Atorvastatin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Atorvastatin
Andere Namen	(3R,5R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäure (IUPAC)
Summenformel	C33H35FN2O5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	806-698-0
ECHA-InfoCard	100.125.464
PubChem	60823
ChemSpider	54810
DrugBank	DB01076
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C10AA05
Wirkstoffklasse	Statine
Wirkmechanismus	HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	558,65 g·mol−1
Schmelzpunkt	159,2–160,7 °C; 158,3 °C (Calciumsalz); 190,9 °C (Magnesiumsalz); 197,2 °C (Calciumsalz);
Löslichkeit	nahezu unlöslich in Wasser (1,12 mg·l−1 bei 25 °C)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	> 5000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Calciumsalz)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Atorvastatin ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/əˌtɔːrvəˈstætən/
Handelsnamen	Lipitor, andere
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a600045
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN; US DailyMed: Atorvastatin; US FDA: Atorvastatin;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: D; Kontraindiziert;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	C10AA05 (WER) C10BX08 (WER) C10BX03 (WER) C10BA05 (WER) C10BA08 (WER) C10BX15 (WER) C10BX12 (WER) C10BX06 (WER) C10BX11 (WER);
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (nur auf Rezept); UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	12%
Verstoffwechselung	Leber (CYP3A4)
Eliminationshalbwertszeit	14 Stunden
Ausscheidung	Gallengang
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäure;
CAS-Nummer	134523-00-5 ;
PubChem CID	60823;
IUPHAR/BPS	2949;
DrugBank	APRD00055 ;
ChemSpider	54810 ;
UNII	A0JWA85V8F;
KEGG	D07474 ;
ChEBI	CHEBI:39548 ;
ChEMBL	ChEMBL1487 ;
PDB-Ligand	117 (PDBe, RCSB PDB);
Chemische und physikalische Daten
Formel	C33H35FN2O5
Molare Masse	558.650 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES O=C(O)C[C@H](O)C[C@H](O)CCn2c(c(c(c2c1ccc(F)cc1)c3cccccc3)C(=O)Nc4ccccc4)C(C)C;
	InChI InChI=1S/C33H35FN2O5/c1-21(2)31-30(33(41)35-25-11-7-4-8-12-25)29(22-9-5-3-6-10-22)32(23-13-15-24(34)16-14-23)36(31)18-17-26(37)19-27(38)20-28(39)40/h3-16,21,26-27,37-38H,17-20H2,1-2H3,(H,35,41)(H,39,40)/t26-,27-/m1/s1 ; Schlüssel:XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N ;
	(Überprüfen)

Atorvastatin, das unter anderem unter dem Markennamen Lipitor vertrieben wird, ist ein Statinmedikament, das zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Risikopersonen und zur Behandlung abnormaler Lipidwerte eingesetzt wird. Zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind Statine eine Behandlung der ersten Wahl. Sie werden durch den Mund eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Gelenkschmerzen, Durchfall, Sodbrennen, Übelkeit und Muskelschmerzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen können Rhabdomyolyse, Leberprobleme und Diabetes sein. Die Einnahme während der Schwangerschaft kann den Fötus schädigen. Wie alle Statine wirkt Atorvastatin durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, eines Enzyms in der Leber, das eine Rolle bei der Produktion von Cholesterin spielt. ⓘ

Atorvastatin wurde 1986 patentiert und 1996 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 112 Millionen Verschreibungen das am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Atorvastatin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Statine, der zur Therapie der Hypercholesterinämie eingesetzt wird. Erstmals wurde er 1997 von Warner-Lambert als Sortis in den Handel gebracht, heute allerdings von Pfizer vertrieben. Seit Mai 2012 ist der Wirkstoff als Generikum in Deutschland erhältlich. Entwickelt wurde der Arzneistoff 1985 von Bruce D. Roth. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Atorvastatin wird in erster Linie zur Behandlung von Dyslipidämie und zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt: ⓘ

Dyslipidämie

Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) und gemischte Dyslipidämie (Fredrickson-Typen IIa und IIb) zur Senkung von Gesamtcholesterin, LDL-C, Apo-B, Triglyzeriden und CRP sowie zur Erhöhung des HDL-Spiegels.
Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Kindern
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Hypertriglyceridämie (Fredrickson Typ IV)
Primäre Dysbetalipoproteinämie (Fredrickson Typ III)
Kombinierte Hyperlipidämie ⓘ

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Primäre Vorbeugung von Herzinfarkt, Schlaganfall und der Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen bei Menschen, die Risikofaktoren wie Alter, Rauchen, Bluthochdruck, niedriges HDL-C und eine Familienanamnese früher Herzerkrankungen aufweisen, aber noch keine Anzeichen einer koronaren Herzkrankheit entwickelt haben.
Sekundärprävention von Myokardinfarkt, Schlaganfall, instabiler Angina pectoris und Revaskularisation bei Menschen mit etablierter koronarer Herzkrankheit.
Myokardinfarkt- und Schlaganfallprävention bei Menschen mit Typ-2-Diabetes ⓘ

Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2014 zeigte, dass eine hochdosierte Statintherapie einer moderaten oder niedrig dosierten Statintherapie bei der Verringerung des Plaque-Volumens bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom deutlich überlegen war. Auch die SATURN-Studie, in der die Wirkung von hochdosiertem Atorvastatin und Rosuvastatin verglichen wurde, bestätigte diese Ergebnisse. Trotz der hohen Dosierung gelang es dem 40-mg-Pravastatin-Studienarm in der REVERSAL-Studie nicht, das Fortschreiten der Plaque zu stoppen, was darauf hindeutet, dass auch andere Faktoren wie das verwendete Statin, die Dauer und die Lage der Plaque die Verringerung des Plaque-Volumens und damit die Plaque-Stabilisierung beeinflussen können. Insgesamt sollte die Plaquereduktion als Surrogatendpunkt betrachtet werden und nicht direkt zur Bestimmung des klinischen Nutzens der Therapie herangezogen werden. Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse sollte ebenfalls berücksichtigt werden, wenn eine hochdosierte Statintherapie in Betracht gezogen wird. ⓘ

Nierenerkrankung

Aus systematischen Übersichten und Metaanalysen geht hervor, dass Statine, insbesondere Atorvastatin, sowohl die Abnahme der Nierenfunktion (eGFR) als auch den Schweregrad der Proteinausscheidung im Urin verringern, wobei höhere Dosen eine stärkere Wirkung haben. Es gibt widersprüchliche Daten darüber, ob Statine das Risiko eines Nierenversagens verringern. Statine, einschließlich Atorvastatin, verhindern vor einer Herzoperation keine akute Nierenschädigung. ⓘ

Eine Vorbehandlung mit Atorvastatin vor der Verabreichung von Kontrastmitteln kann das Risiko einer kontrastmittelinduzierten akuten Nierenschädigung (CI-AKI) bei Patienten mit vorbestehender chronischer Nierenerkrankung (CKD) (eGFR < 60mL/min/1,73m2) verringern, die sich interventionellen Verfahren wie Herzkatheterisierung, Koronarangiographie (CAG) oder perkutaner Koronarintervention (PCI) unterziehen. Eine Meta-Analyse von 21 RCTs bestätigte, dass eine hochdosierte (80 mg) Atorvastatin-Therapie bei der Prävention von CI-AKI wirksamer ist als eine normal dosierte oder niedrig dosierte Statintherapie. Eine Atorvastatin-Therapie kann auch dazu beitragen, eine Krankenhausdialyse nach einer CM-Verabreichung zu verhindern, es gibt jedoch keine Belege dafür, dass sie die Gesamtmortalität im Zusammenhang mit einer CI-AKI verringert. Insgesamt kommt die Evidenz zu dem Schluss, dass eine Statintherapie, unabhängig von der Dosis, bei der Verringerung des Risikos einer CI-AKI immer noch wirksamer ist als keine Behandlung oder Placebo. ⓘ

Verabreichung

Statine (vor allem Simvastatin) wurden in Kombination mit Fibraten zur Behandlung von Dyslipidämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko erprobt, doch ist der klinische Nutzen für die meisten kardiovaskulären Endpunkte begrenzt. ⓘ

Während viele Statinmedikamente für eine optimale Wirkung vor dem Schlafengehen verabreicht werden sollten, kann Atorvastatin zu jeder Tageszeit verabreicht werden, solange es kontinuierlich einmal täglich zur gleichen Zeit verabreicht wird. ⓘ

