Mitochondrium

Zwei Mitochondrien aus dem Lungengewebe von Säugetieren mit ihrer Matrix und ihren Membranen, dargestellt durch Elektronenmikroskopie ⓘ

Zellbiologie ⓘ
Schema einer tierischen Zelle
Bestandteile einer typischen tierischen Zelle: Kern (Nucleolus) Zellkern Ribosom (Punkte als Teil von 5) Vesikel Grobes endoplasmatisches Retikulum Golgi-Apparat (oder Golgi-Körper) Zytoskelett Glattes endoplasmatisches Retikulum Mitochondrium Vakuole Cytosol (Flüssigkeit, die Organellen enthält; umfasst damit das Cytoplasma) Lysosom Zentrosom Zellmembran

Ein Mitochondrium (/ˌmaɪtəˈkɒndriən/; pl. Mitochondrien) ist ein Organell mit doppelter Membran, das in den meisten eukaryontischen Organismen vorkommt. Mitochondrien erzeugen durch aerobe Atmung den größten Teil des Zellvorrats an Adenosintriphosphat (ATP), das anschließend in der gesamten Zelle als chemische Energiequelle genutzt wird. Sie wurden 1857 von Albert von Kölliker in den willkürlichen Muskeln von Insekten entdeckt. Der Begriff Mitochondrium wurde 1898 von Carl Benda geprägt. Das Mitochondrium wird im Volksmund auch als "Kraftwerk der Zelle" bezeichnet, ein Begriff, den Philip Siekevitz 1957 in einem gleichnamigen Artikel prägte. ⓘ

Einige Zellen in einigen mehrzelligen Organismen haben keine Mitochondrien (z. B. reife rote Blutkörperchen von Säugetieren). Zahlreiche einzellige Organismen, wie Mikrosporidien, Parabasaliden und Diplomonaden, haben ihre Mitochondrien reduziert oder in andere Strukturen umgewandelt. Von einem Eukaryoten, Monocercomonoides, ist bekannt, dass er seine Mitochondrien vollständig verloren hat, und von einem mehrzelligen Organismus, Henneguya salminicola, ist bekannt, dass er mitochondrienverwandte Organellen in Verbindung mit einem vollständigen Verlust seines mitochondrialen Genoms beibehalten hat. ⓘ

Mitochondrien sind in der Regel zwischen 0,75 und 3 μm² groß, variieren aber erheblich in Größe und Struktur. Sofern sie nicht speziell angefärbt sind, sind sie nicht sichtbar. Neben der Bereitstellung von Zellenergie sind Mitochondrien auch an anderen Aufgaben beteiligt, z. B. an der Signalübertragung, der Zelldifferenzierung und dem Zelltod sowie an der Kontrolle des Zellzyklus und des Zellwachstums. Die mitochondriale Biogenese ist wiederum zeitlich mit diesen zellulären Prozessen koordiniert. Mitochondrien werden mit verschiedenen menschlichen Erkrankungen und Zuständen in Verbindung gebracht, z. B. mitochondriale Erkrankungen, Herzfunktionsstörungen, Herzversagen und Autismus. ⓘ

Die Anzahl der Mitochondrien in einer Zelle kann je nach Organismus, Gewebe und Zelltyp stark variieren. Eine reife rote Blutzelle hat keine Mitochondrien, während eine Leberzelle mehr als 2000 haben kann. Das Mitochondrium besteht aus Kompartimenten, die spezielle Funktionen erfüllen. Zu diesen Kompartimenten oder Regionen gehören die äußere Membran, der Intermembranraum, die innere Membran, die Cristae und die Matrix. ⓘ

Obwohl der größte Teil der DNA einer Zelle im Zellkern enthalten ist, verfügt das Mitochondrium über ein eigenes Genom ("Mitogenom"), das dem bakteriellen Genom sehr ähnlich ist. Die mitochondrialen Proteine (von der mitochondrialen DNA umgeschriebene Proteine) variieren je nach Gewebe und Spezies. Beim Menschen wurden 615 verschiedene Arten von Proteinen aus den Herzmitochondrien identifiziert, während bei Ratten 940 Proteine nachgewiesen wurden. Es wird angenommen, dass das mitochondriale Proteom dynamisch reguliert wird. ⓘ

Übergeordnet ⓘ
Organell
Untergeordnet
Membran Intermembranraum Matrix Nukleoid Proteinkomplexe Mitoribosom Mitogenom (Chondriom) mtDNA
Gene Ontology
QuickGO

Organisation einer typischen eukaryotischen Tierzelle:
1. Nucleolus (Kernkörperchen)
2. Zellkern (Nukleus)
3. Ribosomen
4. Vesikel
5. Raues (Granuläres) ER (Ergastoplasma)
6. Golgi-Apparat
7. Cytoskelett
8. Glattes (Agranuläres) ER
9. Mitochondrien
10. Lysosom
11. Cytoplasma (mit Cytosol und Cytoskelett)
12. Peroxisomen
13. Zentriolen
14. Zellmembran ⓘ

Modell eines Mitochondriums mit eigener DNA (mtDNA) und Ribosomen (Mitoribosomen) – Überseemuseum Bremen ⓘ

Elektronenmikroskopische Aufnahme von Mitochondrien ⓘ

Detaillierter Aufbau eines (tierischen) Mitochondriums:
• Matrix
• Innen- und Außenmembran
• Membranzwischenraum (Intermembranraum),
• ATP-Synthase-Komplexen
• Cristae
• mitochondrialen Ribosomen (Mitoribosomen)
• Granula
• vielfach vorhandener zirkulärer mitochondrialer DNA (mtDNA) ⓘ

Typisches mitochondriales Netzwerk (grün) in zwei humanen Zellen (HeLa-Zellen) ⓘ

Als Mitochondrium oder Mitochondrion (zu altgriechisch μίτος mitos ‚Faden‘ und χονδρίον chondrion ‚Körnchen‘; veraltet Chondriosom) wird ein Zellorganell bezeichnet, das von einer Doppelmembran umschlossen ist und eine eigene Erbsubstanz enthält, die mitochondriale DNA. Mitochondrien kommen als kugel- oder röhrenförmige Gebilde in den Zellen fast aller Eukaryoten vor, nicht aber bei Prokaryoten. ⓘ

Mitochondrien regenerieren über die Atmungskette das energiereiche Molekül Adenosintriphosphat (ATP). Neben dieser oxidativen Phosphorylierung erfüllen sie weitere essentielle Aufgaben für die Zelle, beispielsweise sind sie an der Bildung der Eisen-Schwefel-Cluster beteiligt. ⓘ

Struktur

Vereinfachte Struktur eines Mitochondriums.

Mitochondrien können eine Reihe unterschiedlicher Formen haben. Ein Mitochondrium enthält eine äußere und eine innere Membran, die aus Phospholipid-Doppelschichten und Proteinen bestehen. Die beiden Membranen haben unterschiedliche Eigenschaften. Aufgrund dieser Doppelmembran-Organisation besteht ein Mitochondrium aus fünf verschiedenen Teilen:

1. Die äußere Mitochondrienmembran,
2. Der Intermembranraum (der Raum zwischen der äußeren und der inneren Membran),
3. die innere Mitochondrienmembran,
4. der Cristae-Raum (gebildet durch Ausstülpungen der inneren Membran), und
5. Die Matrix (Raum innerhalb der inneren Membran), die eine Flüssigkeit ist.

Die Mitochondrien sind gefaltet, um ihre Oberfläche zu vergrößern, was wiederum die ATP-Produktion (Adenosintriphosphat) erhöht. Mitochondrien, denen die äußere Membran entfernt wurde, werden Mitoplasten genannt. ⓘ

Äußere Membran

Die äußere Mitochondrienmembran, die das gesamte Organell umschließt, ist 60 bis 75 Angström (Å) dick. Sie hat ein ähnliches Verhältnis von Proteinen zu Phospholipiden wie die Zellmembran (etwa 1:1 nach Gewicht). Sie enthält eine große Anzahl von integralen Membranproteinen, den so genannten Porinen. Ein wichtiges Trafficking-Protein ist der porenbildende spannungsabhängige Anionenkanal (VDAC). Der VDAC ist der primäre Transporter von Nukleotiden, Ionen und Metaboliten zwischen dem Zytosol und dem Intermembranraum. Er ist als Beta-Fass ausgebildet, das die äußere Membran überspannt, ähnlich wie bei der Membran gramnegativer Bakterien. Größere Proteine können in das Mitochondrium eindringen, wenn eine Signalsequenz an ihrem N-Terminus an ein großes mehrgliedriges Protein namens Translocase in der äußeren Membran bindet, das sie dann aktiv durch die Membran bewegt. Mitochondriale Pro-Proteine werden durch spezialisierte Translokationskomplexe importiert. ⓘ

Die äußere Membran enthält auch Enzyme, die an so unterschiedlichen Aktivitäten wie der Dehnung von Fettsäuren, der Oxidation von Epinephrin und dem Abbau von Tryptophan beteiligt sind. Zu diesen Enzymen gehören die Monoaminoxidase, die Rotenon-unempfindliche NADH-Cytochrom c-Reduktase, die Kynurenin-Hydroxylase und die Fettsäure-Co-A-Ligase. Bei einer Störung der äußeren Membran können Proteine aus dem Intermembranraum in das Zytosol austreten, was zum Zelltod führt. Die äußere Mitochondrienmembran kann mit der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) in einer Struktur namens MAM (mitochondria-associated ER-membrane) assoziiert sein. Diese ist wichtig für die Kalzium-Signalübertragung zwischen ER und Mitochondrien und ist am Transfer von Lipiden zwischen ER und Mitochondrien beteiligt. Außerhalb der äußeren Membran befinden sich kleine Partikel (Durchmesser: 60 Å), die Untereinheiten von Parson genannt werden. ⓘ

Intermembranraum

Der mitochondriale Intermembranraum ist der Raum zwischen der äußeren Membran und der inneren Membran. Er wird auch als perimitochondrialer Raum bezeichnet. Da die äußere Membran für kleine Moleküle frei durchlässig ist, ist die Konzentration kleiner Moleküle, wie Ionen und Zucker, im Intermembranraum die gleiche wie im Zytosol. Große Proteine müssen jedoch eine spezifische Signalsequenz aufweisen, um durch die äußere Membran transportiert werden zu können, so dass sich die Proteinzusammensetzung dieses Raums von der des Zytosols unterscheidet. Ein Protein, das auf diese Weise im Intermembranraum lokalisiert ist, ist Cytochrom c. ⓘ

Innere Membran

Die innere Mitochondrienmembran enthält Proteine mit drei Arten von Funktionen:

1. Diejenigen, die die Redoxreaktionen der Elektronentransportkette durchführen
2. ATP-Synthase, die ATP in der Matrix erzeugt
3. Spezifische Transportproteine, die den Übergang von Metaboliten in die und aus der mitochondrialen Matrix regeln ⓘ

