-Index und ein Entzündungstest (hs-CRP ≥ 2,0 mg/L) vorgeschlagen, um die Risikoentscheidung zu untermauern. Weitere Faktoren, die herangezogen werden könnten, waren ein LDL-C ≥ 160 oder ein sehr hohes Lebenszeitrisiko. Kritiker wie Steven E. Nissen sind jedoch der Meinung, dass die AHA/ACC-Leitlinien nicht ordnungsgemäß validiert wurden, das Risiko um mindestens 50 % überschätzen und Statine für Menschen empfehlen, die davon nicht profitieren werden, und zwar auf der Grundlage von Bevölkerungsgruppen, deren beobachtetes Risiko niedriger ist als in den Leitlinien vorhergesagt. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie und die Europäische Atherosklerose-Gesellschaft empfehlen den Einsatz von Statinen zur Primärprävention, je nach geschätztem kardiovaskulärem Ausgangswert und LDL-Grenzwerten. ⓘ

Sekundärprävention

Statine können die Sterblichkeitsrate bei Menschen mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen wirksam senken. Vorbestehende Erkrankungen können viele Erscheinungsformen haben. Zu den definierenden Krankheiten gehören ein früherer Herzinfarkt, Schlaganfall, stabile oder instabile Angina pectoris, ein Aortenaneurysma oder eine andere arterielle ischämische Erkrankung bei Vorliegen von Atherosklerose. Sie werden auch für Menschen empfohlen, die ein hohes Risiko haben, eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln. Im Durchschnitt können Statine den LDL-Cholesterinspiegel um 1,8 mmol/L (70 mg/dL) senken, was zu einer geschätzten Verringerung der Zahl der kardialen Ereignisse (Herzinfarkt, plötzlicher Herztod) um 60 % und eines um 17 % verringerten Schlaganfallrisikos nach einer Langzeitbehandlung führt. Ein größerer Nutzen wird bei einer hochdosierten Statintherapie beobachtet. Bei der Senkung der Triglyceride und der Erhöhung des HDL-Cholesterins ("gutes Cholesterin") haben sie eine geringere Wirkung als Fibrate oder Niacin. ⓘ

Die Wirkung von Statinen auf die kognitiven Fähigkeiten von Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall wurde in keiner Studie untersucht. Zwei große Studien (HPS und PROSPER), an denen Menschen mit Gefäßerkrankungen teilnahmen, berichteten jedoch, dass Simvastatin und Pravastatin keine Auswirkungen auf die Kognition hatten. ⓘ

Statine wurden zur Verbesserung der operativen Ergebnisse in der Herz- und Gefäßchirurgie untersucht. Die Sterblichkeit und unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse waren in den Statin-Gruppen geringer. ⓘ

Ältere Erwachsene, die bei der Entlassung aus dem Krankenhaus nach einem stationären Aufenthalt eine Statintherapie erhalten, wurden untersucht. Menschen mit Herzischämie, die zum Zeitpunkt der Aufnahme keine Statine erhalten hatten, hatten ein geringeres Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse und eine Wiederaufnahme ins Krankenhaus zwei Jahre nach dem Krankenhausaufenthalt. ⓘ

Vergleichende Wirksamkeit

Obwohl es keinen direkten Vergleich gibt, scheinen alle Statine unabhängig von ihrer Stärke oder dem Grad der Cholesterinsenkung wirksam zu sein. Simvastatin und Pravastatin scheinen eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen aufzuweisen. ⓘ

Ein Vergleich von Simvastatin, Pravastatin und Atorvastatin auf der Grundlage ihrer Wirksamkeit gegenüber Placebos ergab keine Unterschiede bei der Verringerung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder der Blutfettwerte. In einer 2015 aktualisierten systematischen Cochrane-Überprüfung wurde berichtet, dass Rosuvastatin mehr als dreimal so wirksam ist wie Atorvastatin. ⓘ

Frauen

Laut der systematischen Cochrane-Überprüfung von 2015 zeigte Atorvastatin im Vergleich zu Rosuvastatin bei Frauen eine stärkere cholesterinsenkende Wirkung als bei Männern. ⓘ

Kinder

Bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie sind Statine zur Senkung des Cholesterinspiegels wirksam. Ihre langfristige Sicherheit ist jedoch unklar. Es wird empfohlen, mit der Einnahme von Statinen im Alter von 8 Jahren zu beginnen, wenn eine Änderung des Lebensstils nicht ausreicht. ⓘ

Familiäre Hypercholesterinämie

Bei Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie, insbesondere bei homozygoter Hypercholesterinämie, können Statine den LDL-Cholesterinspiegel weniger wirksam senken. Diese Menschen haben in der Regel Defekte in entweder dem LDL-Rezeptor- oder dem Apolipoprotein-B-Gen, die beide für die LDL-Clearance aus dem Blut verantwortlich sind. Statine sind nach wie vor die erste Wahl bei der Behandlung der familiären Hypercholesterinämie, obwohl auch andere cholesterinsenkende Maßnahmen erforderlich sein können. Bei Menschen mit homozygotem Mangel können sich Statine dennoch als hilfreich erweisen, wenn auch in hohen Dosen und in Kombination mit anderen cholesterinsenkenden Medikamenten. ⓘ

Kontrastmittel-induzierte Nephropathie

Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2014 ergab, dass Statine das Risiko einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie bei Patienten, die sich einer Koronarangiographie/perkutanen Intervention unterziehen, um 53 % senken können. Die Wirkung war bei Personen mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Diabetes mellitus stärker ausgeprägt. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Auswahl eines Statins für Menschen mit besonderen Erwägungen ⓘ
Zustand	Häufig empfohlene Statine	Erläuterung
Empfänger von Nierentransplantaten, die Ciclosporin einnehmen	Pravastatin oder Fluvastatin	Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind möglich, aber Studien haben nicht gezeigt, dass diese Statine die Ciclosporin-Exposition erhöhen.
HIV-positive Menschen, die Proteasehemmer einnehmen	Atorvastatin, Pravastatin oder Fluvastatin	Negative Wechselwirkungen sind bei anderen Präparaten wahrscheinlicher
Personen, die Gemfibrozil, einen Nicht-Statin-Lipidsenker, einnehmen	Atorvastatin	Die Kombination von Gemfibrozil und einem Statin erhöht das Risiko einer Rhabdomyolyse und in der Folge eines Nierenversagens
Personen, die das Antikoagulans Warfarin einnehmen	Jedes Statin	Die Einnahme von Statinen kann eine Änderung der Warfarin-Dosis erfordern, da einige Statine die Wirkung von Warfarin verstärken.

