Naltrexon
Klinische Daten | |
---|---|
Aussprache | /ˌnælˈtrɛksoʊn/ |
Handelsnamen | Revia, Vivitrol, Depade, andere |
Andere Bezeichnungen | EN-1639A; UM-792; ALKS-6428; N-Cyclopropylmethylnoroxymorphon; N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydromorphinon; 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on |
AHFS/Drugs.com | Monographie |
MedlinePlus | a685041 |
Lizenz-Daten |
|
Schwangerschaft Kategorie |
|
Wege der Verabreichung | Durch den Mund, intramuskuläre Injektion, subkutanes Implantat |
ATC-Code |
|
Rechtlicher Status | |
Rechtlicher Status |
|
Pharmakokinetische Daten | |
Bioverfügbarkeit | 5–60% |
Proteinbindung | 20% |
Verstoffwechselung | Leber (nicht CYP450) |
Stoffwechselprodukte | 6β-Naltrexol, andere |
Beginn der Wirkung | 30 Minuten |
Eliminationshalbwertszeit | Oral (ReVia): - Naltrexon: 4 Stunden - 6β-Naltrexol: 13 Stunden Oral (Contrave): - Naltrexon: 5 Stunden IM (Vivitrol): - Naltrexon: 5-10 Tage - 6β-Naltrexol: 5-10 Tage |
Dauer der Wirkung | >72 Stunden |
Ausscheidung | Urin |
Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
| |
CAS-Nummer | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Chemische und physikalische Daten | |
Formel | C20H23NO4 |
Molare Masse | 341.407 g-mol-1 |
3D-Modell (JSmol) | |
Schmelzpunkt | 169 °C (336 °F) |
SMILES
| |
InChI
| |
(Überprüfen) |
Naltrexon, das u. a. unter dem Markennamen Revia vertrieben wird, ist ein Medikament, das in erster Linie zur Behandlung von Alkohol- oder Opioidkonsumstörungen eingesetzt wird, indem es das Verlangen und die euphorischen Gefühle im Zusammenhang mit Drogenkonsumstörungen reduziert. Es hat sich auch bei der Behandlung anderer Süchte als wirksam erwiesen und kann auch für diese eingesetzt werden (Off-Label). Eine opioidabhängige Person sollte Naltrexon nicht vor der Entgiftung erhalten. Naltrexon wird durch den Mund oder durch Injektion in einen Muskel eingenommen. Die Wirkung setzt innerhalb von 30 Minuten ein. Es kann einige Wochen dauern, bis ein vermindertes Verlangen nach Opioiden auftritt. ⓘ
Zu den Nebenwirkungen können Schlafstörungen, Angstzustände, Übelkeit und Kopfschmerzen gehören. Bei Personen, die noch Opioide einnehmen, kann es zu einem Opioid-Entzug kommen. Die Einnahme wird bei Menschen mit Leberversagen nicht empfohlen. Es ist unklar, ob die Einnahme während der Schwangerschaft sicher ist. Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist und blockiert die Wirkungen von Opioiden sowohl innerhalb als auch außerhalb des Körpers. ⓘ
Naltrexon wurde erstmals 1965 hergestellt und 1984 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Naltrexon wird als Naltrexon/Bupropion (Markenname Contrave) auch zur Behandlung von Fettleibigkeit eingesetzt. ⓘ
Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Allgemeines | |||||||||||||||||||
Freiname | Naltrexon | ||||||||||||||||||
Andere Namen |
| ||||||||||||||||||
Summenformel |
| ||||||||||||||||||
Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||
Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
ATC-Code |
N07BB04 | ||||||||||||||||||
Wirkstoffklasse |
Opioidantagonist, Antidot | ||||||||||||||||||
Wirkmechanismus |
Kompetitive Hemmung aller Opioidrezeptoren | ||||||||||||||||||
Eigenschaften | |||||||||||||||||||