Sie enthält mehr als 151 verschiedene Polypeptide und hat ein sehr hohes Protein-Phospholipid-Verhältnis (mehr als 3:1 nach Gewicht, d. h. etwa 1 Protein auf 15 Phospholipide). Die innere Membran beherbergt etwa 1/5 des gesamten Proteins eines Mitochondriums. Außerdem ist die innere Membran reich an einem ungewöhnlichen Phospholipid, dem Cardiolipin. Dieses Phospholipid wurde ursprünglich 1942 in Rinderherzen entdeckt und ist normalerweise charakteristisch für mitochondriale und bakterielle Plasmamembranen. Cardiolipin enthält vier Fettsäuren anstelle von zwei und kann dazu beitragen, die innere Membran undurchlässig zu machen. Anders als die äußere Membran enthält die innere Membran keine Porine und ist für alle Moleküle sehr undurchlässig. Fast alle Ionen und Moleküle benötigen spezielle Membrantransporter, um in die Matrix einzutreten oder sie zu verlassen. Proteine werden über den Translocase of the Inner Membrane (TIM)-Komplex oder über OXA1L in die Matrix transportiert. Darüber hinaus liegt an der inneren Membran ein Membranpotential an, das durch die Wirkung der Enzyme der Elektronentransportkette gebildet wird. Die Fusion der inneren Membran wird durch das innere Membranprotein OPA1 vermittelt. ⓘ

Die Vermehrung der Mitochondrien ist über alle Arten der Eukaryoten homolog und stark konserviert. ⓘ

Ausmaß und Zeitpunkt der Mitochondrien-Vermehrung hängen jeweils vom Bedarf ab. Bei der Zellteilung werden sie von der Mutterzelle auf die Tochterzellen verteilt. ⓘ

Verbrauchte Mitochondrien werden mit Hilfe des Endoplasmatischen Retikulums, des Golgi-Apparats und der Lysosomen abgebaut. ⓘ

Kristalle

Querschnittsbild der Cristae in einem Rattenleber-Mitochondrium zur Verdeutlichung der wahrscheinlichen 3D-Struktur und der Beziehung zur inneren Membran ⓘ

Die innere Mitochondrienmembran ist in zahlreiche Falten, die so genannten Cristae, unterteilt, die die Oberfläche der inneren Mitochondrienmembran vergrößern und so ihre Fähigkeit zur ATP-Produktion verbessern. Bei typischen Lebermitochondrien ist die Fläche der inneren Membran etwa fünfmal so groß wie die der äußeren Membran. Dieses Verhältnis ist variabel, und Mitochondrien von Zellen, die einen höheren ATP-Bedarf haben, wie z. B. Muskelzellen, enthalten sogar noch mehr Cristae. Mitochondrien innerhalb ein und derselben Zelle können eine sehr unterschiedliche Crista-Dichte aufweisen, wobei die Mitochondrien, die mehr Energie produzieren müssen, eine viel größere Crista-Membranoberfläche haben. Diese Falten sind mit kleinen runden Körpern besetzt, die als F₁-Partikel oder Oxysomen bekannt sind. ⓘ

Matrix

Der durch die innere Membran umschlossene Raum wird Matrix genannt. In ihm sind ⅔ aller Proteine eines Mitochondriums enthalten. Die Matrix ist wichtig bei der ATP-Produktion, die mit Hilfe der ATP-Synthase stattfindet. Die Matrix enthält eine hochkonzentrierte Mischung aus Hunderten von Enzymen sowie die speziellen mitochondrialen Ribosomen (Mitoribosomen), tRNA und mehrere Kopien des mitochondrialen Genoms (Mitogenoms). Außerdem ist in ihm die Konzentration an Intermediaten (Zwischenprodukten) des Citratzyklus der Beta-Oxidation sehr hoch. Zu den Hauptaufgaben der Enzyme gehört die Oxidation von Pyruvat und Fettsäuren sowie der Citratzyklus. ⓘ

Da Mitochondrien eigenes genetisches Material besitzen, können sie selbst RNA und Proteine herstellen (Transkription und Translation). Es wurde gezeigt, dass in der mitochondrialen DNA-Sequenz (Mitogenom) 16.569 Basenpaare insgesamt 37 Gene codieren, davon sind 22 tRNA-, 2 rRNA- und 13 Peptid-Gene. Die 13 mitochondrialen Peptide sind in die innere Mitochondrienmembran integriert, zusammen mit Proteinen, die im Genom der Wirtszelle codiert sind und von ihr gebildet und dann eingeschleust werden. ⓘ

Die mitochondrialen Ribosomen (Mitoribosomen) unterscheiden sich von den eukaryotischen Ribosomen im Cytosol.

Die Unterschiede zu bakteriellen Ribosomen sind vergleichsweise gering, aber vorhanden. Mitochondriale Ribosomen beim Menschen sind etwa 55S Svedberg-Einheiten groß, gegenüber 70S bei Bakterien und 80S bei den cytosolischen Ribosomen. Es gibt zwar auch mitochondriale 70S-Ribosomen, aber nicht bei Säugern (Mammalia) einschließlich des Menschen. Der Intermembranraum zwischen den beiden Membranen enthält Enzyme, die Nukleotide unter ATP-Verbrauch phosphorylieren können. ⓘ

Funktion

Die wichtigsten Aufgaben der Mitochondrien sind die Produktion der Energiewährung der Zelle, ATP (d. h. Phosphorylierung von ADP), durch Atmung und die Regulierung des Zellstoffwechsels. Die zentrale Reihe von Reaktionen, die an der ATP-Produktion beteiligt sind, werden als Zitronensäurezyklus oder Krebszyklus und oxidative Phosphorylierung bezeichnet. Das Mitochondrium hat jedoch neben der ATP-Produktion noch viele andere Funktionen. ⓘ

Energieumwandlung

Die wichtigste Aufgabe der Mitochondrien ist die Produktion von ATP, was sich in der großen Anzahl von Proteinen in der inneren Membran widerspiegelt, die diese Aufgabe übernehmen. Dies geschieht durch die Oxidation der Hauptprodukte der Glukose: Pyruvat und NADH, die im Zytosol gebildet werden. Diese Art der Zellatmung, die als aerobe Atmung bezeichnet wird, ist von der Anwesenheit von Sauerstoff abhängig. Bei Sauerstoffmangel werden die glykolytischen Produkte durch anaerobe Gärung verstoffwechselt, ein Prozess, der von den Mitochondrien unabhängig ist. Die Produktion von ATP aus Glukose und Sauerstoff ist bei der aeroben Atmung etwa 13-mal so hoch wie bei der Fermentation. Pflanzenmitochondrien können auch eine begrenzte Menge ATP produzieren, indem sie entweder den während der Photosynthese produzierten Zucker abbauen oder ohne Sauerstoff das alternative Substrat Nitrit verwenden. ATP wird mit Hilfe eines spezifischen Proteins durch die innere Membran und über Porine durch die äußere Membran transportiert. ADP kehrt auf demselben Weg zurück. ⓘ

Pyruvat und der Zitronensäurezyklus

Die durch die Glykolyse erzeugten Pyruvatmoleküle werden aktiv durch die innere Mitochondrienmembran in die Matrix transportiert, wo sie entweder oxidiert und mit Coenzym A zu CO₂, Acetyl-CoA und NADH kombiniert oder (durch Pyruvat-Carboxylase) zu Oxalacetat carboxyliert werden können. Diese letztere Reaktion "füllt" die Oxalacetatmenge im Zitronensäurezyklus auf und ist daher eine anaplerotische Reaktion, die die Kapazität des Zyklus zur Verstoffwechselung von Acetyl-CoA erhöht, wenn der Energiebedarf des Gewebes (z. B. im Muskel) durch Aktivität plötzlich ansteigt. ⓘ

Im Zitronensäurezyklus werden alle Zwischenprodukte (z. B. Citrat, Isocitrat, Alpha-Ketoglutarat, Succinat, Fumarat, Malat und Oxalacetat) bei jeder Umdrehung des Zyklus regeneriert. Wenn dem Mitochondrium mehr von einem dieser Zwischenprodukte zugeführt wird, bedeutet dies, dass die zusätzliche Menge im Zyklus verbleibt und alle anderen Zwischenprodukte erhöht, da eines in ein anderes umgewandelt wird. Die Zugabe eines dieser Zwischenprodukte zum Zyklus hat also eine anaplerotische Wirkung, während seine Entfernung eine kataplerotische Wirkung hat. Diese anaplerotischen und kataplerotischen Reaktionen erhöhen oder verringern im Laufe des Zyklus die Menge an Oxalacetat, die für die Verbindung mit Acetyl-CoA zur Bildung von Zitronensäure zur Verfügung steht. Dies wiederum erhöht oder verringert die Rate der ATP-Produktion durch das Mitochondrium und damit die Verfügbarkeit von ATP für die Zelle. ⓘ

Acetyl-CoA hingegen, das aus der Oxidation von Pyruvat oder aus der Beta-Oxidation von Fettsäuren stammt, ist der einzige Brennstoff, der in den Zitronensäurezyklus gelangt. Bei jeder Umdrehung des Zyklus wird für jedes in der Mitochondrienmatrix vorhandene Molekül Oxalacetat ein Molekül Acetyl-CoA verbraucht, das niemals regeneriert wird. Bei der Oxidation des Acetatanteils von Acetyl-CoA entstehen CO₂ und Wasser, wobei die dabei freigesetzte Energie in Form von ATP gebunden wird. ⓘ

In der Leber ist die Carboxylierung von zytosolischem Pyruvat zu intra-mitochondrialem Oxalacetat ein früher Schritt des gluconeogenen Weges, der Lactat und de-aminiertes Alanin unter dem Einfluss von hohen Glucagon und/oder Epinephrin im Blut in Glucose umwandelt. Hier hat die Zugabe von Oxalacetat zum Mitochondrium keinen anaplerotischen Nettoeffekt, da ein anderes Zwischenprodukt des Zitronensäurezyklus (Malat) sofort aus dem Mitochondrium entfernt wird, um in zytosolisches Oxalacetat und schließlich in Glukose umgewandelt zu werden, und zwar in einem Prozess, der fast das Gegenteil der Glykolyse darstellt. ⓘ

Die Enzyme des Zitronensäurezyklus befinden sich in der mitochondrialen Matrix, mit Ausnahme der Succinatdehydrogenase, die als Teil des Komplexes II an die innere Mitochondrienmembran gebunden ist. Der Zitronensäurezyklus oxidiert Acetyl-CoA zu Kohlendioxid und erzeugt dabei reduzierte Cofaktoren (drei Moleküle NADH und ein Molekül FADH₂), die eine Elektronenquelle für die Elektronentransportkette darstellen, sowie ein Molekül GTP (das leicht in ATP umgewandelt werden kann). ⓘ