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind Muskelprobleme, ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und erhöhte Leberenzyme im Blut aufgrund von Leberschäden. Bei einer 5-jährigen Behandlung mit Statinen kommt es zu 75 Fällen von Diabetes, 7,5 Fällen von Blutungen und 5 Fällen von Muskelschäden pro 10.000 Behandelte. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Statine das Enzym (HMG-CoA-Reduktase) hemmen, das für die Bildung von Cholesterin, aber auch für andere Prozesse wie die Produktion von CoQ₁₀ erforderlich ist, das für die Muskelfunktion und die Zuckerregulierung wichtig ist. ⓘ

Weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind Neuropathie, Funktionsstörungen der Bauchspeicheldrüse und der Leber sowie sexuelle Funktionsstörungen. Die Häufigkeit, mit der solche Ereignisse auftreten, ist weithin umstritten, zum Teil deshalb, weil das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Statinen in Bevölkerungsgruppen mit niedrigem Risiko in hohem Maße von der Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse abhängig ist. Eine Cochrane-Meta-Analyse klinischer Studien zur Primärprävention mit Statinen ergab keine Hinweise auf übermäßige unerwünschte Ereignisse unter den mit Statinen Behandelten im Vergleich zu Placebo. Eine andere Meta-Analyse ergab einen Anstieg der unerwünschten Ereignisse bei den mit Statinen behandelten Personen um 39 % im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Personen, jedoch keinen Anstieg der schweren unerwünschten Ereignisse. Der Autor einer Studie argumentierte, dass unerwünschte Ereignisse in der klinischen Praxis häufiger vorkommen als in randomisierten klinischen Studien. Eine systematische Übersichtsarbeit kam zu dem Schluss, dass die Rate der Muskelschmerzen im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen in den Meta-Analysen klinischer Studien zwar unterschätzt wird, die Rhabdomyolyse-Raten aber immer noch "beruhigend niedrig" sind und denen in klinischen Studien ähneln (etwa 1-2 pro 10.000 Personenjahre). Eine weitere systematische Übersichtsarbeit des International Centre for Circulatory Health des National Heart and Lung Institute in London kam zu dem Schluss, dass nur ein kleiner Teil der von Statinpatienten berichteten Nebenwirkungen tatsächlich auf das Statin zurückzuführen ist. ⓘ

Eine 2006 publizierte Metaanalyse bisheriger Studien (N=27) zur Wirkung auf Krebserkrankungen mit Daten von ca. 90.000 Patienten befand die Statineinnahme für nicht wirksam – „neutral“ – d. h. weder nützlich noch schädlich. Es konnten keine Krebsarten bzw. Umstände identifiziert werden, bei denen Inzidenz, Verlauf oder Prognose der Krankheit durch Statine signifikant beeinflusst würden. ⓘ

Eine 2012 veröffentlichte epidemiologische Studie mit Daten des dänischen Krebsregisters zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit für Patienten über 40 Jahren, an Krebs zu sterben, signifikant niedriger war, wenn im Laufe des Lebens ein Statin eingenommen wurde (ebenso war die Gesamtsterblichkeit im gleichen Ausmaß vermindert). Gründe für diese Korrelation konnte die Untersuchung nicht zeigen. Nicht erfasst wurden z. B. der Raucherstatus, die Teilnahme an einem Mammographie-Screening, die Einnahme von ASS oder Metformin (beide Medikamenten zeigen Hinweise auf eine krebspräventive Wirkung). Auch eine 2022 publizierte Studie (retrospektive Datenanalyse von 300.000 mit Statinen behandelten Patienten und Experimente mit Tumorzelllinien und Mäusen) weist auf eine protektive Wirkung der Statine bei der Krebsentstehung hin. ⓘ

Kognitive Auswirkungen

Mehrere systematische Übersichten und Meta-Analysen haben ergeben, dass die vorliegenden Erkenntnisse keinen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und dem Abbau der kognitiven Fähigkeiten belegen. Es hat sich gezeigt, dass Statine das Risiko einer Demenz oder Alzheimer-Krankheit verringern und in einigen Fällen kognitive Beeinträchtigungen verbessern können. Darüber hinaus haben sowohl die PROSPER-Studie (Patient-Centered Research into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research) als auch die HPS-Studie (Health Protection Study) gezeigt, dass Simvastatin und Pravastatin die kognitiven Fähigkeiten von Patienten mit Risikofaktoren für Gefäßerkrankungen oder einer Vorgeschichte von Gefäßerkrankungen nicht beeinträchtigen. ⓘ

Es gibt Berichte über reversible kognitive Beeinträchtigungen durch Statine. Die Packungsbeilage der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Statine enthält eine Warnung vor möglichen nicht schwerwiegenden und reversiblen kognitiven Nebenwirkungen des Medikaments (Gedächtnisverlust, Verwirrung). ⓘ

Muskeln

In Beobachtungsstudien traten bei 10-15 % der Personen, die Statine einnehmen, Muskelprobleme auf; in den meisten Fällen handelt es sich um Muskelschmerzen. Diese Raten, die viel höher sind als die in randomisierten klinischen Studien beobachteten, sind Gegenstand umfangreicher Debatten und Diskussionen. ⓘ