Molare Masse | 341,40 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
Schmelzpunkt |
| ||||||||||||||||||
Löslichkeit |
Wasser: 1,63 g·l−1 (25 °C) | ||||||||||||||||||
Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||
Toxikologische Daten |
551 mg·kg−1 (LD50, Maus, s.c.) | ||||||||||||||||||
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. |
Naltrexon ist ein verschreibungspflichtiger Arzneistoff und wie Naloxon ein reiner Opioidantagonist, der als kompetitiver Antagonist an allen Opioidrezeptoren wirkt. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Alkoholkonsumstörung
Naltrexon wurde am besten als Mittel zur Behandlung von Alkoholismus untersucht. Es hat sich gezeigt, dass Naltrexon die Menge und Häufigkeit des Alkoholkonsums verringert. Es scheint den Prozentsatz der Trinker nicht zu verändern. Sein Gesamtnutzen wird als "bescheiden" bezeichnet. ⓘ
Acamprosat wirkt möglicherweise besser als Naltrexon, wenn es darum geht, den Alkoholkonsum zu unterbinden, während Naltrexon das Verlangen nach Alkohol in stärkerem Maße verringern kann. ⓘ
Die Sinclair-Methode ist eine Methode, bei der Opiatantagonisten wie Naltrexon zur Behandlung von Alkoholismus eingesetzt werden. Die Person nimmt das Medikament einmal, etwa eine Stunde vor dem Trinken, um Nebenwirkungen zu vermeiden, die bei chronischem Gebrauch auftreten. Man geht davon aus, dass der Opioidantagonist die positiven Verstärkungseffekte des Alkohols blockiert und den Betroffenen helfen kann, mit dem Trinken aufzuhören oder es zu reduzieren. ⓘ
Opioidkonsum
Das langwirksame injizierbare Naltrexon ist ein Opioidantagonist, der die Wirkung von Heroin und anderen Opioiden blockiert und den Heroinkonsum im Vergleich zu einem Placebo verringert. Im Gegensatz zu Methadon und Buprenorphin ist es kein kontrolliertes Medikament. Es kann das Verlangen nach Opioiden nach einigen Wochen vermindern und verringert das Risiko einer Überdosierung, zumindest während des Zeitraums, in dem Naltrexon noch aktiv ist, obwohl die Gefahr einer Überdosierung für diejenigen, die die Behandlung abbrechen, weiterhin Anlass zur Sorge gibt. Es wird einmal im Monat verabreicht und hat eine bessere Compliance und Wirkung bei Opioidkonsum als die orale Formulierung. ⓘ
Ein Nachteil von injizierbarem Naltrexon gegenüber Methadon und Buprenorphin besteht darin, dass vor Beginn der Behandlung eine Phase der Opioidabstinenz erforderlich ist, da die Injektion andernfalls einen plötzlichen und intensiven Opioidentzug verursachen kann. Diese "Hürde" ist dafür verantwortlich, dass langwirksames injizierbares Naltrexon von den Patienten schlechter angenommen wird als Buprenorphin. Bei den Patienten, die erfolgreich mit injizierbarem Naltrexon beginnen konnten, waren die Langzeitraten ähnlich. Ein weiteres Problem besteht darin, dass Methadon- und Buprenorphin-Patienten im Falle eines Rückfalls in den Straßendrogenkonsum eine hohe Drogentoleranz beibehalten, während bei Naltrexon die Toleranz nachlässt, was bei Rückfällen das Risiko einer Überdosierung und damit eine höhere Sterblichkeit zur Folge hat. In den Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation werden Belege für die Überlegenheit von Opioid-Agonisten (Methadon oder Buprenorphin) bei der Senkung der Sterblichkeitsrate und dem Verbleib der Patienten in der Behandlung angeführt. Daraus wird der Schluss gezogen, dass den meisten Patienten eher zur Verwendung von Agonisten als von Antagonisten wie Naltrexon geraten werden sollte. ⓘ
