Bisoprolol

Strukturformel ⓘ
	Strukturformel ohne Stereoisomerie
Allgemeines
Freiname	Bisoprolol
Andere Namen	(RS)-1-[4-(2-Isopropoxyethoxymethyl)phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol (IUPAC)
Summenformel	C18H31NO4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	613-980-5
ECHA-InfoCard	100.108.941
PubChem	2405
ChemSpider	2312
DrugBank	DB00612
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C07AB07
Wirkstoffklasse	β-Rezeptorenblocker
Wirkmechanismus	selektive Blockade von β1-Rezeptoren
Eigenschaften
Molare Masse	325,45 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	100 °C (als Hemifumarat)
Löslichkeit	Wasser: 2,24 g·l−1 (25 °C)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 302
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	100 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral); 0,143 mg·kg−1 (TDLo, Mensch, oral);
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Bisoprolol ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Zebeta, Concor, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a693024
Lizenz-Daten	US FDA: Bisoprolol;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	C07AB07 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	CA: ℞-only; Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	>90%
Proteinbindung	30%
Verstoffwechselung	50% Leber, CYP2D6, CYP3A4
Eliminationshalbwertszeit	10-12 Stunden
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (RS)-1-{4-[(2-Isopropoxyethoxy)methyl]phenoxy}-; 3-(Isopropylamino)propan-2-ol;
CAS-Nummer	66722-44-9 ;
PubChem CID	2405;
IUPHAR/BPS	7129;
DrugBank	DB00612 ;
ChemSpider	2312 ;
UNII	Y41JS2NL6U;
KEGG	D02342 ;
ChEBI	CHEBI:3127 ;
ChEMBL	ChEMBL645 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C18H31NO4
Molare Masse	325,449 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
Chiralität	Racemisches Gemisch
	SMILES O(c1ccc(cc1)COCCOC(C)C)CC(O)CNC(C)C;
	InChI InChI=1S/C18H31NO4/c1-14(2)19-11-17(20)13-23-18-7-5-16(6-8-18)12-21-9-10-22-15(3)4/h5-8,14-15,17,19-20H,9-13H2,1-4H3 ; Schlüssel:VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Bisoprolol, das unter anderem unter dem Markennamen Zebeta verkauft wird, ist ein Betablocker-Medikament, das bei Herzerkrankungen eingesetzt wird. Dazu gehören Bluthochdruck, Schmerzen in der Brust aufgrund einer unzureichenden Durchblutung des Herzens und Herzversagen. Es wird durch den Mund eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Müdigkeit, Durchfall und Schwellungen in den Beinen. Zu den schwerwiegenderen Nebenwirkungen gehören die Verschlimmerung von Asthma, die Blockierung der Fähigkeit, niedrigen Blutzucker zu erkennen, und die Verschlimmerung von Herzversagen. Es gibt Bedenken, dass die Einnahme während der Schwangerschaft für das Baby schädlich sein könnte. Bisoprolol gehört zur Familie der Betablocker und ist vom selektiven β₁-Typ. ⓘ

Bisoprolol steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Bisoprolol ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es das 249. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 1 Million Verschreibungen. ⓘ

Bisoprolol ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven β₁-Adrenorezeptorenblocker (kurz Betablocker). Es wird zur Behandlung des Bluthochdrucks, der Angina Pectoris, der chronischen Herzinsuffizienz und bei Tachykardien eingesetzt. Chemisch gesehen handelt es sich um einen Phenolether, siehe nebenstehende Formel. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Zebeta 5-mg-Tablette ⓘ

Bisoprolol wird derzeit zur Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen nach einem Herzinfarkt bei Patienten mit Risikofaktoren für ein Fortschreiten der Erkrankung, zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion und als Zweitlinientherapeutikum bei Bluthochdruck eingesetzt. ⓘ

Bisoprolol kann bei der Behandlung von Bluthochdruck von Vorteil sein, wird jedoch nicht als Erstlinientherapeutikum bei Bluthochdruck empfohlen, wenn keine Begleiterkrankung, wie z. B. eine kongestive Herzinsuffizienz, vorliegt. ⓘ

Bei kardialer Ischämie wird das Medikament eingesetzt, um die Aktivität des Herzmuskels zu verringern, so dass der Sauerstoff- und Nährstoffbedarf sinkt und die reduzierte Blutversorgung noch ausreichende Mengen an Sauerstoff und Nährstoffen transportieren kann. ⓘ