Muskel- und andere Symptome führen häufig dazu, dass Patienten die Einnahme eines Statins abbrechen. Dies wird als Statinintoleranz bezeichnet.  In einer kürzlich durchgeführten randomisierten kontrollierten Studie (RCT) wurde Patienten mit Statinintoleranz ein Statin oder ein Placebo in gleich aussehenden Kapseln verabreicht, wodurch die Studie doppelblind war - die Teilnehmer wussten nicht, welches Statin oder Placebo sie in welchem Zeitraum einnahmen.  Dies wurde dreimal wiederholt, so dass es 6 Perioden in zufälliger Reihenfolge gab. Die Patienten wurden zu ihren Symptomen befragt, die unter dem Statin und dem Placebo ähnlich waren, was zeigt, dass die Unverträglichkeit von Statinen davon abhängt, dass die Teilnehmer wissen, dass sie ein Statin einnehmen.  Eine kleinere doppelblinde RCT-Studie kam zu ähnlichen Ergebnissen.  Die meisten Teilnehmer an diesen beiden Studien wollten die Statinbehandlung wieder aufnehmen, nachdem sie ihre Symptomwerte erhalten hatten. Die Ergebnisse dieser Studien tragen dazu bei zu erklären, warum die Statin-Symptomraten in Beobachtungsstudien so viel höher sind als in doppelblinden RCTs. Der Unterschied ist auf den Nocebo-Effekt zurückzuführen, der das Gegenteil des Placebo-Effekts ist: Die Symptome werden durch die Erwartung eines Schadens verursacht. ⓘ

In den Medien wird häufig negativ über Statine berichtet, und in Beipackzetteln werden die Patienten darüber informiert, dass während der Behandlung mit Statinen seltene, aber potenziell ernsthafte Muskelprobleme auftreten können.  Dies weckt die Erwartung von Schäden.  Nocebo-Symptome sind real und lästig und stellen ein großes Hindernis für die Behandlung dar.  Aus diesem Grund brechen viele Menschen die Einnahme von Statinen ab, obwohl in zahlreichen groß angelegten RCTs nachgewiesen wurde, dass sie die Zahl der Herzinfarkte, Schlaganfälle und Todesfälle verringern - solange die Patienten sie weiter einnehmen. ⓘ

Schwerwiegende Muskelprobleme wie Rhabdomyolyse (Zerstörung von Muskelzellen) und Statin-assoziierte Autoimmunmyopathie treten bei weniger als 0,1 % der behandelten Personen auf. Die Rhabdomyolyse kann wiederum zu einer lebensbedrohlichen Nierenschädigung führen. Das Risiko einer durch Statine ausgelösten Rhabdomyolyse steigt mit zunehmendem Alter, der Einnahme von Wechselwirkungsmedikamenten wie Fibraten und einer Hypothyreose. Der Coenzym Q10-Spiegel (Ubichinon) sinkt bei der Einnahme von Statinen; CoQ10-Präparate werden manchmal zur Behandlung der Statin-assoziierten Myopathie eingesetzt, obwohl es 2017 noch keine Beweise für ihre Wirksamkeit gibt. Das Gen SLCO1B1 (Solute carrier organic anion transporter family member 1B1) kodiert für ein Polypeptid, das organische Anionen transportiert und an der Regulierung der Aufnahme von Statinen beteiligt ist. Im Jahr 2008 wurde festgestellt, dass eine häufige Variation in diesem Gen das Risiko einer Myopathie deutlich erhöht. ⓘ

Es liegen Aufzeichnungen von über 250 000 Personen vor, die zwischen 1998 und 2001 mit den Statinen Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin behandelt wurden. Die Inzidenz der Rhabdomyolyse lag bei 0,44 pro 10.000 Patienten, die mit anderen Statinen als Cerivastatin behandelt wurden. Das Risiko war jedoch um mehr als das Zehnfache höher, wenn Cerivastatin verwendet wurde oder wenn die Standard-Statine (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin oder Simvastatin) mit einer Behandlung mit Fibraten (Fenofibrat oder Gemfibrozil) kombiniert wurden. Cerivastatin wurde 2001 von seinem Hersteller zurückgezogen. ⓘ

Einige Forscher haben die Vermutung geäußert, dass hydrophile Statine wie Fluvastatin, Rosuvastatin und Pravastatin weniger toxisch sind als lipophile Statine wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin, aber andere Studien haben keinen Zusammenhang festgestellt. Lovastatin induziert die Expression des Gens Atrogin-1, von dem man annimmt, dass es die Schädigung der Muskelfasern fördert. Ein Riss der Sehne scheint nicht aufzutreten. ⓘ

Diabetes

Der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und dem Risiko, an Diabetes zu erkranken, ist nach wie vor unklar, und die Ergebnisse der Untersuchungen sind uneinheitlich. Höhere Dosen haben eine stärkere Wirkung, aber der Rückgang von Herz-Kreislauf-Erkrankungen überwiegt das Risiko der Entwicklung von Diabetes. Die Einnahme bei Frauen nach der Menopause ist mit einem erhöhten Diabetesrisiko verbunden. Der genaue Mechanismus, der für das möglicherweise erhöhte Diabetes-Mellitus-Risiko im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen verantwortlich ist, ist unklar. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Hemmung von HMGCoAR ein wichtiger Mechanismus ist. Es wird angenommen, dass Statine die Aufnahme von Glukose aus dem Blutkreislauf durch die Zellen als Reaktion auf das Hormon Insulin verringern. Man nimmt an, dass dies unter anderem durch eine Störung der Cholesterinsynthese geschieht, die für die Produktion bestimmter Proteine wie GLUT1, die für die Glukoseaufnahme in die Zellen verantwortlich sind, notwendig ist. ⓘ

Krebs

Mehrere Meta-Analysen haben kein erhöhtes Krebsrisiko ergeben, und einige Meta-Analysen haben ein verringertes Risiko festgestellt. Insbesondere können Statine das Risiko für Speiseröhrenkrebs, Dickdarmkrebs, Magenkrebs, Leberzellkarzinom und möglicherweise Prostatakrebs verringern. Sie scheinen keine Auswirkungen auf das Risiko von Lungen-, Nieren-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- oder Blasenkrebs zu haben. ⓘ