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten: Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, und klinische Daten deuten darauf hin, dass Atorvastatin bei dieser Bevölkerungsgruppe bei jeder Dosis eine stärkere LDL-Senkung bewirkt als bei jungen Erwachsenen.
Pädiatrie: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für diese Bevölkerungsgruppe vor.
Geschlecht: Die Plasmakonzentrationen sind bei Frauen im Allgemeinen höher als bei Männern, aber es gibt keinen klinisch signifikanten Unterschied im Ausmaß der LDL-Senkung zwischen Männern und Frauen.
Nierenerkrankung: Nierenerkrankungen haben keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, und Überlegungen zur Dosisanpassung sollten nur im Zusammenhang mit dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten angestellt werden.
Hämodialyse: Es gibt mäßige bis hochwertige Belege für das Fehlen eines eindeutigen und signifikanten klinischen Nutzens von Statinen, einschließlich Atorvastatin, bei der Minimierung von nicht tödlichen Myokardinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulärer Mortalität bei erwachsenen Hämodialysepatienten (einschließlich Patienten mit Diabetes und/oder vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen) trotz der klinisch relevanten Senkung des Gesamt-/LDL-Cholesterinspiegels. Eine Post-hoc-Analyse zu Atorvastatin hatte jedoch ergeben, dass Atorvastatin auch bei Patienten mit einem höheren Ausgangswert des LDL-Cholesterins (> 3,75 mmol/l) die kombinierten kardialen Ereignisse sowie die kardiale und die Gesamtmortalität verringern kann. Während die SHARP-Studie darauf hindeutet, dass LDL-Cholesterinsenker (z. B. eine Kombination aus Statin und Ezetimib) das Risiko schwerer atherosklerotischer Ereignisse bei CKD-Patienten, einschließlich Dialysepatienten, wirksam verringern, hat die Untergruppenanalyse der Hämodialysepatienten keinen signifikanten Nutzen ergeben. Ob die Hämodialyse einen Einfluss auf die Statinspiegel hat, wurde in diesen großen Studien nicht speziell untersucht.
Hepatische Beeinträchtigung: Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose können erhöhte Arzneimittelspiegel beobachtet werden; besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung geboten. Trotz dieser Bedenken hat eine systematische Überprüfung und Analyse der verfügbaren Daten aus dem Jahr 2017 gezeigt, dass Statine, wie z. B. Atorvastatin, bei stabiler, asymptomatischer Zirrhose relativ sicher anzuwenden sind und sogar das Risiko des Fortschreitens der Lebererkrankung und des Todes verringern können. ⓘ

Kontraindikationen

Aktive Lebererkrankung: Cholestase, hepatische Enzephalopathie, Hepatitis und Gelbsucht
Ungeklärte Erhöhungen der AST- oder ALT-Werte
Schwangere: Atorvastatin kann den Fötus schädigen, indem es den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum beeinflusst, die für die Entwicklung des Fötus wichtig sind.
Stillen: Es wurde festgestellt, dass kleine Mengen anderer Statinmedikamente in die Muttermilch übergehen, obwohl Atorvastatin nicht speziell untersucht wurde. Aufgrund des Risikos einer Störung des Fettstoffwechsels eines stillenden Säuglings wird Atorvastatin als nicht mit dem Stillen vereinbar angesehen.
Deutlich erhöhte CPK-Werte oder wenn eine Myopathie vermutet oder diagnostiziert wird, nachdem die Einnahme von Atorvastatin begonnen wurde. Sehr selten kann Atorvastatin eine Rhabdomyolyse verursachen, die sehr schwerwiegend sein und zu einer akuten Nierenschädigung aufgrund von Myoglobinurie führen kann. Wenn eine Rhabdomyolyse vermutet oder diagnostiziert wird, sollte die Atorvastatin-Therapie sofort abgebrochen werden. Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Myopathie wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin, Fibrinsäurederivaten, Erythromycin, Niacin und Azol-Antimykotika erhöht. ⓘ

Nebenwirkungen

Atorvastatin kann u. a. Störungen des Magen-Darm-Traktes (Durchfall, Verstopfung, Blähungen), Müdigkeit, Muskelschmerzen sowie Kopf- und Gelenkschmerzen verursachen. Zu den schwerwiegenden, wenn auch seltenen, Nebenwirkungen gehören toxische Myopathien (Herzerkrankungen), die tödlich verlaufen können. ⓘ

Neuere Studien zeigen ein erhöhtes Diabetes-mellitus-Risiko durch Statine, wenn auch das Nutzen-Risiko-Verhältnis offenbar günstig ist. ⓘ

Wichtigste

Typ-2-Diabetes wird bei einer kleinen Anzahl von Menschen beobachtet und ist eine seltene Nebenwirkung aller Statine. Der Nutzen der Statintherapie bei der Vorbeugung von tödlichen und nicht tödlichen Schlaganfällen, tödlichen koronaren Herzkrankheiten und nicht tödlichen Myokardinfarkten ist jedoch erheblich. Für die meisten Menschen überwiegen die Vorteile einer Statintherapie bei weitem das Risiko, an Diabetes zu erkranken. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2010 hat gezeigt, dass bei 255 Personen, die vier Jahre lang mit einem Statin behandelt wurden, 5,4 schwerwiegende koronare Ereignisse weniger auftraten und nur ein neuer Fall von Diabetes auftrat.
Es gibt Hinweise darauf, dass Nebenwirkungen wie Myopathie und Myalgien bei Patienten, die höhere Dosen von Atorvastatin einnehmen, bei langfristiger Einnahme eher auftreten. Es besteht auch ein mögliches erhöhtes Risiko einer durch Statine verursachten Rhabdomyolyse, wenn Statine in Kombination mit anderen Begleitmedikamenten über einen längeren Zeitraum eingenommen werden. Wie bereits erwähnt, sollte Atorvastatin sofort abgesetzt werden, wenn dies eintritt.
Anhaltende Anomalien der Leberenzyme (Erhöhungen der Lebertransaminasen) wurden dokumentiert. Erhöhungen um das Dreifache des Normalwerts wurden bei 0,5 % der mit Atorvastatin 10 mg-80 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo festgestellt. Es wird empfohlen, die Leberfunktion vor Beginn der Atorvastatin-Behandlung mit Labortests zu untersuchen und danach je nach klinischer Indikation zu wiederholen. Wenn während der Einnahme von Atorvastatin Anzeichen einer schweren Leberschädigung auftreten, sollte die Behandlung abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden, bis die Ursache der Leberfunktionsstörung geklärt ist. Wenn keine andere Ursache gefunden wird, sollte Atorvastatin dauerhaft abgesetzt werden. ⓘ