• Wichtige Abbauwege: Citratzyklus, hierzu wird Pyruvat aus dem Cytosol in die Mitochondrienmatrix eingeschleust. Durch die Pyruvat-Dehydrogenase wird dann Pyruvat zu Acetyl-CoA decarboxyliert. Eine andere Quelle des Acetyl-CoA ist der Fettsäureabbau (β-Oxidation), welcher in tierischen Zellen in Mitochondrien stattfindet, in pflanzlichen Zellen jedoch nur in den Glyoxysomen und den Peroxisomen. Hierzu wird Acyl-CoA aus dem Cytosol über Bindung an Carnitin durch die innere Mitochondrienmembran geschleust und zu Acetyl-CoA umgesetzt. Aus Acetyl-CoA wird im Citratzyklus (auch Krebs-Zyklus oder Tricarbonsäure-Zyklus genannt) der überwiegende Teil der Reduktionsäquivalente (NADH+H⁺, FADH₂) gewonnen, die dann innerhalb der Atmungskette in ATP umgewandelt werden.
• Atmungskette: Dabei wird mit Hilfe von Elektronen-Transportvorgängen und durch Anreicherung von Protonen ein elektrochemischer Gradient zwischen dem Intermembranraum und der mitochondrialen Matrix aufgebaut, der dazu dient, mittels der ATP-Synthase, ATP herzustellen (siehe chemiosmotische Kopplung). Die zum Aufbau des Gradienten benötigten Elektronen und Protonen werden durch oxidativen Abbau aus den vom Organismus aufgenommenen Nährstoffen (z. B. Glucose) gewonnen. Zunächst läuft im Zytoplasma die Glykolyse ab.
• Apoptose (Programmierter Zelltod)
• Calcium-Speicher: durch die Fähigkeit Calciumionen aufzunehmen und später wieder abzugeben, greifen Mitochondrien in die Calcium-Homöostase der Zelle ein.
• Synthese von Eisen-Schwefel-Clustern, die unter anderem von vielen Enzymen der Atmungskette benötigt werden. Diese Funktion wird inzwischen als die essentielle Funktion der Mitochondrien angesehen, d. h. als der Grund, warum fast alle eukaryotischen Zellen zum Überleben auf Mitochondrien angewiesen sind.
• Einzelne Schritte aus dem Harnstoffzyklus finden ebenfalls in Mitochondrien statt. ⓘ

O2 und NADH: Energiefreisetzende Reaktionen

Elektronentransportkette im mitochondrialen Intermembranraum ⓘ

Die Elektronen von NADH und FADH₂ werden in mehreren Schritten über eine Elektronentransportkette auf Sauerstoff (O₂) und Wasserstoff (Protonen) übertragen. NADH- und FADH₂-Moleküle werden in der Matrix über den Zitronensäurezyklus und im Zytoplasma durch Glykolyse erzeugt. Reduktionsäquivalente aus dem Zytoplasma können über das Malat-Aspartat-Shuttle-System der Antiporter-Proteine importiert oder über ein Glycerinphosphat-Shuttle in die Elektronentransportkette eingespeist werden. ⓘ

Die wichtigsten energiefreisetzenden Reaktionen, die das Mitochondrium zum "Kraftwerk der Zelle" machen, finden in den Proteinkomplexen I, III und IV in der inneren Mitochondrienmembran statt (NADH-Dehydrogenase (Ubichinon), Cytochrom-c-Reduktase und Cytochrom-c-Oxidase). Im Komplex IV reagiert O₂ mit der reduzierten Form des Eisens in Cytochrom c: ${\ce {O2{}+4H+(aq){}+4Fe^{2+}(cyt\,c)->2H2O{}+4Fe^{3+}(cyt\,c)}}$ $\Delta _{r}G^{o'}=-218{\text{ kJ/mol}}$ ⓘ

Dabei wird viel freie Energie aus den Reaktanten freigesetzt, ohne dass Bindungen eines organischen Brennstoffs aufgebrochen werden. Die freie Energie, die aufgewendet wird, um dem Fe²⁺ ein Elektron zu entziehen, wird im Komplex III freigesetzt, wenn das Fe³⁺ des Cytochroms c reagiert, um Ubichinol (QH₂) zu oxidieren: ${\ce {2Fe^{3+}(cyt\,c){}+QH2->2Fe^{2+}(cyt\,c){}+Q{}+2H+(aq)}}$ $\Delta _{r}G^{o'}=-30{\text{ kJ/mol}}$ ⓘ

Das entstandene Ubichinon (Q) reagiert im Komplex I mit NADH: ${\ce {Q + H+(aq){}+ NADH -> QH2 + NAD+ {}}}$ $\Delta _{r}G^{o'}=-81{\text{ kJ/mol}}$ ⓘ

Während die Reaktionen durch eine Elektronentransportkette gesteuert werden, gehören freie Elektronen bei den drei dargestellten Reaktionen weder zu den Reaktanten noch zu den Produkten und haben daher keinen Einfluss auf die freigesetzte freie Energie, die zum Pumpen von Protonen (H⁺) in den Intermembranraum verwendet wird. Dieser Prozess ist effizient, aber ein kleiner Prozentsatz der Elektronen kann vorzeitig Sauerstoff reduzieren und reaktive Sauerstoffspezies wie Superoxid bilden. Dies kann zu oxidativem Stress in den Mitochondrien führen und zu der mit dem Alterungsprozess verbundenen Abnahme der Mitochondrienfunktion beitragen. ⓘ

Wenn die Protonenkonzentration im Intermembranraum ansteigt, entsteht ein starkes elektrochemisches Gefälle an der inneren Membran. Die Protonen können über den ATP-Synthase-Komplex in die Matrix zurückkehren, und ihre potenzielle Energie wird zur Synthese von ATP aus ADP und anorganischem Phosphat (Pi) genutzt. Dieser Prozess wird als Chemiosmose bezeichnet und wurde erstmals von Peter Mitchell beschrieben, der für seine Arbeit 1978 den Nobelpreis für Chemie erhielt. Später wurde ein Teil des Nobelpreises für Chemie 1997 an Paul D. Boyer und John E. Walker für die Aufklärung des Funktionsmechanismus der ATP-Synthase verliehen. ⓘ

Wärmeerzeugung

Unter bestimmten Bedingungen können Protonen wieder in die mitochondriale Matrix gelangen, ohne zur ATP-Synthese beizutragen. Dieser Prozess wird als Protonenleck oder mitochondriale Entkopplung bezeichnet und ist auf die erleichterte Diffusion von Protonen in die Matrix zurückzuführen. Der Prozess führt dazu, dass die nicht genutzte potenzielle Energie des elektrochemischen Protonengradienten als Wärme freigesetzt wird. Der Prozess wird durch einen Protonenkanal namens Thermogenin oder UCP1 vermittelt. Thermogenin befindet sich hauptsächlich im braunen Fettgewebe und ist für die Thermogenese ohne Frösteln verantwortlich. Braunes Fettgewebe kommt bei Säugetieren vor und ist in den ersten Lebensjahren und bei Tieren, die Winterschlaf halten, am stärksten ausgeprägt. Beim Menschen ist das braune Fettgewebe von Geburt an vorhanden und nimmt mit dem Alter ab. ⓘ

Speicherung von Kalzium-Ionen

Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme eines Chondrozyten, angefärbt für Kalzium, mit Kern (N) und Mitochondrien (M). ⓘ

Die Konzentration von freiem Kalzium in der Zelle kann eine Reihe von Reaktionen regulieren und ist wichtig für die Signalübertragung in der Zelle. Mitochondrien können vorübergehend Kalzium speichern, ein Prozess, der zur Kalziumhomöostase der Zelle beiträgt.

Ihre Fähigkeit, Kalzium schnell aufzunehmen und später wieder abzugeben, macht sie zu guten "zytosolischen Puffern" für Kalzium. Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist der wichtigste Speicherort für Kalzium, und zwischen dem Mitochondrium und dem ER gibt es eine bedeutende Wechselwirkung in Bezug auf Kalzium. Das Kalzium wird durch den mitochondrialen Kalzium-Uniporter an der inneren Mitochondrienmembran in die Matrix aufgenommen. Die Aufnahme wird in erster Linie durch das mitochondriale Membranpotenzial gesteuert. Die Freisetzung dieses Kalziums in das Zellinnere kann über ein Natrium-Kalzium-Austauschprotein oder über "Kalzium-induzierte Kalzium-Freisetzungswege" erfolgen. Dadurch können Kalziumspitzen oder Kalziumwellen mit großen Veränderungen des Membranpotenzials ausgelöst werden. Diese können eine Reihe von Proteinen des Second-Messenger-Systems aktivieren, die Prozesse wie die Freisetzung von Neurotransmittern in Nervenzellen und die Freisetzung von Hormonen in endokrinen Zellen koordinieren können. ⓘ

Der Ca²⁺-Einstrom in die mitochondriale Matrix wurde vor kurzem als Mechanismus zur Regulierung der Atmungsbioenergetik identifiziert, indem das elektrochemische Potenzial an der Membran vorübergehend von einem ΔΨ-dominierten in einen pH-dominierten Zustand übergeht, was zu einer Verringerung des oxidativen Stresses führt. In Neuronen bewirkt der gleichzeitige Anstieg des zytosolischen und mitochondrialen Kalziums eine Synchronisierung der neuronalen Aktivität mit dem mitochondrialen Energiestoffwechsel. Der Kalziumspiegel in der mitochondrialen Matrix kann bis in den zweistelligen mikromolaren Bereich ansteigen, was für die Aktivierung der Isocitrat-Dehydrogenase, eines der wichtigsten regulatorischen Enzyme des Krebszyklus, erforderlich ist. ⓘ

Regulierung der zellulären Proliferation

Der Zusammenhang zwischen Zellproliferation und Mitochondrien ist untersucht worden. Tumorzellen benötigen reichlich ATP, um bioaktive Verbindungen wie Lipide, Proteine und Nukleotide für eine schnelle Vermehrung zu synthetisieren. Der Großteil des ATP in Tumorzellen wird über den oxidativen Phosphorylierungsweg (OxPhos) erzeugt. Eine Störung von OxPhos führt zum Stillstand des Zellzyklus, was darauf hindeutet, dass Mitochondrien eine Rolle bei der Zellproliferation spielen. Die mitochondriale ATP-Produktion ist auch für die Zellteilung und -differenzierung bei Infektionen von entscheidender Bedeutung, zusätzlich zu den grundlegenden Funktionen in der Zelle, einschließlich der Regulierung des Zellvolumens, der Konzentration gelöster Stoffe und der Zellarchitektur. Die ATP-Konzentration ist in den verschiedenen Stadien des Zellzyklus unterschiedlich, was darauf hindeutet, dass es eine Beziehung zwischen der ATP-Konzentration und der Fähigkeit der Zelle gibt, einen neuen Zellzyklus zu beginnen. Aufgrund der Rolle von ATP für die Grundfunktionen der Zelle reagiert der Zellzyklus empfindlich auf Veränderungen in der Verfügbarkeit von ATP aus den Mitochondrien. Die Schwankungen des ATP-Spiegels in den verschiedenen Stadien des Zellzyklus stützen die Hypothese, dass die Mitochondrien eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus spielen. Obwohl die spezifischen Mechanismen zwischen den Mitochondrien und der Regulierung des Zellzyklus noch nicht genau bekannt sind, haben Studien gezeigt, dass die Kontrollpunkte des Zellzyklus bei niedrigem Energiegehalt die Energiekapazität überwachen, bevor eine weitere Zellteilungsrunde eingeleitet wird. ⓘ