Eine Überprüfung aus dem Jahr 2011 ergab, dass die Wirkung von oral eingenommenem Naltrexon bei Opioidabhängigkeit nicht ausreichend belegt ist. Einige Patienten kommen zwar gut mit dieser Formulierung zurecht, doch muss sie täglich eingenommen werden, und eine Person, deren Verlangen übermächtig wird, kann eine Opioidintoxikation erlangen, indem sie einfach eine Dosis auslässt. Aus diesem Grund ist der Nutzen von oralem Naltrexon bei Opioidkonsumstörungen durch die geringe Verweildauer in der Behandlung begrenzt. Oral verabreichtes Naltrexon ist nach wie vor eine ideale Behandlung für eine kleine Zahl von Opioidkonsumenten, in der Regel für Personen mit einer stabilen sozialen Situation und Motivation. Mit zusätzlicher Unterstützung durch Kontingenzmanagement könnte Naltrexon in einer breiteren Bevölkerungsgruppe wirksam sein. ⓘ
Andere
Naltrexon ist für die Raucherentwöhnung nicht geeignet. Naltrexon wurde auch zur Verringerung von Verhaltenssüchten wie Glücksspiel oder Kleptomanie sowie von zwanghaftem Sexualverhalten sowohl bei Straftätern als auch bei Nichtstraftätern (z. B. zwanghaftes Ansehen von Pornos und Masturbation) untersucht. Die Ergebnisse waren vielversprechend. In einer Studie berichtete die Mehrheit der Sexualstraftäter über eine starke Verringerung der sexuellen Triebe und Fantasien, die nach Absetzen des Medikaments wieder auf den Ausgangswert zurückkehrten. Verschiedene Fallberichte zeigten, dass auch das Glücksspiel und andere zwanghafte Verhaltensweisen aufhörten, solange das Medikament eingenommen wurde. ⓘ
Verfügbare Formen
Naltrexon ist in Form von Tabletten (50 mg) erhältlich und wird am häufigsten verwendet. Vivitrol, eine Naltrexonformulierung zur Depotinjektion mit 380 mg des Medikaments pro Ampulle, ist ebenfalls erhältlich. Darüber hinaus gibt es subkutane Naltrexon-Implantate, die chirurgisch eingesetzt werden. Diese werden zwar in Australien hergestellt, sind aber nicht für die Verwendung in Australien, sondern nur für den Export zugelassen. Im Jahr 2009 zeigte sich, dass Naltrexonimplantate bei der Behandlung der Heroinabhängigkeit wirksamer sind als die orale Form. ⓘ
Kontraindikationen
Naltrexon sollte nicht von Personen mit akuter Hepatitis oder Leberversagen oder von Personen mit kürzlich erfolgtem Opioidkonsum (in der Regel 7-10 Tage) verwendet werden. ⓘ
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Naltrexon berichtet werden, sind Magen-Darm-Beschwerden wie Durchfall und Unterleibskrämpfe. Diese unerwünschten Wirkungen entsprechen den Symptomen eines Opioid-Entzugs, da die μ-Opioidrezeptorblockade die gastrointestinale Motilität erhöht. ⓘ
Die Nebenwirkungen von Naltrexon sind nach Häufigkeit wie folgt:
- Mehr als 10 %: Schlafstörungen, Angstzustände, Nervosität, Bauchschmerzen/Krämpfe, Übelkeit und/oder Erbrechen, Energiemangel, Gelenk-/Muskelschmerzen und Kopfschmerzen.
- Weniger als 10 %: Appetitlosigkeit, Durchfall, Verstopfung, Durst, erhöhte Energie, Niedergeschlagenheit, Reizbarkeit, Schwindel, Hautausschlag, verzögerte Ejakulation, Erektionsstörungen und Schüttelfrost.