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die Kombination eines Statins mit einem Fibrat oder Niacin (andere Kategorien von Lipidsenkern) erhöht das Risiko einer Rhabdomyolyse auf fast 6,0 pro 10.000 Personenjahre. Die Überwachung der Leberenzyme und der Kreatinkinase ist vor allem bei Personen, die hochdosierte Statine oder Statin-Fibrat-Kombinationen einnehmen, ratsam und im Falle von Muskelkrämpfen oder einer Verschlechterung der Nierenfunktion zwingend erforderlich. ⓘ

Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft hemmt den Stoffwechsel bestimmter Statine. Bitterorangen können eine ähnliche Wirkung haben. Die im Grapefruitsaft enthaltenen Furanocumarine (d. h. Bergamottin und Dihydroxybergamottin) hemmen das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4, das am Stoffwechsel der meisten Statine beteiligt ist (allerdings ist es nur bei Lovastatin, Simvastatin und in geringerem Maße bei Atorvastatin ein wichtiger Hemmstoff) sowie bei einigen anderen Medikamenten (Flavonoide (z. B. Naringin) werden dafür verantwortlich gemacht). Dadurch werden die Statinspiegel erhöht, was das Risiko dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen (einschließlich Myopathie/Rhabdomyolyse) erhöht. Das absolute Verbot des Verzehrs von Grapefruitsaft für Anwender einiger Statine ist umstritten. ⓘ

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat die medizinischen Fachkräfte über Aktualisierungen der Verschreibungsinformationen bezüglich der Wechselwirkungen zwischen Proteasehemmern und bestimmten Statinen informiert. Die gleichzeitige Einnahme von Proteaseinhibitoren und Statinen kann die Blutspiegel der Statine erhöhen und das Risiko für Muskelverletzungen (Myopathie) steigern. Die schwerwiegendste Form der Myopathie, die Rhabdomyolyse, kann die Nieren schädigen und zu Nierenversagen führen, das tödlich sein kann. ⓘ

Osteoporose und Knochenbrüche

Studien haben ergeben, dass die Einnahme von Statinen vor Osteoporose und Knochenbrüchen schützen oder Osteoporose und Knochenbrüche begünstigen kann. Eine retrospektive Querschnittsanalyse der gesamten österreichischen Bevölkerung ergab, dass das Osteoporoserisiko von der verwendeten Dosis abhängig ist. ⓘ

Neuropathie

Die Einnahme von Statinen wurde mit einer erhöhten Prävalenz von Neuropathien in Verbindung gebracht. ⓘ

Wirkmechanismus

Atorvastatin gebunden an HMG-CoA-Reduktase: PDB-Eintrag 1hwk ⓘ

Der HMG-CoA-Reduktase-Stoffwechselweg, der von Statinen durch Hemmung des geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyms HMG-CoA-Reduktase blockiert wird. ⓘ

Statine wirken durch kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsbeschränkenden Enzyms des Mevalonatweges. Da Statine auf molekularer Ebene eine ähnliche Struktur wie HMG-CoA aufweisen, passen sie in das aktive Zentrum des Enzyms und konkurrieren mit dem nativen Substrat (HMG-CoA). Diese Konkurrenz verringert die Geschwindigkeit, mit der die HMG-CoA-Reduktase Mevalonat produzieren kann, das nächste Molekül in der Kaskade, aus dem schließlich Cholesterin entsteht. Eine Vielzahl natürlicher Statine wird von Penicillium- und Aspergillus-Pilzen als sekundäre Metaboliten produziert. Diese natürlichen Statine hemmen wahrscheinlich HMG-CoA-Reduktase-Enzyme in Bakterien und Pilzen, die mit dem Produzenten konkurrieren. ⓘ

Die Wirkung von Statinen als Lipidsenker beruht auf ihrer kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Da HMG-CoA ein Stoff ist, den der Körper zur Biosynthese von Cholesterin benötigt, wird unter Einwirkung von Statinen weniger Cholesterin vom Körper selbst gebildet als ohne. Da in den Zellen ein relativer Cholesterinmangel herrscht, produzieren sie vermehrt LDL-Rezeptoren, die das Lipoprotein geringer Dichte aus dem Blut durch Endozytose aufnehmen. LDL ist hauptverantwortlich für die meisten Schäden des Körpers, die durch einen zu hohen Cholesterinspiegel erzeugt werden. LDL wird so aus dem Blutkreislauf entfernt, wodurch sich der LDL-Spiegel im Blut und damit auch Wirkungen des LDL wie Arteriosklerose verringern. ⓘ

Hemmung der Cholesterinsynthese

Durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase blockieren die Statine den Weg der Cholesterinsynthese in der Leber. Dies ist insofern von Bedeutung, als der größte Teil des zirkulierenden Cholesterins aus der eigenen Produktion und nicht aus der Nahrung stammt. Wenn die Leber kein Cholesterin mehr produzieren kann, sinkt der Cholesterinspiegel im Blut. Die Cholesterinsynthese scheint hauptsächlich nachts zu erfolgen, weshalb Statine mit kurzer Halbwertszeit in der Regel nachts eingenommen werden, um ihre Wirkung zu maximieren. Studien haben gezeigt, dass das kurzwirksame Simvastatin, das nachts eingenommen wird, den LDL- und Gesamtcholesterinspiegel stärker senkt als das langwirksame Atorvastatin, das morgens eingenommen wird. ⓘ

Erhöhte LDL-Aufnahme

Bei Kaninchen spüren die Leberzellen den verminderten Cholesterinspiegel in der Leber und versuchen, ihn durch die Synthese von LDL-Rezeptoren auszugleichen, um Cholesterin aus dem Blutkreislauf zu ziehen. Dies geschieht durch Proteasen, die membrangebundene Proteine, die an das Sterol-Regulationselement binden, spalten, die dann in den Zellkern wandern und an die Sterol-Response-Elemente binden. Die Sterol-Response-Elemente erleichtern dann die verstärkte Transkription verschiedener anderer Proteine, vor allem des LDL-Rezeptors. Der LDL-Rezeptor wird zur Leberzellmembran transportiert und bindet an vorbeiziehende LDL- und VLDL-Partikel, wodurch deren Aufnahme in die Leber vermittelt wird, wo das Cholesterin in Gallensalze und andere Nebenprodukte umgewandelt wird. Dies führt im Endeffekt dazu, dass weniger LDL im Blut zirkuliert. ⓘ