Zusätzliche Funktionen

Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle bei vielen anderen Stoffwechselaufgaben, wie zum Beispiel:

• Signalübertragung durch reaktive Sauerstoffspezies in den Mitochondrien
• Regulierung des Membranpotentials
• Apoptose-programmierter Zelltod
• Calcium-Signalübertragung (einschließlich Calcium-ausgelöster Apoptose)
• Regulierung des zellulären Stoffwechsels
• Bestimmte Häm-Synthesereaktionen (siehe auch: Porphyrin)
• Steroid-Synthese.
• Hormonelle Signalübertragung Mitochondrien reagieren empfindlich auf Hormone, zum Teil durch die Wirkung mitochondrialer Östrogenrezeptoren (mtERs). Diese Rezeptoren wurden in verschiedenen Geweben und Zelltypen gefunden, unter anderem im Gehirn und im Herzen.
• Immunsignalisierung
• Neuronale Mitochondrien tragen auch zur zellulären Qualitätskontrolle bei, indem sie den neuronalen Status über spezialisierte somatische Verbindungen an Mikroglia melden. ⓘ

Einige mitochondriale Funktionen werden nur in bestimmten Zelltypen ausgeführt. So enthalten die Mitochondrien in Leberzellen Enzyme, die es ihnen ermöglichen, Ammoniak, ein Abfallprodukt des Proteinstoffwechsels, zu entgiften. Eine Mutation in den Genen, die eine dieser Funktionen steuern, kann zu mitochondrialen Krankheiten führen. ⓘ

Organisation und Verteilung

Typisches Mitochondriennetzwerk (grün) in zwei menschlichen Zellen (HeLa-Zellen) ⓘ

Mitochondrien (oder verwandte Strukturen) kommen in allen Eukaryonten vor (mit zwei Ausnahmen - der Oxymonade Monocercomonoides und Henneguya salminicola). Obwohl sie gewöhnlich als bohnenartige Strukturen dargestellt werden, bilden sie in den meisten Zellen ein hochdynamisches Netzwerk, in dem sie ständig Spaltungen und Fusionen durchlaufen. Die Gesamtheit der Mitochondrien einer bestimmten Zelle bildet das Chondriom. Mitochondrien variieren je nach Zelltyp in Anzahl und Lage. Ein einzelnes Mitochondrium findet sich häufig in einzelligen Organismen, während menschliche Leberzellen etwa 1000-2000 Mitochondrien pro Zelle aufweisen, die 1/5 des Zellvolumens ausmachen. Der Mitochondriengehalt ansonsten ähnlicher Zellen kann in Bezug auf Größe und Membranpotenzial erheblich variieren, wobei die Unterschiede u. a. auf eine ungleiche Aufteilung bei der Zellteilung zurückzuführen sind, was zu extrinsischen Unterschieden im ATP-Gehalt und in den nachgeschalteten zellulären Prozessen führt. Die Mitochondrien befinden sich zwischen den Myofibrillen des Muskels oder sind um die Geißel des Spermas gewickelt. Oft bilden sie zusammen mit dem Zytoskelett ein komplexes, verzweigtes 3D-Netzwerk innerhalb der Zelle. Die Verbindung mit dem Zytoskelett bestimmt die Form der Mitochondrien, was sich auch auf ihre Funktion auswirken kann: Unterschiedliche Strukturen des Mitochondriennetzwerks können der Population eine Vielzahl von physikalischen, chemischen und signaltechnischen Vor- oder Nachteilen bieten. Mitochondrien in Zellen sind immer entlang von Mikrotubuli verteilt, und die Verteilung dieser Organellen ist auch mit dem endoplasmatischen Retikulum korreliert. Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass auch Vimentin, eine der Komponenten des Zytoskeletts, für die Assoziation mit dem Zytoskelett entscheidend ist. ⓘ

Mitochondrien-assoziierte ER-Membran (MAM)

Die mitochondrienassoziierte ER-Membran (MAM) ist ein weiteres Strukturelement, dessen entscheidende Rolle in der Zellphysiologie und -homöostase zunehmend anerkannt wird. Die vermeintlichen ER-Vesikel-Verunreinigungen, die stets in der Mitochondrienfraktion auftauchten, wurden einst als technische Probleme bei der Zellfraktionierung angesehen und als membranöse Strukturen identifiziert, die von der MAM - der Schnittstelle zwischen Mitochondrien und ER - stammen. Die physikalische Kopplung zwischen diesen beiden Organellen war zuvor in elektronenmikroskopischen Aufnahmen beobachtet worden und wurde in jüngerer Zeit mit Fluoreszenzmikroskopie untersucht. Diese Studien gehen davon aus, dass das ER und die Mitochondrien an der MAM, die bis zu 20 % der äußeren Mitochondrienmembran ausmachen kann, nur durch 10-25 nm voneinander getrennt sind und durch Protein-Tethering-Komplexe zusammengehalten werden. ⓘ

Gereinigtes MAM aus der subzellulären Fraktionierung ist angereichert mit Enzymen, die am Phospholipidaustausch beteiligt sind, sowie mit Kanälen, die mit der Ca²⁺-Signalübertragung in Verbindung stehen. Diese Hinweise auf eine herausragende Rolle des MAM bei der Regulierung der zellulären Lipidspeicher und der Signaltransduktion haben sich bestätigt, was erhebliche Auswirkungen auf mitochondrienassoziierte zelluläre Phänomene hat, wie weiter unten erläutert wird. Das MAM hat nicht nur Einblicke in die mechanistischen Grundlagen physiologischer Prozesse wie der intrinsischen Apoptose und der Ausbreitung von Kalzium-Signalen gewährt, sondern es begünstigt auch eine differenziertere Sichtweise der Mitochondrien. Obwohl sie oft als statische, isolierte "Kraftwerke" betrachtet werden, die durch ein uraltes endosymbiotisches Ereignis für den zellulären Stoffwechsel entführt wurden, unterstreicht die Entwicklung des MAM das Ausmaß, in dem Mitochondrien in die gesamte Zellphysiologie integriert wurden, mit einer engen physischen und funktionellen Verbindung zum Endomembransystem. ⓘ

Phospholipid-Transfer

Das MAM ist reich an Enzymen, die an der Lipidbiosynthese beteiligt sind, wie die Phosphatidylserinsynthase auf der ER-Seite und die Phosphatidylserindecarboxylase auf der Mitochondrienseite. Da es sich bei den Mitochondrien um dynamische Organellen handelt, die ständig Spaltungs- und Fusionsvorgänge durchlaufen, benötigen sie eine konstante und gut regulierte Versorgung mit Phospholipiden, um die Integrität ihrer Membran zu gewährleisten. Mitochondrien sind jedoch nicht nur ein Ziel für die Phospholipide, deren Synthese sie abschließen; vielmehr spielt dieses Organell auch eine Rolle beim interorganellen Transport von Zwischenprodukten und Produkten der Phospholipidbiosynthesewege, des Ceramid- und Cholesterinstoffwechsels und des Glykosphingolipid-Anabolismus. ⓘ

Diese Transportkapazität hängt vom MAM ab, der nachweislich den Transfer von Lipid-Zwischenprodukten zwischen den Organellen erleichtert. Im Gegensatz zu den üblichen vesikulären Mechanismen des Lipidtransfers gibt es Hinweise darauf, dass die physische Nähe der ER- und Mitochondrienmembranen am MAM ein Lipid-Flipping zwischen den gegenüberliegenden Doppelschichten ermöglicht. Trotz dieses ungewöhnlichen und scheinbar energetisch ungünstigen Mechanismus ist für diesen Transport kein ATP erforderlich. Stattdessen hat sich in Hefe gezeigt, dass er von einer Multiprotein-Tethering-Struktur abhängt, die als ER-Mitochondrien-Begegnungsstruktur (ERMES) bezeichnet wird. Es ist jedoch unklar, ob diese Struktur den Lipidtransfer direkt vermittelt oder ob sie erforderlich ist, um die Membranen in ausreichender Nähe zu halten, damit die Energiebarriere für das Lipid-Flipping gesenkt wird. ⓘ

Zusätzlich zu seiner Rolle beim intrazellulären Lipidtransfer könnte das MAM auch Teil des Sekretionsweges sein. Insbesondere scheint der MAM eine Zwischenstation zwischen dem rauen ER und dem Golgi in dem Weg zu sein, der zur Bildung und Sekretion von VLDL (Very Low Density Lipoprotein) führt. Das MAM dient somit als kritischer Knotenpunkt für den Stoffwechsel und die Weiterleitung von Lipiden. ⓘ

Modell des ERMES Multiproteinkomplexes (Hefe) ⓘ

Kalzium-Signalübertragung

Eine kritische Rolle des ER bei der Kalzium-Signalübertragung wurde anerkannt, bevor eine solche Rolle für die Mitochondrien allgemein akzeptiert wurde, zum Teil weil die geringe Affinität der an der äußeren Mitochondrienmembran lokalisierten Ca²⁺-Kanäle der angeblichen Reaktionsfähigkeit dieser Organelle auf Veränderungen des intrazellulären Ca²⁺-Flusses zu widersprechen schien. Doch das Vorhandensein des MAM löst diesen scheinbaren Widerspruch auf: Die enge physische Verbindung zwischen den beiden Organellen führt zu Ca²⁺-Mikrodomänen an Kontaktpunkten, die eine effiziente Ca²⁺-Übertragung vom ER zu den Mitochondrien ermöglichen. Die Übertragung erfolgt als Reaktion auf so genannte "Ca²⁺-Puffs", die durch spontane Anhäufung und Aktivierung von IP3R, einem kanonischen Ca²⁺-Kanal der ER-Membran, erzeugt werden. ⓘ

Das Schicksal dieser Puffs - insbesondere, ob sie auf isolierte Orte beschränkt bleiben oder in Ca²⁺-Wellen integriert werden, die sich in der gesamten Zelle ausbreiten - wird zu einem großen Teil von der MAM-Dynamik bestimmt. Obwohl die Wiederaufnahme von Ca²⁺ durch das ER (gleichzeitig mit der Freisetzung) die Intensität der Puffs moduliert und damit die Mitochondrien bis zu einem gewissen Grad vor einer hohen Ca²⁺-Exposition schützt, dient das MAM oft als Firewall, die die Ca²⁺-Puffs im Wesentlichen puffert, indem sie als Senke fungiert, in die freie Ionen, die ins Zytosol freigesetzt werden, getunnelt werden können. Dieses Ca²⁺-Tunneln erfolgt über den Ca²⁺-Rezeptor VDAC1 mit niedriger Affinität, der, wie kürzlich gezeigt wurde, physisch an die IP3R-Cluster auf der ER-Membran gebunden ist und sich im MAM anreichert. Die Fähigkeit der Mitochondrien, als Ca²⁺-Senke zu dienen, ist das Ergebnis des elektrochemischen Gradienten, der während der oxidativen Phosphorylierung erzeugt wird und das Tunneln des Kations zu einem exergonischen Prozess macht. Ein normaler, leichter Kalziumeinstrom aus dem Zytosol in die Mitochondrienmatrix führt zu einer vorübergehenden Depolarisation, die durch Abpumpen von Protonen korrigiert wird. ⓘ