Häufig

In klinischen Studien wurde bei 1-10 % der Personen, die Atorvastatin einnehmen, folgendes beobachtet:

Gelenkschmerzen
Lose Stühle
Verdauungsstörungen
Schmerzen in den Muskeln
Übelkeit
Hyperglykämie Hochdosiertes Atorvastatin wurde auch mit einer Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle in Verbindung gebracht. ⓘ

Andere

Kognitiv

Es gab seltene Berichte über reversiblen Gedächtnisverlust und Verwirrung bei allen Statinen, einschließlich Atorvastatin; es gibt jedoch nicht genügend Beweise, um die Einnahme von Statinen mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung zu bringen, und die Risiken für die Kognition werden wahrscheinlich durch die positiven Auswirkungen der Einhaltung der Statintherapie auf kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen aufgewogen. ⓘ

Bauchspeicheldrüsenentzündung

Es gibt Hinweise darauf, dass die Einnahme von Atorvastatin das Risiko einer akuten Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) erhöhen kann, und zwar bei Personen, die bereits ein erhöhtes Risiko aufweisen. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass die Einnahme von Atorvastatin das Risiko einer akuten Bauchspeicheldrüsenentzündung bei Menschen mit leichter bis mittelschwerer Hypertriglyceridämie durch die Senkung der Triglyceridspiegel verringert. ⓘ

Erektile Dysfunktion

Statine scheinen eine positive Wirkung auf erektile Dysfunktion zu haben. ⓘ

Wechselwirkungen

Fibrate gehören zu einer Medikamentenklasse, die bei schwerer oder refraktärer gemischter Hyperlipidämie in Kombination mit Statinen oder als Monotherapie eingesetzt werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit Arzneimitteln aus der Wirkstoffklasse der Fibrate (wie Gemfibrozil, Fenofibrat) kann das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. ⓘ

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit einem der CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Telithromycin und Voriconazol kann die Serumkonzentrationen von Atorvastatin erhöhen, was zu unerwünschten Reaktionen führen kann. Bei anderen CYP3A4-Hemmern wie Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Cyclosporin, Proteaseinhibitoren oder Verapamil ist dies weniger wahrscheinlich und bei anderen CYP3A4-Hemmern wie Amiodaron und Aprepitant nur selten der Fall. Häufig können Bosentan, Fosphenytoin und Phenytoin, die CYP3A4-Induktoren sind, die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin verringern. Nur selten können Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Nevirapin, Oxcarbazepin, Rifampin und Rifamycin, die ebenfalls CYP3A4-Induktoren sind, die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin verringern. Orale Kontrazeptiva erhöhen die AUC-Werte für Norethisteron und Ethinylestradiol; diese Erhöhungen sollten bei der Auswahl eines oralen Kontrazeptivums für Frauen, die Atorvastatin einnehmen, berücksichtigt werden. ⓘ

Antazida können in seltenen Fällen die Plasmakonzentrationen von Statinmedikamenten verringern, haben aber keinen Einfluss auf die LDL-C-senkende Wirkung. ⓘ

Auch Niacin erhöht nachweislich das Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse. ⓘ

Einige Statine können auch die Konzentrationen anderer Medikamente, wie Warfarin oder Digoxin, verändern, was zu einer veränderten Wirkung führt oder eine klinische Überwachung erforderlich macht. Der Anstieg des Digoxinspiegels durch Atorvastatin entspricht einer 1,2-fachen Erhöhung der Fläche unter der Kurve (AUC), was zu einer geringfügigen Arzneimittelwechselwirkung führt. Die American Heart Association erklärt, dass die Kombination von Digoxin und Atorvastatin sinnvoll ist. Im Gegensatz zu einigen anderen Statinen hat Atorvastatin keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Warfarinkonzentrationen (ähnlich wie Pitavastatin). ⓘ

Eine Vitamin-D-Supplementierung senkt die Konzentrationen von Atorvastatin und des aktiven Metaboliten, verringert jedoch synergistisch die LDL- und Gesamtcholesterinkonzentration. ⓘ