- Eine Vielzahl anderer unerwünschter Ereignisse wurde ebenfalls mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % gemeldet. ⓘ
Naltrexon kann ein akutes Entzugssyndrom auslösen, wenn der Behandelte vor Beginn der Therapie nicht mindestens sieben Tage opiatfrei ist. Es wird deshalb empfohlen, vor Behandlungsbeginn durch eine Urinprobe oder einen Test mit Naloxon die Opiatfreiheit zu überprüfen. ⓘ
Als sehr häufige Nebenwirkungen sind Schlafstörungen, Angstzustände und gesteigerte Erregbarkeit beschrieben. Auch Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Kopfschmerzen treten sehr häufig auf. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion geboten. ⓘ
Bei gleichzeitiger Verwendung von Opiaten kann es zu einer Überdosierung und dadurch zu verstärkter, potentiell tödlicher Atemdepression kommen. ⓘ
Abhängigkeit bzw. Toleranzentwicklungen sind bei Naltrexonbehandlungen bisher nicht beobachtet worden. ⓘ
Opioid-Entzug
Mit der Einnahme von Naltrexon sollte erst begonnen werden, wenn eine mehrtägige (in der Regel 7-10) Abstinenz von Opioiden erreicht wurde. Dies ist auf das Risiko eines akuten Opioidentzugs zurückzuführen, wenn Naltrexon eingenommen wird, da Naltrexon die meisten Opioide von ihren Rezeptoren verdrängt. Je nach der Halbwertszeit des eingenommenen Opioids kann die Abstinenzzeit kürzer als 7 Tage sein. Einige Ärzte verwenden einen Naloxon-Test, um festzustellen, ob eine Person noch Opioide zu sich nimmt. Dabei wird eine Testdosis Naloxon verabreicht und der Opioidentzug überwacht. Tritt ein Entzug auf, sollte Naltrexon nicht verabreicht werden. ⓘ
Während der Einnahme von Naltrexon sollten keine opioidhaltigen Medikamente (wie Codein oder Loperamid) eingenommen werden. In Notfallsituationen können Opioid-Analgetika nicht in der gleichen Weise wirksam sein, die Dosis muss erhöht werden. Dies kann zu Komplikationen führen. ⓘ
Aversive Wirkungen
Ob Naltrexon Dysphorie, Depression, Anhedonie oder andere aversive Wirkungen als Nebenwirkungen hervorruft oder nicht, wurde untersucht und geprüft. In frühen Studien an normalen und opioidabstinenten Personen wurde berichtet, dass die akute und kurzfristige Verabreichung von Naltrexon eine Reihe von aversiven Wirkungen hervorruft, darunter Müdigkeit, Energieverlust, Schläfrigkeit, leichte Dysphorie, Depression, Benommenheit, Schwäche, geistige Verwirrung, Übelkeit, Magen-Darm-Störungen, Schwitzen und gelegentlich ein Gefühl der Unwirklichkeit. Diese Studien waren jedoch klein, oft unkontrolliert und verwendeten subjektive Mittel zur Bewertung der Nebenwirkungen. In den meisten nachfolgenden Langzeitstudien zu Naltrexon für Indikationen wie Alkohol- oder Opioidabhängigkeit wurde bei den meisten Personen keine Dysphorie oder Depression mit Naltrexon festgestellt. Eine Quelle besagt, dass
- Naltrexon selbst erzeugt bei normalen Probanden selbst in hohen Dosen nur eine geringe oder gar keine psychoaktive Wirkung, was bemerkenswert ist, wenn man bedenkt, dass das körpereigene Opioidsystem für das normale hedonische Funktionieren wichtig ist. Da körpereigene Opioide am Belohnungssystem des Gehirns beteiligt sind, liegt die Hypothese nahe, dass Naltrexon anhedonische oder dysphorische Wirkungen hervorrufen könnte. Obwohl einige Hinweise aus kleinen, frühen Studien darauf hindeuten, dass Patienten mit einer