Die Übertragung von Ca²⁺ ist jedoch nicht unidirektional, sondern erfolgt in beide Richtungen. Die Eigenschaften der Ca²⁺-Pumpe SERCA und des Kanals IP3R an der ER-Membran ermöglichen eine durch die MAM-Funktion koordinierte Rückkopplungsregulierung. Insbesondere die Ausscheidung von Ca²⁺ durch den MAM ermöglicht eine räumlich-zeitliche Strukturierung der Ca²⁺-Signalgebung, da Ca²⁺ die IP3R-Aktivität in einer biphasischen Weise verändert. SERCA wird ebenfalls von mitochondrialen Rückkopplungen beeinflusst: Die Aufnahme von Ca²⁺ durch den MAM stimuliert die ATP-Produktion und stellt damit Energie bereit, die SERCA in die Lage versetzt, das ER mit Ca²⁺ aufzuladen, um den Ca²⁺-Efflux am MAM fortzusetzen. Der MAM ist also kein passiver Puffer für Ca²⁺-Schübe, sondern trägt durch Rückkopplungsschleifen, die die Dynamik des ER beeinflussen, zur Modulation weiterer Ca²⁺-Signale bei. ⓘ

Die Regulierung der Ca²⁺-Freisetzung aus dem ER am MAM ist besonders wichtig, da nur ein bestimmtes Fenster der Ca²⁺-Aufnahme die Mitochondrien und damit die Zelle in der Homöostase hält. Eine ausreichende intraorganelle Ca²⁺-Signalisierung ist erforderlich, um den Stoffwechsel durch die Aktivierung von Dehydrogenase-Enzymen zu stimulieren, die für den Fluss durch den Zitronensäurezyklus entscheidend sind. Sobald jedoch die Ca²⁺-Signalisierung in den Mitochondrien einen bestimmten Schwellenwert überschreitet, stimuliert sie den intrinsischen Weg der Apoptose, indem sie das für den Stoffwechsel erforderliche mitochondriale Membranpotenzial teilweise zusammenbrechen lässt. Studien, in denen die Rolle von pro- und anti-apoptotischen Faktoren untersucht wurde, unterstützen dieses Modell. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass der anti-apoptotische Faktor Bcl-2 mit IP3Rs interagiert, um die Ca²⁺-Füllung des ER zu reduzieren, was zu einem verringerten Abfluss am MAM führt und den Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotenzials nach apoptotischen Stimuli verhindert. Angesichts der Notwendigkeit einer derartigen Feinregulierung der Ca²⁺-Signalübertragung ist es vielleicht nicht überraschend, dass dysreguliertes mitochondriales Ca²⁺ bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielt, während der Katalog der Tumorsuppressoren einige enthält, die am MAM angereichert sind. ⓘ

Molekulare Grundlage für Tethering

Jüngste Fortschritte bei der Identifizierung der Bindeglieder zwischen der Mitochondrien- und der ER-Membran lassen vermuten, dass die Gerüstfunktion der beteiligten molekularen Elemente anderen, nicht-strukturellen Funktionen untergeordnet ist. In Hefe ist ERMES, ein Multiproteinkomplex aus interagierenden ER- und mitochondrienresidenten Membranproteinen, für den Lipidtransfer am MAM erforderlich und ein Beispiel für dieses Prinzip. Eine seiner Komponenten ist beispielsweise auch Bestandteil des Proteinkomplexes, der für den Einbau von Transmembran-Beta-Barrel-Proteinen in die Lipiddoppelschicht erforderlich ist. Ein Homolog des ERMES-Komplexes ist jedoch in Säugetierzellen noch nicht identifiziert worden. Andere Proteine, die an der Gerüstbildung beteiligt sind, haben ebenfalls Funktionen, die unabhängig von der strukturellen Verankerung am MAM sind. So bilden z. B. im ER und in den Mitochondrien ansässige Mitofusine Heterokomplexe, die die Anzahl der Kontaktstellen zwischen den Organellen regulieren, obwohl Mitofusine zunächst aufgrund ihrer Rolle bei der Spaltung und Fusion zwischen einzelnen Mitochondrien identifiziert wurden. Glucose-related protein 75 (grp75) ist ein weiteres Protein mit doppelter Funktion. Zusätzlich zum Matrix-Pool von grp75 dient ein Teil als Chaperon, das die mitochondrialen und ER-Ca²⁺-Kanäle VDAC und IP3R für eine effiziente Ca²⁺-Übertragung am MAM physisch verbindet. Ein weiterer potenzieller Tether ist Sigma-1R, ein Nicht-Opioidrezeptor, dessen Stabilisierung von ER-residentem IP3R die Kommunikation am MAM während der metabolischen Stressreaktion aufrechterhalten kann. ⓘ

Modell des multimeren Tethering-Komplexes der Hefe, ERMES ⓘ

Ausblick

Der MAM ist ein kritischer Knotenpunkt für die Signalübertragung, den Stoffwechsel und das Trafficking in der Zelle, der die Integration der ER- und mitochondrialen Physiologie ermöglicht. Die Kopplung zwischen diesen Organellen ist nicht nur strukturell, sondern auch funktionell und entscheidend für die gesamte Zellphysiologie und Homöostase. Der MAM bietet somit eine Perspektive auf die Mitochondrien, die von der traditionellen Sichtweise dieser Organelle als statische, isolierte Einheit abweicht, die von der Zelle aufgrund ihrer Stoffwechselkapazität genutzt wird. Stattdessen betont diese Mitochondrien-ER-Schnittstelle die Integration der Mitochondrien, die das Produkt eines endosymbiotischen Ereignisses sind, in verschiedene zelluläre Prozesse. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass Mitochondrien und MAM-s in Neuronen an spezialisierten interzellulären Kommunikationsstellen (so genannten somatischen Knotenpunkten) verankert sind. Mikroglia-Prozesse überwachen und schützen die neuronalen Funktionen an diesen Stellen, und es wird angenommen, dass MAM-s eine wichtige Rolle bei dieser Art der zellulären Qualitätskontrolle spielen. ⓘ

Ursprung und Entwicklung

Es gibt zwei Hypothesen über den Ursprung der Mitochondrien: endosymbiotisch und autogen. Die endosymbiotische Hypothese geht davon aus, dass die Mitochondrien ursprünglich prokaryontische Zellen waren, die in der Lage waren, Oxidationsmechanismen zu nutzen, die für eukaryontische Zellen nicht möglich waren; sie wurden zu Endosymbionten, die im Inneren des Eukaryoten lebten. Nach der autogenen Hypothese entstanden die Mitochondrien durch Abspaltung eines DNA-Teils vom Kern der eukaryotischen Zelle zum Zeitpunkt der Divergenz mit den Prokaryoten; dieser DNA-Teil wäre von Membranen umschlossen gewesen, die von Proteinen nicht durchquert werden konnten. Da die Mitochondrien viele Gemeinsamkeiten mit Bakterien aufweisen, wird die Endosymbionten-Hypothese am ehesten akzeptiert. ⓘ

Ein Mitochondrium enthält DNA, die als mehrere Kopien eines einzigen, meist kreisförmigen Chromosoms organisiert ist. Dieses mitochondriale Chromosom enthält Gene für Redox-Proteine, wie die der Atmungskette. Die CoRR-Hypothese besagt, dass diese Ko-Lokation für die Redox-Regulation erforderlich ist. Das mitochondriale Genom kodiert für einige RNAs der Ribosomen und die 22 tRNAs, die für die Übersetzung der mRNAs in Proteine notwendig sind. Die zirkuläre Struktur findet sich auch bei Prokaryonten. Das Proto-Mitochondrium war wahrscheinlich eng mit Rickettsia verwandt. Die genaue Verwandtschaft des Vorfahren der Mitochondrien mit den Alphaproteobakterien und die Frage, ob das Mitochondrium zur gleichen Zeit oder erst nach dem Zellkern entstanden ist, ist jedoch nach wie vor umstritten. So wurde beispielsweise vorgeschlagen, dass die SAR11-Bakteriengruppe einen relativ jungen gemeinsamen Vorfahren mit den Mitochondrien hat, während phylogenomische Analysen darauf hindeuten, dass sich die Mitochondrien aus einer Pseudomonadota-Linie entwickelt haben, die eng mit den Alphaproteobakterien verwandt ist oder zu diesen gehört. In einigen Arbeiten werden Mitochondrien als Schwester der Alphaproteobactera beschrieben, die zusammen die Schwester der Marineproteo1-Gruppe bilden, die wiederum die Schwester der Magnetococcidae bilden. ⓘ

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Proteobakterien	Magnetococcales       MeeresProteo1       Mitochondrien     Alphaproteobakterien

Die Ribosomen, für die die mitochondriale DNA kodiert, ähneln in Größe und Struktur denjenigen von Bakterien. Sie ähneln dem bakteriellen 70S-Ribosom und nicht den zytoplasmatischen 80S-Ribosomen, für die die Kern-DNA kodiert. ⓘ

Die endosymbiotische Beziehung zwischen Mitochondrien und ihren Wirtszellen wurde von Lynn Margulis propagiert. Die Endosymbiontenhypothese besagt, dass Mitochondrien von aeroben Bakterien abstammen, die irgendwie die Endozytose durch eine andere Zelle überlebten und in das Zytoplasma aufgenommen wurden. Die Fähigkeit dieser Bakterien, die Atmung in Wirtszellen durchzuführen, die auf Glykolyse und Gärung angewiesen waren, hätte einen erheblichen evolutionären Vorteil bedeutet. Diese symbiotische Beziehung entwickelte sich wahrscheinlich vor 1,7 bis 2 Milliarden Jahren. ⓘ

Die Evolution der MROs ⓘ

Einige wenige Gruppen einzelliger Eukaryonten haben nur rudimentäre Mitochondrien oder abgeleitete Strukturen: die Mikrosporidien, Metamonaden und Archamöben. Diese Gruppen erscheinen in phylogenetischen Bäumen, die auf der Grundlage von rRNA-Informationen erstellt wurden, als die primitivsten Eukaryoten, was einst darauf hindeutete, dass sie vor der Entstehung der Mitochondrien entstanden. Heute weiß man jedoch, dass dies ein Artefakt der "Long-Branch-Attraction" ist - es handelt sich um abgeleitete Gruppen, die von Mitochondrien abgeleitete Gene oder Organellen behalten (z. B. Mitosomen und Hydrogenosomen). Hydrogenosomen, Mitosomen und verwandte Organellen, wie sie bei einigen Loricifera (z. B. Spinoloricus) und Myxozoa (z. B. Henneguya zschokkei) zu finden sind, werden als MROs (mitochondrion-related organelles) bezeichnet. ⓘ