Die Bestandteile von Grapefruitsaft sind bekannte Inhibitoren von CYP3A4 im Darm. Der Genuss von Grapefruitsaft zusammen mit Atorvastatin kann zu einem Anstieg der C_max und der Fläche unter der Kurve (AUC) führen. Dieser Befund gab zunächst Anlass zu Bedenken hinsichtlich der Toxizität, und im Jahr 2000 wurde empfohlen, dass Personen, die Atorvastatin einnehmen, Grapefruitsaft nicht "unbeaufsichtigt" konsumieren sollten. Kleine Studien (mit meist jungen Teilnehmern), in denen die Auswirkungen des Konsums von Grapefruitsaft auf vor allem niedrigere Dosen von Atorvastatin untersucht wurden, haben gezeigt, dass Grapefruitsaft die Blutspiegel von Atorvastatin erhöht, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen könnte. In keine der Studien, in denen die Auswirkungen des Grapefruitsaftkonsums untersucht wurden, wurden Teilnehmer einbezogen, die die höchste Atorvastatin-Dosis (80 mg täglich) einnahmen, die häufig Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. Herzinfarkt oder ischämischer Schlaganfall) oder Menschen mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschrieben wird. Personen, die Atorvastatin einnehmen, sollten vor dem Verzehr von Grapefruitsaft ihren Arzt oder Apotheker konsultieren, da die Auswirkungen des Verzehrs von Grapefruitsaft auf Atorvastatin von Faktoren wie der Menge und der Häufigkeit des Saftkonsums sowie von Unterschieden bei den Saftbestandteilen, der Qualität und der Art der Saftzubereitung zwischen verschiedenen Chargen oder Marken abhängen. ⓘ

Es wurde über einige Fälle von Myopathie berichtet, wenn Atorvastatin zusammen mit Colchicin verabreicht wurde. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Wie andere Statine ist auch Atorvastatin ein kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Im Gegensatz zu den meisten anderen ist es jedoch eine vollständig synthetische Verbindung. HMG-CoA-Reduktase katalysiert die Reduktion von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) zu Mevalonat, dem ratenbegrenzenden Schritt in der hepatischen Cholesterinbiosynthese. Die Hemmung des Enzyms verringert die de novo Cholesterinsynthese und erhöht die Expression von Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren (LDL-Rezeptoren) auf den Hepatozyten. Dadurch wird die LDL-Aufnahme durch die Hepatozyten erhöht, wodurch die Menge an LDL-Cholesterin im Blut sinkt. Wie andere Statine senkt auch Atorvastatin den Triglyceridspiegel im Blut und erhöht den HDL-Cholesterinspiegel leicht. ⓘ

Bei Menschen mit akutem Koronarsyndrom kann eine hochdosierte Atorvastatin-Behandlung eine plaquestabilisierende Rolle spielen. In hohen Dosen wirken Statine entzündungshemmend, regen die Verringerung des nekrotischen Plaquekerns an und verbessern die Endothelfunktion, was zu einer Plaquestabilisierung und manchmal auch zu einer Rückbildung der Plaque führt. Ein ähnlicher Gedankengang liegt bei der Verwendung von hochdosiertem Atorvastatin als Form der sekundären thrombotischen Schlaganfallprävention zugrunde. ⓘ

Pharmakodynamik

Die Leber ist der primäre Wirkort von Atorvastatin, da hier sowohl die Cholesterinsynthese als auch die LDL-Clearance stattfinden. Es ist eher die Atorvastatin-Dosierung als die systemische Medikamentenkonzentration, die mit dem Ausmaß der LDL-C-Senkung korreliert. In einer systematischen Cochrane-Überprüfung wurde das dosisabhängige Ausmaß der Wirkung von Atorvastatin auf die Blutfette ermittelt. Im Dosisbereich von 10 bis 80 mg/Tag wurde das Gesamtcholesterin um 27,0 % bis 37,9 %, das LDL-Cholesterin um 37,1 % bis 51,7 % und die Triglyzeride um 18,0 % bis 28,3 % gesenkt. ⓘ

Pharmakokinetik

Absorption

Atorvastatin wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert, mit einer ungefähren Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T_max) von 1 bis 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit des Medikaments beträgt etwa 14 %, aber die systemische Verfügbarkeit für die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität liegt bei etwa 30 %. Atorvastatin unterliegt einer hohen intestinalen Clearance und einem First-Pass-Metabolismus, was die Hauptursache für die geringe systemische Verfügbarkeit ist. Die Verabreichung von Atorvastatin mit der Nahrung führt zu einer 25%igen Verringerung der C_max (Absorptionsrate) und einer 9%igen Verringerung der AUC (Ausmaß der Absorption), obwohl die Nahrung keinen Einfluss auf die LDL-C-senkende Wirkung von Atorvastatin im Plasma hat. Es ist bekannt, dass die Verabreichung einer Abenddosis die C_max und die AUC um jeweils 30 % verringert. Der Zeitpunkt der Verabreichung hat jedoch keinen Einfluss auf die plasma-LDL-C-senkende Wirkung von Atorvastatin. ⓘ