Verringerung der spezifischen Proteinprenylierung

Statine hemmen durch Hemmung des HMG-CoA-Reduktasewegs die nachgeschaltete Synthese von Isoprenoiden wie Farnesylpyrophosphat und Geranylgeranylpyrophosphat. Die Hemmung der Proteinprenylierung für Proteine wie RhoA (und die anschließende Hemmung der Rho-assoziierten Proteinkinase) könnte zumindest teilweise für die Verbesserung der Endothelfunktion, die Modulation der Immunfunktion und andere pleiotrope kardiovaskuläre Vorteile von Statinen verantwortlich sein, ebenso wie für die Tatsache, dass eine Reihe anderer Medikamente, die das LDL senken, in Studien nicht die gleichen Vorteile für das kardiovaskuläre Risiko gezeigt haben wie Statine, und möglicherweise auch für einige der Vorteile bei der Krebsreduzierung durch Statine. Darüber hinaus könnte die hemmende Wirkung auf die Proteinprenylierung auch an einer Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen von Statinen beteiligt sein, darunter Muskelschmerzen (Myopathie) und erhöhter Blutzucker (Diabetes). ⓘ

Andere Wirkungen

Wie bereits erwähnt, wirken Statine über ihre lipidsenkende Wirkung bei der Prävention von Atherosklerose hinaus, und zwar durch so genannte "pleiotrope Wirkungen der Statine". Die pleiotropen Wirkungen von Statinen sind nach wie vor umstritten. Die ASTEROID-Studie zeigte direkte Ultraschallnachweise für eine Rückbildung der Atherome während der Statintherapie. Forscher stellen die Hypothese auf, dass Statine Herz-Kreislauf-Erkrankungen über vier vorgeschlagene Mechanismen verhindern (die alle Gegenstand zahlreicher biomedizinischer Forschungsarbeiten sind):

1. Verbesserung der endothelialen Funktion
2. Modulierung von Entzündungsreaktionen
3. Aufrechterhaltung der Plaquestabilität
4. Verhinderung der Bildung von Blutgerinnseln ⓘ

Im Jahr 2008 zeigte die JUPITER-Studie, dass Statine bei Personen, die weder einen hohen Cholesterinspiegel noch eine Herzerkrankung in der Vorgeschichte hatten, von Vorteil sind, jedoch nur bei Personen mit erhöhten Werten des hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hsCRP), einem Indikator für Entzündungen. Die Studie wurde wegen vermeintlicher Mängel im Studiendesign kritisiert, obwohl Paul M. Ridker, der leitende Prüfarzt der JUPITER-Studie, ausführlich auf diese Kritikpunkte eingegangen ist. ⓘ

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Statin-Stoffwechselweg (edit) ⓘ

Da das Ziel von Statinen, die HMG-CoA-Reduktase, zwischen Eukaryota und Archaea sehr ähnlich ist, wirken Statine auch als Antibiotika gegen Archaea, indem sie die archaeische Mevalonat-Biosynthese hemmen. Dies ist in vivo und in vitro nachgewiesen worden. Da Patienten mit einem Verstopfungsphänotyp eine höhere Anzahl methanogener Archaeen im Darm aufweisen, wurde der Einsatz von Statinen zur Behandlung des Reizdarmsyndroms vorgeschlagen und könnte tatsächlich einer der versteckten Vorteile der Statineinnahme sein. ⓘ

Verfügbare Formen

Die Statine werden in zwei Gruppen eingeteilt: durch Fermentation gewonnene und synthetische. Einige spezifische Typen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Beachten Sie, dass die zugehörigen Markennamen von Land zu Land unterschiedlich sein können. ⓘ

Statin	Bild	Markenname	Ableitung	Stoffwechsel	Halbwertszeit ⓘ
Atorvastatin		Arkas, Ator, Atoris, Lipitor, Torvast, Totalip	Synthetisch	CYP3A4	14-19 Stunden.
Cerivastatin		Baycol, Lipobay (im August 2001 wegen des Risikos einer schweren Rhabdomyolyse vom Markt genommen)	Synthetisch	verschiedene CYP3A-Isoformen
Fluvastatin		Lescol, Lescol XL, Lipaxan, Primesin	Synthetisch	CYP2C9	1-3 Stunden.
Lovastatin		Altocor, Altoprev, Mevacor	Natürlich vorkommende, durch Fermentation gewonnene Verbindung. Es ist in Austernpilzen und rotem Hefereis enthalten.	CYP3A4	1-3 Stunden.
Mevastatin		Compactin	Natürlich vorkommende Verbindung, die in rotem Hefereis enthalten ist	CYP3A4
Pitavastatin		Alipza, Livalo, Livazo, Pitava, Zypitamag	Synthetisch	CYP2C9 und CYP2C8 (geringfügig)
Pravastatin		Aplactin, Lipostat, Prasterol, Pravachol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin, Selektin, Vasticor	Durch Fermentation gewonnen (ein Fermentationsprodukt des Bakteriums Nocardia autotrophica)	Nicht-CYP	1-3 Stunden.
Rosuvastatin		Colcardiol, Colfri, Crativ, Crestor, Dilivas, Exorta, Koleros, Lipidover, Miastina, Provisacor, Rosastin, Simestat, Staros	Synthetisch	CYP2C9 und CYP2C19	14-19 Stunden.
Simvastatin		Alpheus, Krustat, Lipenil, Lipex, Liponorm, Medipo, Omistat, Rosim, Setorilin, Simbatrix, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sivastin, Sinvat, Vastgen, Vastin, Xipocol, Zocor	Fermentativ hergestellt (Simvastatin ist ein synthetisches Derivat eines Fermentationsprodukts von Aspergillus terreus)	CYP3A4	1-3 Stunden.
Atorvastatin + Amlodipin		Caduet, Envacar	Kombinationstherapie: Statin + Kalzium-Antagonist
Atorvastatin + Perindopril + Amlodipin		Lipertance, Triveram	Kombinationstherapie: Statin + ACE-Hemmer + Kalziumantagonist
Lovastatin + Niacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung		Advicor, Mevacor	Kombinierte Therapie
Rosuvastatin + Ezetimib		Cholecomb, Delipid Plus, Росулип плюс, Rosulip, Rosumibe, Viazet	Kombinationstherapie: Statin + Cholesterinabsorptionshemmer
Simvastatin + Ezetimib		Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat	Kombinationstherapie: Statin + Cholesterinabsorptionshemmer
Simvastatin + Niacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung		Simcor, Simcora	Kombinierte Therapie