Monocercomonoides scheinen ihre Mitochondrien vollständig verloren zu haben, und zumindest einige der mitochondrialen Funktionen scheinen jetzt von zytoplasmatischen Proteinen ausgeführt zu werden. ⓘ

Ursprung

Nach der Endosymbiontentheorie geht man davon aus, dass die Mitochondrien aus einer Symbiose von aeroben Bakterien (aus der Gruppe der α-Proteobakterien, Gattung Rickettsia) mit den Vorläufern der heutigen Eukaryoten hervorgegangen sind. Ein alternativer Vorschlag ist die Aufnahme eines fakultativen anaeroben Bakteriums (Symbiont) durch ein methanogenes Archaeon (Wirt). Hinweise auf eine wie auch immer gestaltete Endosymbiose sind der Besitz eigener genetischer Information (mtDNA, Mitogenom oder – seltener – Chondriom), eine eigene Proteinsynthese – mit eigenen Ribosomen (Mitoribosomen) und eigenen tRNAs – und das Vorhandensein einer inneren Membran, die sich deutlich vom Bau der äußeren Membran unterscheidet und die der Synthese von ATP aus ADP dient. Die Mitochondrien sind jedoch so spezialisiert, dass sie allein nicht lebensfähig sind. Sie sind relativ eng mit anderen, seltener auftretenden Organellen, den Hydrogenosomen, verwandt. Diesen fehlt jedoch meist – nicht immer – eigene DNA, genauso wie den ebenfalls verwandten Mitosomen. ⓘ

MROs

Die Ursprünge der mitochondrien-verwandten Organellen (MROs). Ein hypo­thetisches Szenario für den Erwerb von En­zy­men zur anaeroben ATP-Erzeugung und die anschließende Ent­stehung von MROs.
(1) Erwerb von Enzymen zur anaeroben Energiegewinnung.
(2) Verlust der Fähigkeit zur oxidativen Phosphorylierung.
(3) Verlust verschiedener mitochondrialer Funktionen.
Gelbe Sternchen stehen für die Elektronentransportkette, während rote Sternchen den hydrogenosomalen anaeroben ATP-Syn­these­wegdarstellen. Die Kreise stellen die mitochondrialen Genome dar. ⓘ

Zusammen mit den Hydrogenosomen und Mitosomen werden Mitochondrien daher als „mitochondrienverwandte Organellen“ (englisch mitochondrion-related organelles, MROs) oder „mitochondrienähnliche Organellen“ (englisch mitochondrion-like organelles, MLOs) klassifiziert. Zu diesen gehören auch die anaeroben und DNA-freien Organellen von Henneguya salminicola (alias H. zschokkei, Myxozoa). Auch die Einzellergattung Blastocystis besitzt MLOs mit eigenem Genom. ⓘ

Alle Eukaryoten besitzen fast ausnahmslos MROs, also Mitochondrien oder Organellen von einem dieser verwandten Typen. Eine Ausnahme ist Monocercomonoides (Excavata). Man nimmt an, dass diese Einzeller durch horizontalen Gentransfer ein zytosolisches System erworben hatten, um für die Proteinsynthese erforderliche Eisen-Schwefel-Cluster bereitzustellen. Danach waren ihre mitochondrialen Organellen in all ihren Funktionen überflüssig und gingen verloren. ⓘ

Eine im Herbst 2020 veröffentlichte Studie legt anhand von umfangreichen Genomanalysen nahe, dass – obwohl bisher noch keine primär amitochondrialen Eukaryoten gefunden wurden – die Vorfahren der Eukaryoten zuerst ihre komplexen Genome mit den zugehörigen Strukturen und danach die Mitochondrien (oder Vorläufer davon) erworben haben. ⓘ

Genom

Das zirkuläre menschliche Mitochondriengenom mit einer Länge von 16 569 bp kodiert 37 Gene, davon 28 auf dem H-Strang und 9 auf dem L-Strang. ⓘ

Mitochondrien enthalten ihr eigenes Genom. Das menschliche mitochondriale Genom ist ein zirkuläres, doppelsträngiges DNA-Molekül von etwa 16 Kilobasen. Es kodiert für 37 Gene: 13 für Untereinheiten der Atmungskomplexe I, III, IV und V, 22 für mitochondriale tRNA (für die 20 Standardaminosäuren sowie ein zusätzliches Gen für Leucin und Serin) und 2 für rRNA (12S und 16S rRNA). Ein Mitochondrium kann zwei bis zehn Kopien seiner DNA enthalten. Einer der beiden Stränge der mitochondrialen DNA (mtDNA) hat einen unverhältnismäßig höheren Anteil an den schwereren Nukleotiden Adenin und Guanin und wird als schwerer Strang (oder H-Strang) bezeichnet, während der andere Strang als leichter Strang (oder L-Strang) bezeichnet wird. Aufgrund des Gewichtsunterschieds können die beiden Stränge durch Zentrifugation getrennt werden. Die mtDNA hat einen langen nicht codierenden Abschnitt, die so genannte nicht codierende Region (NCR), die den Promotor des schweren Strangs (HSP) und den Promotor des leichten Strangs (LSP) für die RNA-Transkription, den Replikationsursprung für den H-Strang (OriH), der auf dem L-Strang lokalisiert ist, drei konservierte Sequenzboxen (CSBs 1-3) und eine terminationsassoziierte Sequenz (TAS) enthält. Der Replikationsursprung für den L-Strang (OriL) ist auf dem H-Strang 11.000 bp stromabwärts von OriH lokalisiert und befindet sich innerhalb eines Clusters von Genen, die für tRNA kodieren. ⓘ

Wie bei den Prokaryonten gibt es einen sehr hohen Anteil an kodierender DNA und keine Wiederholungen. Mitochondriale Gene werden als multigene Transkripte transkribiert, die gespalten und polyadenyliert werden, um reife mRNAs zu erhalten. Die meisten für die mitochondriale Funktion erforderlichen Proteine werden von Genen im Zellkern kodiert, und die entsprechenden Proteine werden in das Mitochondrium importiert. Die genaue Anzahl der Gene, die vom Zellkern und vom mitochondrialen Genom kodiert werden, ist von Art zu Art unterschiedlich. Die meisten mitochondrialen Genome sind zirkulär. In der Regel enthält die mitochondriale DNA keine Introns, wie dies beim menschlichen mitochondrialen Genom der Fall ist; Introns wurden jedoch bei einigen eukaryotischen mitochondrialen DNAs beobachtet, z. B. bei Hefen und Protisten, einschließlich Dictyostelium discoideum. Zwischen den proteinkodierenden Regionen befinden sich tRNAs. Die mitochondrialen tRNA-Gene haben eine andere Sequenz als die Kern-tRNAs, aber in den Kernchromosomen wurden ähnliche mitochondriale tRNAs mit hoher Sequenzähnlichkeit gefunden. ⓘ

Bei Tieren ist das mitochondriale Genom in der Regel ein einziges zirkuläres Chromosom mit einer Länge von etwa 16 kb und 37 Genen. Die Gene sind zwar in hohem Maße konserviert, können aber an unterschiedlichen Stellen liegen. Seltsamerweise ist dieses Muster bei der menschlichen Körperlaus (Pediculus humanus) nicht zu finden. Stattdessen ist dieses mitochondriale Genom in 18 minizirkulären Chromosomen angeordnet, von denen jedes 3-4 kb lang ist und ein bis drei Gene besitzt. Dieses Muster findet sich auch bei anderen saugenden Läusen, nicht jedoch bei beißenden Läusen. Es hat sich gezeigt, dass zwischen den Minichromosomen Rekombinationen stattfinden. ⓘ

Alternativer genetischer Code

Ausnahmen vom genetischen Standardcode in Mitochondrien

Organismus	Codon	Standard	Mitochondrien
Säugetiere	AGA, AGG	Arginin	Stopp-Codon
Invertebraten	AGA, AGG	Arginin	Serin
Pilze	CUA	Leucin	Threonin
Alle oben genannten Stoffe	AUA	Isoleucin	Methionin
	UGA	Stoppcodon	Tryptophan

Leichte Variationen des genetischen Standardcodes wurden zwar schon früher vorhergesagt, aber erst 1979 entdeckt, als Forscher, die menschliche Mitochondriengene untersuchten, feststellten, dass diese einen alternativen Code verwenden. Dennoch verwenden die Mitochondrien vieler anderer Eukaryonten, einschließlich der meisten Pflanzen, den Standardcode. Seitdem sind viele leichte Varianten entdeckt worden, darunter auch verschiedene alternative mitochondriale Codes. Außerdem sind die Codons AUA, AUC und AUU allesamt zulässige Startcodons. ⓘ

Einige dieser Unterschiede sollten als Pseudoveränderungen im genetischen Code betrachtet werden, die auf das Phänomen des RNA-Editierens zurückzuführen sind, das in Mitochondrien häufig vorkommt. Bei höheren Pflanzen dachte man, dass CGG für Tryptophan und nicht für Arginin kodiert; es wurde jedoch festgestellt, dass das Codon in der bearbeiteten RNA das UGG-Codon ist, was mit dem genetischen Standardcode für Tryptophan übereinstimmt. Bemerkenswert ist, dass der genetische Code der Mitochondrien von Arthropoden eine parallele Evolution innerhalb eines Stammes durchlaufen hat, wobei einige Organismen AGG eindeutig in Lysin übersetzen. ⓘ

Replikation und Vererbung

Mitochondrien teilen sich durch mitochondriale Spaltung, eine Form der binären Spaltung, die auch von Bakterien durchgeführt wird, obwohl der Prozess von der eukaryotischen Wirtszelle streng reguliert wird und die Kommunikation zwischen und den Kontakt mit mehreren anderen Organellen beinhaltet. Die Regulierung dieser Teilung ist bei den Eukaryonten unterschiedlich. Bei vielen einzelligen Eukaryonten sind ihr Wachstum und ihre Teilung mit dem Zellzyklus verbunden. So kann sich beispielsweise ein einzelnes Mitochondrium synchron mit dem Zellkern teilen. Dieser Teilungs- und Segregationsprozess muss streng kontrolliert werden, damit jede Tochterzelle mindestens ein Mitochondrium erhält. In anderen Eukaryonten (z. B. in Säugetieren) können Mitochondrien ihre DNA replizieren und sich hauptsächlich als Reaktion auf den Energiebedarf der Zelle und nicht in Übereinstimmung mit dem Zellzyklus teilen. Wenn der Energiebedarf einer Zelle hoch ist, wachsen die Mitochondrien und teilen sich. Ist der Energiebedarf niedrig, werden die Mitochondrien zerstört oder inaktiv. In solchen Beispielen werden die Mitochondrien bei der Teilung des Zytoplasmas scheinbar zufällig auf die Tochterzellen verteilt. Die mitochondriale Dynamik, das Gleichgewicht zwischen mitochondrialer Fusion und Spaltung, ist ein wichtiger Faktor bei der Entstehung verschiedener Krankheiten. ⓘ