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt etwa 381 l. Es ist in hohem Maße proteingebunden (≥98 %), und Studien haben gezeigt, dass es wahrscheinlich in die menschliche Muttermilch sezerniert wird. ⓘ

Verstoffwechselung

Der Metabolismus von Atorvastatin erfolgt in erster Linie durch Cytochrom P450 3A4-Hydroxylierung zur Bildung aktiver ortho- und parahydroxylierter Metaboliten sowie verschiedener Beta-Oxidationsmetaboliten. Die ortho- und parahydroxylierten Metaboliten sind für 70 % der systemischen HMG-CoA-Reduktase-Aktivität verantwortlich. Der ortho-Hydroxymetabolit wird über Glucuronidierung weiter verstoffwechselt. Als Substrat für das CYP3A4-Isoenzym hat es sich als empfindlich gegenüber Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 erwiesen, die zu erhöhten bzw. verringerten Plasmakonzentrationen führen. Diese Wechselwirkung wurde in vitro bei gleichzeitiger Verabreichung von Erythromycin, einem bekannten CYP3A4-Isozyminhibitor, getestet, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führte. Erythromycin ist auch ein Inhibitor von Cytochrom 3A4. ⓘ

Ausscheidung

Atorvastatin wird hauptsächlich über die Leber und die Galle ausgeschieden, wobei weniger als 2 % im Urin wiedergefunden werden. Die Ausscheidung über die Galle folgt dem hepatischen und/oder extrahepatischen Metabolismus. Es scheint keine enterohepatische Rezirkulation zu geben. Atorvastatin hat eine ungefähre Eliminationshalbwertszeit von 14 Stunden. Bemerkenswert ist, dass die HMG-CoA-Reduktase hemmende Aktivität eine Halbwertszeit von 20-30 Stunden zu haben scheint, was vermutlich auf die aktiven Metaboliten zurückzuführen ist. Atorvastatin ist auch ein Substrat des intestinalen P-Glykoprotein-Efflux-Transporters, der das Medikament während der Medikamentenabsorption zurück in das Darmlumen pumpt. ⓘ

Bei Leberinsuffizienz werden die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin durch eine gleichzeitige Lebererkrankung erheblich beeinflusst. Bei Personen mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium A sind sowohl die C_max als auch die AUC um das Vierfache erhöht. Bei Menschen mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium B ist die C_max um das 16-fache und die AUC um das 11-fache erhöht. ⓘ

Geriatrische Menschen (>65 Jahre) zeigen eine veränderte Pharmakokinetik von Atorvastatin im Vergleich zu jungen Erwachsenen, mit mittleren AUC- und C_max-Werten, die 40 % bzw. 30 % höher sind. Darüber hinaus zeigen gesunde ältere Menschen bei jeder Dosis eine stärkere pharmakodynamische Reaktion auf Atorvastatin; daher können für diese Bevölkerungsgruppe niedrigere wirksame Dosen verwendet werden. ⓘ

Pharmakogenetik

Mehrere genetische Polymorphismen können mit einer Zunahme statinbedingter Nebenwirkungen in Verbindung gebracht werden, wobei Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im SLCO1B1-Gen eine 45-fach höhere Inzidenz statinbedingter Myopathien aufweisen als Personen ohne diesen Polymorphismus. ⓘ

Es gibt mehrere Studien, die genetische Varianten und ein unterschiedliches Ansprechen auf Atorvastatin zeigen. Bei den Polymorphismen, die in der kaukasischen Bevölkerung eine genomweite Bedeutung hatten, handelte es sich um die SNPs in der apoE-Region: rs445925, rs7412, rs429358 und rs4420638, die je nach Genotyp ein unterschiedliches Ansprechen auf LDL-c bei Behandlung mit Atorvastatin zeigten. Eine weitere genetische Variante, die bei Kaukasiern eine genomweite Bedeutung aufwies, war der SNP rs10455872 im LPA-Gen, der zu höheren Lp(a)-Spiegeln und damit zu einer offensichtlich geringeren LDL-c-Antwort auf Atorvastatin führte. Diese Studien wurden in der kaukasischen Bevölkerung durchgeführt. Weitere Untersuchungen mit einer großen Kohorte müssen in verschiedenen Ethnien durchgeführt werden, um weitere Polymorphismen zu identifizieren, die die Pharmakokinetik von Atorvastatin und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen können. ⓘ