Vorgeschichte von Opiatabhängigkeit für dysphorische Wirkungen als Reaktion auf Naltrexon anfällig sein könnten (Crowley et al. 1985; Hollister et al. 1981), waren die Berichte über solche Wirkungen uneinheitlich. In den meisten großen klinischen Studien mit Opioidabhängigen in der Rekonvaleszenz wurde kein negativer Effekt von Naltrexon auf die Stimmung festgestellt (Greenstein et al. 1984; Malcolm et al. 1987; Miotto et al. 2002; Shufman et al. 1994). In einigen Studien wurde sogar eine Verbesserung der Stimmungslage im Verlauf der Behandlung mit Naltrexon festgestellt (Miotto et al. 1997; Rawlins und Randall 1976). ⓘ
Überraschenderweise scheint Naltrexon also zumindest bei einer Langzeittherapie auf der Grundlage der verfügbaren Daten nur minimale unerwünschte Auswirkungen auf diese Bereiche zu haben. Es wurde die Vermutung geäußert, dass die Unterschiede in den Ergebnissen zwischen akuten und längerfristigen Studien zur Naltrexon-Behandlung mit den Veränderungen im Opioidsystem bei chronischer Verabreichung von Naltrexon zusammenhängen könnten. So wurden beispielsweise in präklinischen Studien mit Naltrexon eine deutliche Hochregulierung von Opioidrezeptoren und eine Überempfindlichkeit gegenüber Opioiden beobachtet. Eine andere Möglichkeit ist, dass das zentrale Opioidsystem bei den meisten Menschen einen niedrigen endogenen Tonus hat und nur in Gegenwart von exogen verabreichten Opioidrezeptor-Agonisten oder bei Stimulation durch endogene Opioide, die durch Schmerzen oder Stress ausgelöst werden, aktiv wird. Eine dritte Möglichkeit besteht darin, dass normale Menschen andere Nebenwirkungen von Naltrexon erfahren als Menschen mit einer Suchterkrankung wie Alkohol- oder Opioidabhängigkeit, bei denen der Opioidtonus oder die Opioidempfindlichkeit verändert sein können. In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, dass die meisten Studien mit Naltrexon an Menschen mit einer Substanzabhängigkeit durchgeführt wurden. ⓘ
Bei einer kleinen Gruppe von Menschen, die nicht von Opioiden abhängig sind, kann Naltrexon anfänglich auch opioidähnliche Entzugserscheinungen hervorrufen:
- Das Nebenwirkungsprofil [von Naltrexon] ist, zumindest bei der empfohlenen Dosis von 50 mg pro Tag, im Allgemeinen gutartig, obwohl bei 5 bis 10 Prozent der entgifteten Opioidabhängigen sofortige, nicht tolerierbare Entzugserscheinungen auftreten, darunter Unruhe, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Schwitzen, Dysphorie und Übelkeit. Bei den meisten Patienten, die Naltrexon erhalten, treten nach den ersten 1 bis 2 Wochen der Behandlung nur wenige oder gar keine Symptome auf; bei einer beträchtlichen Minderheit (20 bis 30 Prozent) kommt es zu lang anhaltenden Beschwerden. ⓘ
Anhaltende affektive Störungen im Zusammenhang mit Naltrexon können der Grund dafür sein, dass Patienten, die das Medikament einnehmen, die Behandlung abbrechen. ⓘ
Es wurde berichtet, dass Naltrexon das Gefühl der sozialen Bindung verringert. Es gibt widersprüchliche Studien darüber, ob Naltrexon die angenehme Wirkung des Musikhörens verringern kann. Außer beim Menschen wurde festgestellt, dass Naltrexon bei Nagetieren aversive Wirkungen hervorruft, die durch konditionierte Platzaversion ermittelt wurden. ⓘ
Schädigung der Leber