Nebenwirkungen

Eine Überdosierung von Bisoprolol kann zu Müdigkeit, Hypotonie, Hypoglykämie, Bronchospasmen und Bradykardie führen. Bronchospasmen und Hypoglykämie treten auf, weil das Medikament in hohen Dosen ein Antagonist für β₂-adrenerge Rezeptoren in der Lunge und der Leber sein kann. Bronchospasmen treten aufgrund der Blockade von β₂-Rezeptoren in der Lunge auf. Hypoglykämie tritt aufgrund einer verminderten Stimulation der Glykogenolyse und der Glukoneogenese in der Leber durch β₂-Rezeptoren auf. ⓘ

Vorsichtsmaßnahmen

Nicht-selektive Betablocker sollten bei Menschen mit Asthma oder Bronchospasmus vermieden werden, da sie Exazerbationen und eine Verschlimmerung der Symptome verursachen können. Ein β₁-selektiver Betablocker wie Bisoprolol kann bei Patienten mit kontrolliertem, leichtem bis mittelschwerem Asthma mit kardialen Begleiterkrankungen mit Vorsicht ausprobiert werden. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2014 ergab, dass kardioselektive Betablocker nachteilige Veränderungen der Lungenfunktion verursachen können und das Ansprechen auf β₂-Agonisten teilweise abschwächen. In einer Kontrollstudie aus dem Jahr 2017 wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang mit Asthmaexazerbationen nach Dosis und Expositionsdauer festgestellt, während eine klinische Studie aus dem Jahr 2020 ergab, dass Bisoprolol in Bezug auf die bronchodilatatorische Reaktion auf Salbutamol nicht schlechter als Placebo ist. ⓘ

Pharmakologie

Bisoprolol ist ein lang wirksamer β-Blocker, der bevorzugt an β₁-Adrenorezeptoren bindet. Es wirkt am Herzen frequenzsenkend und negativ inotrop. Wegen seiner Lipophilie besitzt Bisoprolol auch zentralnervöse Wirkung. Wie Carvedilol zeigt es keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). ⓘ

Nach oraler Gabe wird der β-Blocker rasch bei einer Bioverfügbarkeit von etwa 90 % resorbiert. Die Aufnahme von Dosen im Bereich von 1 bis 10 mg führen nach rund 3 h zur maximalen Plasmakonzentration. Die Halbwertszeit beträgt 10 bis 11 h, wobei die Hälfte der Substanz unverändert renal, der Rest über Abbau in der Leber eliminiert wird. Der Wirkstoff wird als Racemat eingesetzt, wobei die Enantiomeren von Wirkstoffen in der Regel unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften und Wirkungen haben. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Bisoprolol wirkt kardioprotektiv, weil es selektiv und konkurrierend die Stimulation von β₁-Adrenorezeptoren (Adrenorezeptoren) durch Katecholamine (Adrenalin) blockiert, die hauptsächlich in den Herzmuskelzellen und im Herzleitgewebe (kardiospezifisch), aber auch in juxtaglomerulären Zellen in der Niere vorkommen. Normalerweise aktiviert die Stimulierung des β₁-Adrenorezeptors durch Adrenalin und Noradrenalin eine Signalkaskade (Gs-Protein und cAMP), die letztlich zu einer erhöhten Kontraktilität des Herzmuskels bzw. einer erhöhten Herzfrequenz des Herzschrittmachers führt. Bisoprolol blockiert konkurrierend die Aktivierung dieser Kaskade, wodurch der adrenerge Tonus/die adrenerge Stimulation des Herzmuskels und der Herzschrittmacherzellen verringert wird. Ein verminderter adrenerger Tonus zeigt eine geringere Kontraktilität des Herzmuskels und eine niedrigere Herzfrequenz der Schrittmacherzellen. ⓘ

β1-Selektivität

Die β₁-Selektivität von Bisoprolol ist im Vergleich zu anderen nicht-selektiven Betablockern besonders wichtig. Die Wirkung des Medikaments beschränkt sich auf Bereiche, die β₁-Adrenorezeptoren enthalten, d. h. vor allem auf das Herz und einen Teil der Niere. Bisoprolol ist zwar selektiv für β₁-Adrenozeptoren und kann Patienten helfen, bestimmte Nebenwirkungen zu vermeiden, die mit der Wirkung nicht-selektiver Betablocker an weiteren Adrenozeptoren (α₁ und β₂) verbunden sind, doch bedeutet dies nicht, dass es bei der Behandlung von Herzerkrankungen, die auf Betablocker ansprechen, wie z. B. Herzinsuffizienz, überlegen ist, sondern könnte sich für Patienten mit bestimmten Begleiterkrankungen als vorteilhaft erweisen. ⓘ

Bisoprolol weist im Vergleich zu Atenolol, Metoprolol und Betaxolol eine höhere β₁-Selektivität auf. Mit einer Selektivität, die von 11-15 mal selektiver für β₁ über β₂ reicht, ist Nebivolol jedoch ungefähr 3,5 mal β₁-selektiver. ⓘ