Die Hypothese der binären Spaltung von Mitochondrien stützt sich auf die Visualisierung durch Fluoreszenzmikroskopie und konventionelle Transmissionselektronenmikroskopie (TEM). Die Auflösung der Fluoreszenzmikroskopie (~200 nm) reicht nicht aus, um strukturelle Details wie die doppelte Mitochondrienmembran bei der Mitochondrienspaltung oder sogar einzelne Mitochondrien zu erkennen, wenn mehrere dicht beieinander liegen. Die herkömmliche TEM hat auch einige technische Einschränkungen bei der Überprüfung der mitochondrialen Teilung. Vor kurzem wurde die Kryo-Elektronentomographie eingesetzt, um die Teilung von Mitochondrien in gefrorenen, hydratisierten, intakten Zellen sichtbar zu machen. Dabei zeigte sich, dass sich Mitochondrien durch Knospung teilen. ⓘ

Die mitochondrialen Gene eines Individuums werden, von wenigen Ausnahmen abgesehen, nur von der Mutter vererbt. Wenn beim Menschen eine Eizelle von einem Spermium befruchtet wird, stammen die Mitochondrien und damit die mitochondriale DNA normalerweise nur von der Eizelle. Die Mitochondrien des Spermas gelangen in die Eizelle, tragen aber keine genetischen Informationen zum Embryo bei. Stattdessen werden die väterlichen Mitochondrien mit Ubiquitin markiert, um sie für die spätere Zerstörung im Embryo auszuwählen. Die Eizelle enthält relativ wenige Mitochondrien, aber diese Mitochondrien teilen sich und bevölkern die Zellen des erwachsenen Organismus. Dieser Modus ist bei den meisten Organismen zu beobachten, auch bei den meisten Tieren. Bei einigen Arten können Mitochondrien jedoch auch väterlicherseits vererbt werden. Dies ist bei bestimmten Nadelgehölzen der Fall, allerdings nicht bei Kiefern und Eiben. Bei den Mytiliden findet die väterliche Vererbung nur bei den Männchen der Art statt. Es wurde vermutet, dass dies beim Menschen nur in sehr geringem Maße der Fall ist. ⓘ

Die uniparentale Vererbung führt dazu, dass es kaum Möglichkeiten zur genetischen Rekombination zwischen verschiedenen Mitochondrienlinien gibt, obwohl ein einzelnes Mitochondrium 2-10 Kopien seiner DNA enthalten kann. Die Rekombination, die stattfindet, dient eher der Erhaltung der genetischen Integrität als der Erhaltung der Vielfalt. Es gibt jedoch Studien, die Hinweise auf eine Rekombination in der mitochondrialen DNA zeigen. Es ist klar, dass die für die Rekombination erforderlichen Enzyme in Säugetierzellen vorhanden sind. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass in tierischen Mitochondrien eine Rekombination stattfinden kann. Beim Menschen sind die Daten eher umstritten, obwohl es indirekte Hinweise auf Rekombination gibt. ⓘ

Bei Entitäten, die uniparent vererbt werden und bei denen wenig oder gar keine Rekombination stattfindet, ist davon auszugehen, dass sie der Muller'schen Ratsche unterliegen, d. h. einer Anhäufung schädlicher Mutationen, bis die Funktionalität verloren geht. Tierpopulationen von Mitochondrien vermeiden diese Anhäufung durch einen Entwicklungsprozess, der als mtDNA-Flaschenhals bekannt ist. Der Flaschenhals macht sich stochastische Prozesse in der Zelle zunutze, um die Variabilität der Mutationslast von Zelle zu Zelle während der Entwicklung eines Organismus zu erhöhen: Aus einer einzigen Eizelle mit einem gewissen Anteil mutierter mtDNA entsteht so ein Embryo, bei dem verschiedene Zellen unterschiedliche Mutationslasten aufweisen. Die Selektion auf Zellebene kann dann dazu führen, dass diejenigen Zellen mit mehr mutierter mtDNA entfernt werden, was zu einer Stabilisierung oder Verringerung der Mutantenlast zwischen den Generationen führt. Der dem Flaschenhals zugrunde liegende Mechanismus ist umstritten, wobei eine neuere mathematische und experimentelle Metastudie Hinweise auf eine Kombination aus zufälliger Aufteilung der mtDNA bei Zellteilungen und zufälligem Umsatz von mtDNA-Molekülen innerhalb der Zelle liefert. ⓘ

DNA-Reparatur

Mitochondrien können oxidative DNA-Schäden durch Mechanismen reparieren, die denen im Zellkern entsprechen. Die bei der mtDNA-Reparatur eingesetzten Proteine werden von Kerngenen kodiert und in die Mitochondrien verlagert. Zu den DNA-Reparaturwegen in Säugetier-Mitochondrien gehören die Basen-Exzisionsreparatur, die Doppelstrangbruch-Reparatur, die direkte Umkehrung und die Mismatch-Reparatur. Alternativ können DNA-Schäden auch durch Translesionssynthese umgangen statt repariert werden. ⓘ

Von den verschiedenen DNA-Reparaturprozessen in Mitochondrien ist der Basen-Exzisionsreparaturweg am umfassendsten untersucht worden. Die Basen-Exzisionsreparatur wird durch eine Abfolge von enzymkatalysierten Schritten durchgeführt, die die Erkennung und Exzision einer geschädigten DNA-Base, die Entfernung der daraus resultierenden abasischen Stelle, die Endverarbeitung, das Auffüllen von Lücken und die Ligation umfassen. Ein häufiger Schaden in der mtDNA, der durch Basen-Exzisionsreparatur repariert wird, ist 8-Oxoguanin, das durch Oxidation von Guanin entsteht. ⓘ

Doppelstrangbrüche können sowohl in der mtDNA von Säugetieren als auch in der mtDNA von Pflanzen durch homologe rekombinative Reparatur repariert werden. Doppelstrangbrüche in mtDNA können auch durch Mikrohomologie-vermittelte Endverbindungen repariert werden. Obwohl es Hinweise auf die Reparaturprozesse der direkten Umkehrung und der Mismatch-Reparatur in der mtDNA gibt, sind diese Prozesse nicht gut charakterisiert. ⓘ

Fehlen von mitochondrialer DNA

Einige Organismen haben ihre mitochondriale DNA vollständig verloren. In diesen Fällen sind die von der mitochondrialen DNA kodierten Gene verloren gegangen oder in den Zellkern verlagert worden. Cryptosporidien haben Mitochondrien, denen jegliche DNA fehlt, vermutlich weil alle ihre Gene verloren oder übertragen wurden. Bei Cryptosporidium haben die Mitochondrien ein verändertes ATP-Erzeugungssystem, das den Parasiten gegen viele klassische mitochondriale Inhibitoren wie Cyanid, Azid und Atovaquon resistent macht. Mitochondrien, denen die eigene DNA fehlt, wurden in einem marinen parasitischen Dinoflagellaten der Gattung Amoebophyra gefunden. Dieser Mikroorganismus, A. cerati, hat funktionelle Mitochondrien, denen ein Genom fehlt. Bei verwandten Arten hat das mitochondriale Genom noch drei Gene, aber bei A. cerati findet sich nur ein einziges mitochondriales Gen - das Cytochrom-c-Oxidase-I-Gen (cox1) -, das in das Genom des Zellkerns gewandert ist. ⓘ

Populationsgenetische Studien

Da es in der mitochondrialen DNA so gut wie keine genetische Rekombination gibt, ist sie eine nützliche Informationsquelle für populationsgenetische und evolutionsbiologische Untersuchungen. Da die gesamte mitochondriale DNA als eine einzige Einheit (Haplotyp) vererbt wird, können die Beziehungen zwischen der mitochondrialen DNA verschiedener Individuen in Form eines Genbaums dargestellt werden. Aus den Mustern in diesen Genbäumen lassen sich Rückschlüsse auf die Evolutionsgeschichte von Populationen ziehen. Das klassische Beispiel hierfür ist die Humanevolution, bei der die molekulare Uhr verwendet werden kann, um ein neues Datum für die mitochondriale Eva zu bestimmen. Dies wird oft als starke Unterstützung für eine kürzliche Ausbreitung des modernen Menschen aus Afrika interpretiert. Ein weiteres Beispiel für den Menschen ist die Sequenzierung mitochondrialer DNA aus Neandertalerknochen. Der relativ große evolutionäre Abstand zwischen den mitochondrialen DNA-Sequenzen von Neandertalern und lebenden Menschen wurde als Beweis dafür interpretiert, dass es keine Kreuzung zwischen Neandertalern und modernen Menschen gab. ⓘ

Allerdings spiegelt die mitochondriale DNA nur die Geschichte der weiblichen Mitglieder einer Population wider. Dies kann teilweise durch die Verwendung von väterlichen Gensequenzen, wie z. B. der nicht rekombinanten Region des Y-Chromosoms, überwunden werden. ⓘ

Jüngste Messungen der molekularen Uhr für mitochondriale DNA ergaben einen Wert von 1 Mutation alle 7884 Jahre, der auf den jüngsten gemeinsamen Vorfahren von Menschen und Affen zurückgeht, was mit den Schätzungen der Mutationsraten der autosomalen DNA übereinstimmt (10-8 pro Base pro Generation). ⓘ

Funktionsstörungen und Krankheiten

Mitochondriale Krankheiten

Schäden und anschließende Funktionsstörungen in den Mitochondrien sind aufgrund ihres Einflusses auf den Zellstoffwechsel ein wichtiger Faktor bei einer Reihe menschlicher Krankheiten. Mitochondriale Erkrankungen treten häufig als neurologische Störungen, einschließlich Autismus, auf. Sie können sich auch in Form von Myopathie, Diabetes, multipler Endokrinopathie und einer Vielzahl anderer systemischer Störungen äußern. Zu den Krankheiten, die durch Mutationen in der mtDNA verursacht werden, gehören das Kearns-Sayre-Syndrom, das MELAS-Syndrom und die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie. In den allermeisten Fällen werden diese Krankheiten von der Frau an ihre Kinder weitergegeben, da die Zygote ihre Mitochondrien und damit ihre mtDNA aus der Eizelle bezieht. Bei Krankheiten wie dem Kearns-Sayre-Syndrom, dem Pearson-Syndrom und der progressiven externen Ophthalmoplegie geht man davon aus, dass sie auf großflächige mtDNA-Umlagerungen zurückzuführen sind, während andere Krankheiten wie das MELAS-Syndrom, die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie, das MERRF-Syndrom und andere auf Punktmutationen in der mtDNA zurückzuführen sind. ⓘ

Es wurde auch berichtet, dass medikamententolerante Krebszellen eine erhöhte Anzahl und Größe von Mitochondrien aufweisen, was auf eine erhöhte mitochondriale Biogenese schließen lässt. Interessanterweise wurde in einer kürzlich in Nature Nanotechnology veröffentlichten Studie berichtet, dass Krebszellen die Mitochondrien von Immunzellen über physikalische Tunnel-Nanoröhrchen entführen können. ⓘ