Es wurde berichtet, dass Naltrexon Leberschäden verursachen kann, wenn es in höheren als den empfohlenen Dosen verabreicht wird. Für diese seltene Nebenwirkung gibt es einen Warnhinweis der FDA. Aufgrund dieser Berichte führen einige Ärzte vor der Verabreichung von Naltrexon und danach in regelmäßigen Abständen Leberfunktionstests durch. Bedenken hinsichtlich einer Lebertoxizität ergaben sich ursprünglich aus einer Studie an nicht süchtigen fettleibigen Patienten, die 300 mg Naltrexon erhielten. Nachfolgende Studien haben ergeben, dass bei anderen Patientengruppen und bei typischen empfohlenen Dosen wie 50 bis 100 mg/Tag nur eine begrenzte oder keine Toxizität auftritt. ⓘ
Überdosierung
In klinischen Studien wurden bei Naltrexon in Dosen von bis zu 800 mg/Tag keine toxischen Wirkungen beobachtet. Die größte gemeldete Überdosierung von Naltrexon, die bei einer Patientin 1.500 mg betrug und einer ganzen Flasche des Medikaments (30 × 50 mg Tabletten) entsprach, verlief ereignislos. Es sind keine Todesfälle bekannt, die auf eine Überdosierung von Naltrexon zurückzuführen sind. ⓘ
Pharmakologie
Pharmakodynamik
Opioidrezeptorblockade
Affinitäten (Ki) | Verhältnisse | Referenzen | ||
---|---|---|---|---|
MOR | KOR | DOR | MOR:KOR:DOR | |
1,0 nM | 3,9 nM | 149 nM | 1:4:149 | |
0,0825 nM | 0,509 nM | 8,02 nM | 1:6:97 | |
0,2 nM | 0,4 nM | 10,8 nM | 1:2:54 | |
0,23 nM | 0,25 nM | 38 nM | 1:1.1:165 | |
0,62 nM | 1,88 nM | 12,3 nM | 1:3:20 | |
0,11 nM | 0,19 nM | 60 nM | 1:1.7:545 |
Naltrexon und sein aktiver Metabolit 6β-Naltrexol sind kompetitive Antagonisten der Opioidrezeptoren. Naltrexon ist ein spezifischer Antagonist vorzugsweise des μ-Opioidrezeptors (MOR), in geringerem Maße des κ-Opioidrezeptors (KOR) und in sehr viel geringerem Maße des δ-Opioidrezeptors (DOR). Naltrexon ist jedoch kein stiller Antagonist dieser Rezeptoren, sondern wirkt stattdessen als schwacher partieller Agonist, mit Emax-Werten von 14 bis 29 % am MOR, 16 bis 39 % am KOR und 14 bis 25 % am DOR in verschiedenen Studien. Entsprechend seinem partiellen Agonismus wird Naltrexon zwar als reiner Opioidrezeptor-Antagonist beschrieben, doch hat es in klinischen und präklinischen Studien einige Hinweise auf schwache Opioidwirkungen gezeigt. ⓘ
Allein wirkt Naltrexon als Antagonist oder schwacher partieller Agonist der Opioidrezeptoren. In Kombination mit MOR-Agonisten wie Morphin scheint Naltrexon jedoch ein inverser Agonist des MOR zu werden. Umgekehrt bleibt Naltrexon ein neutraler Antagonist (oder schwacher partieller Agonist) des KOR und des DOR. Im Gegensatz zu Naltrexon ist 6β-Naltrexol ein rein neutraler Antagonist der Opioidrezeptoren. Der inverse MOR-Agonismus von Naltrexon, wenn es zusammen mit MOR-Agonisten verabreicht wird, könnte zum Teil die Ursache dafür sein, dass Naltrexon den Entzug bei Opioidabhängigen auslösen kann. Dies könnte auf die Unterdrückung der basalen MOR-Signalisierung durch inversen Agonismus zurückzuführen sein. ⓘ