Renin-Angiotensin-System

Bisoprolol hemmt die Reninsekretion um etwa 65 % und die Tachykardie um etwa 30 %. ⓘ

Pharmakokinetik

Bisoprolol hat sowohl lipid- als auch wasserlösliche Eigenschaften. Es hat eine ungefähre Halbwertszeit von 10-12 Stunden und weist nach der Einnahme eine hohe Bioverfügbarkeit auf (ca. 90%). Bei der Ausscheidung verteilt der Körper das Bisoprolol gleichmäßig (50-50) auf die Nierenausscheidung und die Biotransformation in der Leber (dann wird es ausgeschieden). ⓘ

Geschichte

Bisoprolol wurde 1976 patentiert und 1986 für die medizinische Verwendung zugelassen. In den Vereinigten Staaten wurde es 1992 für die medizinische Verwendung zugelassen. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Bisoprolol ist als Generikum erhältlich. ⓘ

Markennamen

In Indien wird es unter dem Handelsnamen Bisotab verkauft und ist in 2 Stärken von 2,5 mg und 5 mg erhältlich. ⓘ

In Italien wird es unter dem Handelsnamen Congescor verkauft und ist in 6 Stärken von 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg und 10 mg erhältlich. ⓘ

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Bisoprolol wird zur Behandlung der arteriellen Hypertonie, der Angina Pectoris und der chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt. Zur Verbesserung der Compliance und zur Vereinfachung der Therapie steht Bisoprolol in einer fixen Kombination mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid sowie dem Calciumantagonisten Amlodipin in ebenfalls abgestuften Wirkstärken zur Verfügung. ⓘ

Gegenanzeigen

Das Medikament sollte nicht bei langsamen Herzrhythmusstörungen (Bradykardie), bei Benutzung von MAO-Hemmern, bei Hypotonie, bei schwerer Herzinsuffizienz mit beginnendem kardiogenem Schock und bei Diabetes mellitus eingenommen werden. ⓘ

Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörungen sollte das Medikament nur mit Vorsicht angewendet werden. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Bisoprolol kann zahlreiche Nebenwirkungen hervorrufen. Mögliche Nebenwirkungen werden anhand ihrer Häufigkeit unterteilt. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen: Blutdruckabfall, Senkung der Herzfrequenz (Bradykardie), Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchblutungsstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schwindel, verstärktes Schwitzen, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Wahnvorstellungen, Schlafstörungen, Muskelkrämpfe und Bronchospasmus ⓘ

Gelegentliche Nebenwirkungen: Sehstörungen, trockene Augen und Bindehautentzündung ⓘ

Seltene Nebenwirkungen: Verstärkung einer Schuppenflechte, Störung der Libido und erektile Dysfunktion, Gelenkentzündungen, Haarausfall und Ohrensausen ⓘ

Marktbedeutung

Mit rund 515 Mio. DDD war Bisoprolol nach Metoprolol im Jahr 2007 der am zweithäufigsten eingesetzte β-Blocker in Deutschland. Insgesamt hat sich die Anzahl der verordneten Dosen (nach DDD) von Betablockern von 1998 bis 2007 fast verdreifacht. ⓘ

Chemie

Synthese

Die Synthese von Bisoprolol kann in einer dreistufigen Reaktion erfolgen.
Im ersten Schritt kondensieren dabei die beiden Alkohole 1 und 2 unter Bildung des Ethers 3. Der zweite Schritt ist eine nucleophile Substitution, durch die das Oxiran 4 entsteht. Dieses reagiert dann im letzten Schritt der Reaktion – der Ringöffnung des Oxirans – mit Isopropylamin zu Bisoprolol (5):

Stereoisomerie

Die Verbindung ist chiral und wird als Racemat, d. h. als 1:1-Mischung der beiden Enantiomere verwendet. Das aktive Stereoisomer (Eutomer) ist die (S)-Form. Die Tabelle zeigt beide Stereoisomere. Hierbei unterscheiden sie sich in der Position des Wasserstoffatoms, welches in dieser Darstellung entweder in die Zeichenebene hineingeht oder aus der Zeichenebene herausragt: ⓘ

Stereoisomere von Bisoprolol ⓘ
(S)-Enantiomer	(R)-Enantiomer

Handelsnamen

Monopräparate

Bilol (CH), Bisacardiol (A), Bisocor (A), Bisoprolol (D), Concor (D, A, CH), Concor COR (D, A), Rivacor (A), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Kombinationspräparate

In Kombination mit Hydrochlorothiazid: Concor plus (D, CH), Bilol comp (CH), Lodoz (CH), Rivacor plus (A), Generika (D, A, CH); ⓘ

In Kombination mit Amlodipin: Bisodipin (D) ⓘ