Die LDL-senkende Wirkung variiert von Wirkstoff zu Wirkstoff. Cerivastatin ist das wirksamste (im August 2001 wegen des Risikos einer schweren Rhabdomyolyse vom Markt genommen), gefolgt von (in der Reihenfolge abnehmender Wirksamkeit) Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Fluvastatin. Die relative Wirksamkeit von Pitavastatin ist noch nicht vollständig geklärt, vorläufige Studien deuten jedoch auf eine ähnliche Wirksamkeit wie Rosuvastatin hin. ⓘ

Der Austernpilz, ein Speisepilz, enthält natürlich Lovastatin. ⓘ

Einige Arten von Statinen kommen in der Natur vor und sind in Lebensmitteln wie Austernpilzen und rotem Hefereis enthalten. Randomisierte, kontrollierte Studien haben ergeben, dass diese Lebensmittel den Cholesterinspiegel im Blut senken, aber die Qualität der Studien wurde als gering eingestuft. Aufgrund des Patentablaufs sind die meisten Statine, die den Cholesterinspiegel senken, seit 2012 als Generika erhältlich, darunter auch Atorvastatin, das meistverkaufte Markenpräparat. ⓘ

Äquivalente Statin-Dosierungen ⓘ
% LDL-Senkung (ca.)	Atorvastatin	Fluvastatin	Lovastatin	Pravastatin	Rosuvastatin	Simvastatin
10–20%	–	20 mg	10 mg	10 mg	–	5 mg
20–30%	–	40 mg	20 mg	20 mg	–	10 mg
30–40%	10 mg	80 mg	40 mg	40 mg	5 mg	20 mg
40–45%	20 mg	–	80 mg	80 mg	5-10 mg	40 mg
46–50%	40 mg	–	–	–	10-20 mg	80 mg*
50–55%	80 mg	–	–	–	20 mg	–
56–60%	–	–	–	–	40 mg	–
* Die 80-mg-Dosis wird wegen des erhöhten Risikos einer Rhabdomyolyse nicht mehr empfohlen
Anfangsdosis
Anfangsdosis	10-20 mg	20 mg	10-20 mg	40 mg	10 mg; 5 mg bei Schilddrüsenunterfunktion, >65 J., Asiaten	20 mg
Wenn höheres LDL-Senkungsziel	40 mg, wenn >45%	40 mg, wenn >25%	20 mg, wenn >20%	—	20 mg, wenn LDL >190 mg/dL (4,87 mmol/L)	40 mg, wenn >45%
Optimaler Zeitpunkt	Jederzeit	Abends	Zu den Abendmahlzeiten	Jederzeit	Jederzeit	Abends

Statine werden experimentell im Rahmen von kontrollierten Studien zur Immunmodulation eingesetzt. ⓘ

Transplantationschirurgie ⓘ

In einer 2003 veröffentlichten Studie wurden 39 lungentransplantierte Patienten mit Statinbehandlung aufgrund einer Hyperlipidämie mit 161 Transplantatempfängern ohne Statinbehandlung verglichen. Signifikante Resultate: In der Statingruppe zeigten sich seltenere akute Abstoßungsreaktionen, keine obliterative Bronchiolitis gegenüber 37 % in der Vergleichsgruppe, in der Blutuntersuchung eine geringere Anzahl von Entzündungszellen, bessere Spirometrieergebnisse und ein wesentlich höheres Sechsjahresüberleben. ⓘ

Multiple Sklerose ⓘ

2002 wurde eine Studie veröffentlicht, bei der sich zeigte, dass bei Mäusen, die an chronisch experimenteller Autoimmun-Enzephalitis (EAE), einer der MS vergleichbaren Erkrankung, leiden, die Bildung spezifischer T-Zellen sowie andere Entzündungsmarker reduziert werden können. Das wurde inzwischen für Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin nachgewiesen. ⓘ

In einer 2003 veröffentlichten Untersuchung wurden 30 Patienten mit schubweise verlaufender MS mit 80 mg Simvastatin täglich behandelt. Dabei zeigte sich eine um 43 Prozent niedrigere Zunahme an demyelinisierenden Herden, die mittels Magnetresonanztomografie nachgewiesen wurden. ⓘ

Vorgeschichte

Die Rolle des Cholesterins bei der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts aufgeklärt. Diese Lipidhypothese führte zu Versuchen, die Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch eine Senkung des Cholesterinspiegels zu verringern. Die Behandlung bestand hauptsächlich aus diätetischen Maßnahmen wie einer fettarmen Ernährung und schlecht verträglichen Medikamenten wie Clofibrat, Cholestyramin und Nikotinsäure. Der Cholesterinforscher Daniel Steinberg schreibt, dass der Coronary Primary Prevention Trial von 1984 zwar gezeigt hat, dass die Senkung des Cholesterinspiegels das Risiko von Herzinfarkten und Angina pectoris deutlich verringern kann, dass aber die Ärzte, einschließlich der Kardiologen, weitgehend nicht überzeugt waren. Wissenschaftler im akademischen Bereich und in der pharmazeutischen Industrie versuchten, ein Medikament zu entwickeln, das den Cholesterinspiegel wirksamer senkt. Es gab mehrere potenzielle Angriffspunkte, darunter 30 Schritte in der Synthese von Cholesterin aus Acetyl-Coenzym A. ⓘ