Bei anderen Krankheiten führen Defekte in Kerngenen zu Funktionsstörungen von mitochondrialen Proteinen. Dies ist der Fall bei der Friedreich-Ataxie, der hereditären spastischen Paraplegie und der Wilson-Krankheit. Diese Krankheiten werden in einem Dominanzverhältnis vererbt, wie dies auch bei den meisten anderen genetischen Krankheiten der Fall ist. Eine Vielzahl von Erkrankungen kann durch Kernmutationen von Enzymen der oxidativen Phosphorylierung verursacht werden, wie z. B. Coenzym Q10-Mangel und Barth-Syndrom. Umwelteinflüsse können mit erblichen Veranlagungen interagieren und mitochondriale Erkrankungen verursachen. So könnte beispielsweise ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Pestiziden und dem späteren Auftreten der Parkinson-Krankheit bestehen. Andere Krankheiten, deren Ätiologie eine mitochondriale Dysfunktion beinhaltet, sind Schizophrenie, bipolare Störungen, Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Epilepsie, Schlaganfall, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronisches Müdigkeitssyndrom, Retinitis pigmentosa und Diabetes mellitus. ⓘ

Der durch die Mitochondrien vermittelte oxidative Stress spielt eine Rolle bei der Kardiomyopathie bei Typ-2-Diabetikern. Eine erhöhte Fettsäurezufuhr zum Herzen steigert die Fettsäureaufnahme durch die Kardiomyozyten, was zu einer erhöhten Fettsäureoxidation in diesen Zellen führt. Dieser Prozess erhöht die reduzierenden Äquivalente, die der Elektronentransportkette der Mitochondrien zur Verfügung stehen, was letztlich die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) erhöht. ROS erhöhen die Entkopplungsproteine (UCPs) und verstärken den Protonenaustritt durch den Adenin-Nukleotid-Translokator (ANT), wodurch die Mitochondrien entkoppelt werden. Die Entkopplung steigert dann den Sauerstoffverbrauch der Mitochondrien, was den Anstieg der Fettsäureoxidation noch verstärkt. Auf diese Weise entsteht ein Teufelskreis der Entkopplung; außerdem steigt zwar der Sauerstoffverbrauch, aber die ATP-Synthese nimmt nicht proportional zu, weil die Mitochondrien entkoppelt sind. Eine geringere ATP-Verfügbarkeit führt letztlich zu einem Energiedefizit, das sich in einer verminderten Leistungsfähigkeit des Herzens und einer kontraktilen Dysfunktion äußert. Erschwerend kommt hinzu, dass eine gestörte Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum und eine verringerte mitochondriale Wiederaufnahme die zytosolischen Spitzenwerte des wichtigen Signalions während der Muskelkontraktion begrenzen. Eine verringerte intra-mitochondriale Kalziumkonzentration erhöht die Dehydrogenaseaktivierung und die ATP-Synthese. Zusätzlich zur geringeren ATP-Synthese aufgrund der Fettsäureoxidation wird also auch die ATP-Synthese durch eine schlechte Kalziumsignalisierung beeinträchtigt, was bei Diabetikern zu Herzproblemen führt. ⓘ

Zusammenhänge mit dem Altern

Die in der Atmungskette übertragenen Elektronen können entweichen und reaktive Sauerstoffspezies bilden. Man nimmt an, dass dies zu erheblichem oxidativem Stress in den Mitochondrien mit hohen Mutationsraten der mitochondrialen DNA führt. Die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen Alterung und oxidativem Stress ist nicht neu und wurde bereits 1956 aufgestellt und später zur Theorie der freien Radikale in den Mitochondrien als Ursache der Alterung weiterentwickelt. Es wurde angenommen, dass ein Teufelskreis entsteht, da oxidativer Stress zu Mutationen der mitochondrialen DNA führt, die wiederum zu enzymatischen Anomalien und weiterem oxidativen Stress führen können. ⓘ

Während des Alterungsprozesses können an den Mitochondrien eine Reihe von Veränderungen auftreten. Gewebe von älteren Menschen zeigen eine Abnahme der enzymatischen Aktivität der Proteine der Atmungskette. Mutierte mtDNA ist jedoch nur in etwa 0,2 % der sehr alten Zellen zu finden. Es wird angenommen, dass große Deletionen im mitochondrialen Genom bei der Parkinson-Krankheit zu hohem oxidativem Stress und neuronalem Tod führen. Eine mitochondriale Dysfunktion ist auch bei der amyotrophen Lateralsklerose nachgewiesen worden. ⓘ

Da die Mitochondrien eine zentrale Rolle bei der Funktion der Eierstöcke spielen, indem sie ATP bereitstellen, das für die Entwicklung vom Keimbläschen zur reifen Eizelle erforderlich ist, kann eine verminderte Mitochondrienfunktion zu Entzündungen führen, die ein vorzeitiges Versagen der Eierstöcke und eine beschleunigte Alterung der Eierstöcke zur Folge haben. Die daraus resultierende Dysfunktion spiegelt sich dann in quantitativen (z. B. mtDNA-Kopienzahl und mtDNA-Deletionen), qualitativen (z. B. Mutationen und Strangbrüche) und oxidativen Schäden (z. B. dysfunktionale Mitochondrien aufgrund von ROS) wider, die nicht nur für die Alterung der Eierstöcke relevant sind, sondern auch den Crosstalk zwischen Eizelle und Kumulus im Eierstock stören, mit genetischen Störungen (z. B. Fragile X) in Verbindung stehen und die Embryonenselektion beeinträchtigen können. ⓘ

Geschichte

Die ersten Beobachtungen von intrazellulären Strukturen, bei denen es sich wahrscheinlich um Mitochondrien handelt, wurden 1857 von dem Physiologen Albert von Kolliker veröffentlicht. Richard Altmann bezeichnete sie 1890 als Zellorganellen und nannte sie Bioblasten". 1898 prägte Carl Benda den Begriff "Mitochondrien" aus dem griechischen μίτος, mitos, "Faden", und χονδρίον, chondrion, "Körnchen". Leonor Michaelis entdeckte im Jahr 1900, dass Janusgrün als Supravitalfärbung für Mitochondrien verwendet werden kann. Friedrich Meves beobachtete 1904 erstmals Mitochondrien in Pflanzen in den Zellen der Weißen Seerose (Nymphaea alba) und schlug 1908 zusammen mit Claudius Regaud vor, dass sie Proteine und Lipide enthalten. Benjamin F. Kingsbury brachte sie 1912 erstmals mit der Zellatmung in Verbindung, allerdings fast ausschließlich auf der Grundlage morphologischer Beobachtungen. 1913 wurden Partikel aus Meerschweinchenleberextrakten von Otto Heinrich Warburg mit der Atmung in Verbindung gebracht, die er "Grana" nannte. Warburg und Heinrich Otto Wieland, der ebenfalls einen ähnlichen Teilchenmechanismus postuliert hatte, waren sich über die chemische Natur der Atmung uneinig. Erst 1925, als David Keilin die Cytochrome entdeckte, wurde die Atmungskette beschrieben. ⓘ

1939 zeigten Experimente mit gehackten Muskelzellen, dass die Zellatmung mit einem Sauerstoffmolekül vier Adenosintriphosphat (ATP)-Moleküle bilden kann, und 1941 wurde von Fritz Albert Lipmann das Konzept entwickelt, dass die Phosphatbindungen des ATP eine Energieform im Zellstoffwechsel darstellen. In den folgenden Jahren wurde der Mechanismus der Zellatmung weiter ausgearbeitet, obwohl seine Verbindung zu den Mitochondrien nicht bekannt war. Die Einführung der Gewebefraktionierung durch Albert Claude ermöglichte es, Mitochondrien aus anderen Zellfraktionen zu isolieren und biochemische Analysen nur an ihnen durchzuführen. Im Jahr 1946 stellte er fest, dass die Cytochromoxidase und andere für die Atmungskette verantwortliche Enzyme in den Mitochondrien isoliert sind. Eugene Kennedy und Albert Lehninger entdeckten 1948, dass die Mitochondrien der Ort der oxidativen Phosphorylierung in Eukaryonten sind. Im Laufe der Zeit wurde die Fraktionierungsmethode weiterentwickelt, wodurch sich die Qualität der isolierten Mitochondrien verbesserte, und es wurde festgestellt, dass weitere Elemente der Zellatmung in den Mitochondrien vorkommen. ⓘ

Die ersten hochauflösenden elektronenmikroskopischen Aufnahmen erschienen 1952 und lösten die Janus-Grün-Färbung als bevorzugte Methode zur Visualisierung von Mitochondrien ab. Dies führte zu einer genaueren Analyse der Struktur der Mitochondrien und bestätigte, dass sie von einer Membran umgeben sind. Es zeigte sich auch, dass sich im Inneren der Mitochondrien eine zweite Membran befindet, die sich in Rippen zusammenfaltet und die innere Kammer unterteilt, und dass die Größe und Form der Mitochondrien von Zelle zu Zelle variiert. ⓘ

Der populäre Begriff "Kraftwerk der Zelle" wurde 1957 von Philip Siekevitz geprägt. ⓘ

Im Jahr 1967 wurde entdeckt, dass Mitochondrien Ribosomen enthalten. Im Jahr 1968 wurden Methoden zur Kartierung der mitochondrialen Gene entwickelt, und 1976 wurde die genetische und physikalische Karte der mitochondrialen DNA der Hefe fertiggestellt. ⓘ

Aufbau

Mitoplast

Mitoplast ist eine Bezeichnung für das Mitochondrium ohne Außenmembran: ein Mitochondrium, dessen Außenmembran (für Untersuchungszwecke) entfernt wurde, so dass nur noch intakte Innenmembran nebst Inhalt (Matrix) vorhanden ist. ⓘ

Mitochondrien in komplexen Chloroplasten

Interessanterweise gibt es komplexe Chloroplasten (die nach der Endosymbiontentheorie aus einer sekundären Endosymbiose eines Eukaryoten mit einer Algenzelle – beispielsweise einer Rotalge – entstanden sind) mit eigenen Mitochondrien. Einige Dinoflagellaten wie Kryptoperidinium und Durinskia (beide Peridiniaceae, auch englisch dinotoms) haben einen von Diatomeen (Heterokontophyta) abgeleiteten Chloroplasten. Diese Chloroplasten sind von bis zu fünf Membranen umgeben, je nachdem, ob man den gesamten Diatomeen-Endosymbionten als den Chloroplasten ansieht oder nur die darin enthaltenene Rotalge als Chloroplast zählt. Der Diatomeenendosymbiont ist relativ wenig reduziert worden – er behält immer noch seine ursprünglichen Mitochondrien und verfügt über Endoplasmatisches Retikulum, eukaryotische Ribosomen, einen Zellkern und natürlich den von Rotalgen abstammenden komplexen (sekundären) Chloroplasten – praktisch eine vollständige Zelle – alles im Innern des Wirts. ⓘ

Die Ocelloide der einzelligen Dinoflagellaten in der Familie Warnowiaceae (Warnowiiden) sind ebenfalls komplexe Organellen, zusammengesetzt aus Plastiden und Mitochondrien. ⓘ