Chemische Synthese

Atorvastatin-Synthese in der kommerziellen Produktion (Prozess-Chemie). Der wichtigste Schritt bei der Festlegung der Stereozentren dieses Medikaments durch die anfängliche Verwendung eines preiswerten Naturprodukts (chiraler Pool-Ansatz). ⓘ

Atorvastatin-Synthese in der Entdeckungschemie. Der Schlüsselschritt zur Etablierung der Stereozentren unter Verwendung eines chiralen Ester-Hilfsansatzes. ⓘ

Die erste Synthese von Atorvastatin bei Parke-Davis, die während der Arzneimittelentdeckung stattfand, war eine racemische Synthese mit anschließender chiraler chromatographischer Trennung der Enantiomere. Ein früher enantioselektiver Weg zu Atorvastatin nutzte ein chirales Ester-Hilfsmittel, um die Stereochemie der ersten der beiden funktionellen Alkoholgruppen durch eine diastereoselektive Aldol-Reaktion festzulegen. ⓘ

Als der Wirkstoff in die präklinische Entwicklung ging, entwickelte die Prozesschemie eine kostengünstige und skalierbare Synthese. Im Fall von Atorvastatin war es ein Schlüsselelement der Gesamtsynthese, die stereochemische Reinheit der endgültigen Arzneimittelsubstanz zu gewährleisten, und daher wurde die Etablierung des ersten Stereocenters zu einem Schlüsselaspekt des Gesamtkonzepts. Die endgültige kommerzielle Produktion von Atorvastatin beruhte auf einem chiralen Pool-Ansatz, bei dem die Stereochemie der ersten funktionellen Alkoholgruppe in die Synthese eingebracht wurde - durch die Wahl von Isoascorbinsäure, einem kostengünstigen und leicht zu beschaffenden pflanzlichen Naturprodukt. ⓘ

Der Atorvastatin-Calcium-Komplex besteht aus zwei Atorvastatin-Ionen, einem Calcium-Ion und drei Wassermolekülen. ⓘ

Geschichte

Bruce Roth, der 1982 von Warner-Lambert als Chemiker eingestellt wurde, hatte eine "experimentelle Verbindung" mit dem Codenamen CI 981 - später Atorvastatin genannt - synthetisiert. Es wurde erstmals im August 1985 hergestellt. Das Management von Warner-Lambert war besorgt, dass Atorvastatin eine "Me-too"-Version des konkurrierenden Medikaments Lovastatin (Markenname Mevacor) von Merck & Co. sei. Mevacor, das 1987 auf den Markt kam, war das erste Statin der Branche, und Mercks synthetische Version - Simvastatin - befand sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Entwicklung. Dennoch überzeugten Bruce Roth und seine Chefs Roger Newton und Ronald Cresswell 1985 die Unternehmensleitung, das Präparat in teure klinische Studien zu schicken. Erste Ergebnisse eines Vergleichs zwischen Atorvastatin und Simvastatin zeigten, dass Atorvastatin wirksamer zu sein schien und weniger Nebenwirkungen hatte. ⓘ

1994 wurden die Ergebnisse einer von Merck finanzierten Studie in der Fachzeitschrift The Lancet veröffentlicht, in der die Wirksamkeit von Statinen bei der Senkung des Cholesterinspiegels nachgewiesen wurde, und zwar nicht nur, dass ein "Statin das 'schlechte' LDL-Cholesterin senkt, sondern auch, dass es zu einem starken Rückgang der tödlichen Herzinfarkte bei Menschen mit Herzerkrankungen führt". ⓘ

Im Jahr 1996 schloss Warner-Lambert eine Vereinbarung mit Pfizer über den gemeinsamen Vertrieb von Lipitor, und im Jahr 2000 übernahm Pfizer Warner-Lambert für 90,2 Milliarden Dollar. Lipitor war bereits 1996 auf dem Markt. Bis 2003 wurde Lipitor zum meistverkauften Arzneimittel in den Vereinigten Staaten. Von 1996 bis 2012 war Atorvastatin unter dem Handelsnamen Lipitor das weltweit meistverkaufte Medikament aller Zeiten, mit einem Umsatz von mehr als 125 Milliarden US-Dollar in rund 14,5 Jahren. Lipitor allein "machte jahrelang bis zu einem Viertel des Jahresumsatzes von Pfizer Inc. aus." ⓘ

Das Patent von Pfizer auf Atorvastatin lief im November 2011 aus. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Wirtschaft

Atorvastatin ist relativ preisgünstig. Gemäß den Bestimmungen des US-amerikanischen Gesetzes zum Schutz der Patienten und der erschwinglichen Pflege (PPACA) können die Krankenkassen die Kosten für Atorvastatin 10 mg und 20 mg für Erwachsene im Alter von 40-75 Jahren auf der Grundlage der Empfehlungen der United States Preventive Services Task Force (USPSTF) übernehmen. Einige Krankenkassen übernehmen nur die Kosten für andere Statine. ⓘ