1971 begann Akira Endo, ein japanischer Biochemiker, der für das Pharmaunternehmen Sankyo arbeitete, dieses Problem zu untersuchen. Die Forschung hatte bereits gezeigt, dass Cholesterin vom Körper hauptsächlich in der Leber mit Hilfe des Enzyms HMG-CoA-Reduktase hergestellt wird. Endo und sein Team kamen zu dem Schluss, dass bestimmte Mikroorganismen Hemmstoffe des Enzyms produzieren könnten, um sich gegen andere Organismen zu verteidigen, da Mevalonat eine Vorstufe zahlreicher Stoffe ist, die die Organismen für die Aufrechterhaltung ihrer Zellwände oder ihres Zytoskeletts benötigen (Isoprenoide). Der erste von ihnen identifizierte Wirkstoff war Mevastatin (ML-236B), ein Molekül, das von dem Pilz Penicillium citrinum produziert wird. ⓘ

Eine britische Gruppe isolierte die gleiche Verbindung aus Penicillium brevicompactum, nannte sie Compactin und veröffentlichte ihren Bericht 1976. Die britische Gruppe erwähnte antimykotische Eigenschaften, jedoch keine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Mevastatin wurde nie vermarktet, weil es bei Laborhunden zu Tumoren, Muskelschwund und manchmal zum Tod führte. P. Roy Vagelos, leitender Wissenschaftler und späterer CEO von Merck & Co, war interessiert und unternahm ab 1975 mehrere Reisen nach Japan. Bis 1978 hatte Merck Lovastatin (Mevinolin, MK803) aus dem Pilz Aspergillus terreus isoliert, das 1987 erstmals als Mevacor vermarktet wurde. ⓘ

In den 1990er Jahren wurden die Menschen in den Vereinigten Staaten durch öffentliche Kampagnen mit ihren Cholesterinwerten und dem Unterschied zwischen HDL- und LDL-Cholesterin vertraut, und verschiedene Pharmaunternehmen begannen, ihre eigenen Statine zu produzieren, wie z. B. Pravastatin (Pravachol), hergestellt von Sankyo und Bristol-Myers Squibb. Im April 1994 wurden die Ergebnisse einer von Merck gesponserten Studie, der Scandinavian Simvastatin Survival Study, bekannt gegeben. Die Forscher testeten Simvastatin, das später von Merck als Zocor verkauft wurde, an 4.444 Patienten mit hohem Cholesterinspiegel und Herzerkrankungen. Nach fünf Jahren kam die Studie zu dem Schluss, dass der Cholesterinspiegel der Patienten um 35 % gesenkt werden konnte und dass sich ihr Risiko, an einem Herzinfarkt zu sterben, um 42 % verringert hatte. Im Jahr 1995 brachten Zocor und Mevacor Merck über 1 Milliarde US-Dollar ein. ⓘ

Obwohl er von seiner ursprünglichen Entdeckung nicht profitierte, wurde Endo 2006 mit dem Japan-Preis und 2008 mit dem Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award für seine bahnbrechende Forschung ausgezeichnet. Außerdem wurde Endo 2012 in die National Inventors Hall of Fame in Alexandria, Virginia, aufgenommen. Michael C. Brown und Joseph Goldstein, die für ihre Arbeiten über Cholesterin den Nobelpreis erhielten, sagten über Endo: "Die Millionen von Menschen, deren Leben durch die Statintherapie verlängert wird, verdanken das alles Akira Endo." ⓘ

Seit 2016 sind irreführende Behauptungen, die die nachteiligen Auswirkungen von Statinen übertreiben, in den Medien weit verbreitet, was sich negativ auf die öffentliche Gesundheit auswirkt. Die Kontroverse über die Wirksamkeit von Statinen in der medizinischen Fachliteratur wurde in den frühen 2010er Jahren in den populären Medien verstärkt und führte dazu, dass schätzungsweise 200.000 Menschen im Vereinigten Königreich innerhalb von sechs Monaten bis Mitte 2016 keine Statine mehr einnahmen, so die Autoren einer von der British Heart Foundation finanzierten Studie. Sie schätzten, dass in den folgenden 10 Jahren bis zu 2.000 zusätzliche Herzinfarkte oder Schlaganfälle die Folge sein könnten. Eine unbeabsichtigte Folge der akademischen Statin-Kontroverse war die Verbreitung wissenschaftlich fragwürdiger alternativer Therapien. Der Kardiologe Steven Nissen von der Cleveland Clinic kommentierte: "Wir verlieren den Kampf um die Herzen und Köpfe unserer Patienten an Websites, die für unbewiesene medizinische Therapien werben...". Harriet Hall sieht ein Spektrum von "Statin-Leugnung", das von pseudowissenschaftlichen Behauptungen bis hin zur Untertreibung der Vorteile und Übertreibung der Nebenwirkungen reicht, die alle im Widerspruch zu den wissenschaftlichen Erkenntnissen stehen. ⓘ

Lovastatin (Mevacor) wurde im Dezember 2001 in den USA als Generikum zugelassen. ⓘ

Pravastatin (Pravachol) wurde im April 2006 in den USA als Generikum zugelassen. ⓘ

Simvastatin (Zocor) wurde im Juni 2006 in den USA als Generikum zugelassen. ⓘ

Atorvastatin (Lipitor) wurde im November 2011 in den USA als Generikum zugelassen. ⓘ

Fluvastatin (Lescol) wurde im April 2012 in den USA als Generikum zugelassen. ⓘ

Pitavastatin (Livalo) und Rosuvastatin (Crestor) wurden 2016 in den USA als Generika zugelassen. ⓘ

Ezetimibe/Simvastatin (Vytorin) und Ezetimibe/atorvastatin (Liptruzet) wurden 2017 in den USA als Generika zugelassen. ⓘ

Das in den 1970er Jahren aus einem Schimmelpilz isolierte Mevastatin bildet die Leitstruktur für die therapeutischen Statine. ⓘ

Siehe auch: Studien zum Thema Cholesterin ⓘ

Forschung

Es wurden klinische Studien zum Einsatz von Statinen bei Demenz, Lungenkrebs, nuklearem Katarakt, Bluthochdruck, Prostatakrebs und Brustkrebs durchgeführt. Es gibt keine qualitativ hochwertigen Belege dafür, dass Statine bei Lungenentzündung nützlich sind. Die wenigen verfügbaren Studien sprechen nicht für den Einsatz von Statinen als Zusatztherapie oder als Monotherapie bei Multipler Sklerose. ⓘ

Wirksamkeit

Statine als Plaque-Stabilisatoren

Die positiven Effekte, die Statine auf das Überleben von Patienten nach kardiovaskulären Ereignissen (wie z. B. Herzinfarkt) haben, können nicht allein mit einer Erweiterung von Engstellen in den Herzkranzgefäßen erklärt werden. Man nimmt mittlerweile an, dass Statine indirekt entzündungshemmend auf instabile atherosklerotische Ablagerungen (Plaques) wirken. Oxidiertes LDL, das in instabilen Plaques eingelagert ist, scheint Entzündungszellen wie Monozyten und Lymphozyten anzulocken. Im Rahmen der so entstandenen Entzündung des Plaques werden Matrix-abbauende Enzyme (Matrixmetalloproteinasen) gebildet. Die Matrixmetalloproteinasen verdauen insbesondere das Strukturprotein Kollagen, das den Plaques mechanische Festigkeit vermittelt. Die Statine reduzieren anscheinend die Einlagerung von oxidiertem LDL. Folglich verhindern oder verringern sie die Einwanderung von Entzündungszellen und die Bildung von Matrix-Metalloproteasen. Durch das so vermehrt vorhandene Kollagen wird die Plaque-Stabilität auf lange Sicht erhöht, wenngleich die Dicke der Ablagerungen (und somit die Einengung des Gefäßes) nicht oder nur sehr wenig zurückgeht. ⓘ

Atorvastatin

• Handelsnamen: Sortis (Deutschland), Lipitor (USA) + Generika
• Ersthersteller: Pfizer

Atorvastatin wird vor allem über CYP 3A4 verstoffwechselt, weshalb Hemmstoffe dieses CYP-Enzyms, z. B. Amiodaron oder Grapefruchtsaft, zu erhöhten Blutspiegeln und stärkeren Nebenwirkungen führen können. ⓘ

Cerivastatin

• Handelsnamen: Lipobay, Baycol, Zenas
• Ersthersteller: Bayer AG

Das 1997 unter dem Namen Lipobay eingeführte Cerivastatin wurde 2001 vom Markt genommen, nachdem weltweit über tödlich verlaufende Fälle von Rhabdomyolyse im zeitlichen Zusammenhang mit der Gabe des Mittel berichtet worden war. Die Mehrzahl der Fälle wurde auf eine Arzneimittelwechselwirkung mit dem Fibrat Gemfibrozil unter Cerivastatin-Höchstdosis zurückgeführt. ⓘ

Fluvastatin

• Handelsnamen: Cranoc, Lescol, Locol, Fractal + Generika
• Ersthersteller: Novartis
• Studien: ALERT ⓘ

Fluvastatin gilt als eines der wirkschwächeren, aber auch als das am besten verträgliche Statin und wird von den Firmen Astellas Pharma GmbH, Novartis und als Generikum vertrieben. Fluvastatin wird im Gegensatz zu fast allen anderen Statinen nicht über CYP3A4, sondern über CYP2C9 abgebaut. ⓘ

Lovastatin

• Handelsnamen: Mevinacor + Generika
• Ersthersteller: MSD Sharp & Dohme
• Studien: Lovastatin Study Group III

Lovastatin war eines der Statine, mit dem Merck 1980 die ersten (Tierversuchs-)Studien begann. Da jedoch Sankyo eine Studie mit dem fast strukturgleichen Compactin wegen eines gehäuften Auftretens von Nebenwirkungen abbrach, beendete auch Merck vorerst die Studien. Lovastatin kommt natürlicherweise im rot fermentierten Reis vor. ⓘ

Pitavastatin

• Handelsnamen: Livalo, Pitava
• Ersthersteller: Nissan Chemicals / Kowa Pharmaceuticals ⓘ

Pravastatin

• Handelsnamen: Mevalotin / Pravasin / Pravachol + Generika
• Ersthersteller: Bristol-Myers Squibb
• Studien: ALLHAT ⓘ

Rosuvastatin

• Handelsnamen: Crestor
• Ersthersteller: AstraZeneca / Shionogi
• Studien: AURORA, COMET, JUPITER ⓘ

Rosuvastatin ist der jüngste Vertreter in der Gruppe der Statine. Das Profil der Wirkung und der Nebenwirkungen entspricht grundsätzlich dem der anderen Statine. ⓘ

Simvastatin

• Handelsnamen: Cholib, Gerosim, Zocor, Zocord + Generika
• Ersthersteller: MSD Sharp & Dohme
• Studien: 4S, Heart Protection Studie

Simvastatin wird hauptsächlich über CYP 3A4 verstoffwechselt, aber wie Lovastatin und Fluvastatin unter anderem auch über CYP 2D6. Deshalb ist bei poor Metabolisern auf CYP 2D6 mit höheren Blutspiegeln und verstärkten Nebenwirkungen zu rechnen. ⓘ

Markt

Lipitor (USA) bzw. Sortis (EU), jeweils mit dem Wirkstoff Atorvastatin, war das weltweit am Markt erfolgreichste Statin. Es erreichte im Jahr 2004 Umsätze von 10,7 Milliarden US-Dollar. Im Jahr 2007 wurde (laut Forbes.com) ein weltweiter Verkaufserlös von 12,8 Milliarden US-Dollar erzielt. Seit der Einführung von Atorvastatin-Generika (in Deutschland 2012) ist der Umsatz deutlich zurückgegangen. ⓘ