Markennamen

Packung und Tablette von Atorvastatin (Lipitor) 40 mg ⓘ

Atorvastatin-Calcium-Tabletten werden unter dem Markennamen Lipitor verkauft. Pfizer verpackt das Medikament auch in Kombination mit anderen Medikamenten, wie z. B. Atorvastatin/Amlodipin. ⓘ

Das US-Patent von Pfizer auf Lipitor lief am 30. November 2011 aus. Zunächst wurde generisches Atorvastatin nur von Watson Pharmaceuticals und dem indischen Unternehmen Ranbaxy Laboratories hergestellt. Die Preise für die generische Version fielen nicht auf das Niveau anderer Generika - 10 US-Dollar oder weniger für einen Monatsbedarf - bis andere Hersteller im Mai 2012 begannen, das Medikament zu liefern. ⓘ

In anderen Ländern wird Atorvastatin Calcium in Tablettenform von Generikaherstellern unter verschiedenen Markennamen hergestellt, darunter Atoris, Atorlip, Atorva, Atorvastatin Teva, Atorvastatina Parke-Davis, Avas, Cardyl, Liprimar, Litorva, Mactor, Orbeos, Prevencor, Sortis, Stator, Tahor, Torid, Torvacard, Torvast, Totalip, Tulip, Xarator und Zarator. Pfizer stellt auch eine eigene generische Version unter dem Namen Zarator her. ⓘ

Rückrufe von Medikamenten

Am 9. November 2012 rief der indische Arzneimittelhersteller Ranbaxy Laboratories Ltd. freiwillig 10-, 20- und 40-mg-Dosen seiner generischen Version von Atorvastatin in den Vereinigten Staaten zurück. Die Chargen von Atorvastatin, die in Flaschen mit 90 und 500 Tabletten verpackt waren, wurden aufgrund einer möglichen Kontamination mit sehr kleinen Glaspartikeln von der Größe eines Sandkorns (weniger als 1 mm) zurückgerufen. Bei der FDA gingen keine Berichte über Verletzungen durch die Verunreinigung ein. Ranbaxy rief außerdem im August 2012 und im März 2014 Flaschen mit 10-Milligramm-Tabletten zurück, da Bedenken bestanden, dass die Flaschen größere 20-Milligramm-Tabletten enthalten und somit mögliche Dosierungsfehler verursachen könnten. ⓘ

Wirkstärke

Atorvastatin galt bis Anfang 2009 als in den eingesetzten Dosierungen (10 bis 20, selten bis 80 mg pro Tag) als das am stärksten wirksame Statin auf dem deutschen Markt. Es ist etwa zwei- bis dreimal so stark wirksam wie Simvastatin (10 mg Atorvastatin entsprechen etwa 20–30 mg Simvastatin). Stärker als Atorvastatin ist das auf dem deutschen Markt seit Januar 2009 verfügbare Rosuvastatin. ⓘ

Marktbedeutung/Therapievorteile

Deutschland

Auf dem deutschen Markt lag der Marktanteil Ende 2003 bei etwa 50 %. Anfang 2004 trat eine Gesundheitsreform in Kraft, die für alle Statine einen Festbetrag vorgab. Die Firma Pfizer beschloss, die Preise für Sortis nicht an die Festbeträge anzupassen, sodass seitdem bei der Verordnung von Sortis eine höhere Zuzahlung für die Patienten anfiel. Begründet wurde diese Maßnahme seitens des Herstellers mit wirtschaftlichen Gründen im internationalen Zusammenhang. Infolge dieser Aktion sank nach Kassenangaben der Marktanteil der zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordneten Sortis-Packungen in Deutschland 2005 auf unter 5 Prozent. Der Marktanteil bei den privaten Krankenversicherungen betrug im gleichen Zeitraum über 50 Prozent. Am 7. Mai 2012 lief der Patentschutz für Atorvastatin aus; seit dem 8. Mai 2012 ist der Wirkstoff damit frei für Generikaanbieter. Da laut Studie mehr als 50 % der Patienten, die sich bereits in Therapie z. B. mit Simvastatin befinden, einen nicht ausreichend gesenkten LDL- und Gesamtcholesterinspiegel haben, ist Atorvastatin für Kassenpatienten mit einer besseren Wirksamkeit zu einem ähnlichen Preis eine Alternative. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

Sortis (D, A, CH); Atoris (D) und weitere Generika (D, A, CH) ⓘ

Kombinationspräparate

mit Amlodipin: Caduet (A, CH) und Generika
mit Ramipril und Acetylsalicylsäure: Sincronium (DE), Iltria (DE)
mit Ezetimib: Atozet, Tioblis ⓘ