Die Belegung der Opioidrezeptoren im Gehirn durch Naltrexon wurde mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) untersucht. Es wurde festgestellt, dass Naltrexon in einer Dosis von 50 mg/Tag etwa 90 bis 95 % der MORs im Gehirn und 20 bis 35 % der DORs im Gehirn besetzt. Naltrexon in einer Dosis von 100 mg/Tag hat in verschiedenen Studien eine 87%ige und 92%ige Belegung des KOR im Gehirn erreicht. Bei einer niedrigeren Naltrexon-Dosis von 25 mg/Tag könnte man davon ausgehen, dass die KOR im Gehirn zu etwa 60 %, die MOR aber immer noch zu fast 90 % besetzt sind. In einer Studie über die Dauer der MOR-Blockade mit Naltrexon zeigte das Medikament in einer Einzeldosis von 50 mg eine 91%ige Blockade der Bindung von [11C]Carfentanil (einem selektiven MOR-Liganden) im Gehirn nach 48 Stunden (2 Tagen), eine 80%ige Blockade nach 72 Stunden (3 Tagen), eine 46%ige Blockade nach 120 Stunden (5 Tagen) und eine 30%ige Blockade nach 168 Stunden (7 Tagen). Die Halbwertszeit der MOR-Blockade im Gehirn durch Naltrexon betrug in dieser Studie 72 bis 108 Stunden (3,0 bis 4,5 Tage). Auf der Grundlage dieser Ergebnisse ist davon auszugehen, dass selbst Naltrexon-Dosen von weniger als 50 mg/Tag eine praktisch vollständige Besetzung der MORs im Gehirn bewirken. Die Blockade der MORs im Gehirn durch Naltrexon hält wesentlich länger an als bei anderen Opioidantagonisten wie Naloxon (intranasale Halbwertszeit von ~1,7 Stunden) oder Nalmefen (Halbwertszeit von ~29 Stunden). ⓘ
Die Halbwertszeit der Besetzung des Gehirns MOR und die Dauer der klinischen Wirkung von Naltrexon sind viel länger als die Halbwertszeit der Plasmaelimination vermuten lässt. Es wurde festgestellt, dass eine orale Einzeldosis von 50 mg Naltrexon die MORs im Gehirn und die Opioidwirkung mindestens 48 bis 72 Stunden lang blockiert. Die Halbwertszeit der MOR-Blockade im Gehirn durch Naltrexon (72-108 Stunden) ist viel länger als die schnelle Plasma-Clearance-Komponente von Naltrexon und 6β-Naltrexol (~4-12 Stunden), entspricht aber Berichten zufolge gut der längeren Endphase der Plasma-Clearance von Naltrexon (96 Stunden). Eine andere Möglichkeit ist, dass die verlängerte MOR-Besetzung des Gehirns durch Opioid-Antagonisten wie Naltrexon und Nalmefene auf die langsame Dissoziation von MORs infolge ihrer sehr hohen MOR-Affinität (<1,0 nM) zurückzuführen ist. ⓘ
Naltrexon blockiert die Wirkung von MOR-Agonisten wie Morphin, Heroin und Hydromorphon beim Menschen durch seinen MOR-Antagonismus. Nach einer Einzeldosis von 100 mg Naltrexon waren die subjektiven und objektiven Wirkungen von Heroin nach 24 Stunden zu 90 % blockiert, wobei die Blockade anschließend bis zu 72 Stunden abnahm. In ähnlicher Weise hemmten 20 bis 200 mg Naltrexon dosisabhängig die Wirkung von Heroin bis zu 72 Stunden lang. Naltrexon blockiert über seinen KOR-Antagonismus auch die Wirkung von KOR-Agonisten wie Salvinorin A, Pentazocin und Butorphanol beim Menschen. Neben Opioiden blockiert oder reduziert Naltrexon auch die belohnenden und anderen Wirkungen anderer euphorisierender Drogen wie Alkohol, Nikotin und Amphetamine. ⓘ
Die Opioidrezeptoren sind an der neuroendokrinen Regulierung beteiligt. MOR-Agonisten bewirken einen Anstieg des Prolaktinspiegels und eine Senkung des luteinisierenden Hormons (LH) und des Testosterons. Es wurde festgestellt, dass Naltrexon in einer Dosierung von 25 bis 150 mg/Tag zu einem signifikanten Anstieg des β-Endorphin-, Cortisol- und LH-Spiegels, zu unbestimmten Veränderungen des Prolaktin- und Testosteronspiegels und zu keinen signifikanten Veränderungen des adrenocorticotrophen Hormons (ACTH) oder des follikelstimulierenden Hormons (FSH) führt. Naltrexon beeinflusst die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) wahrscheinlich durch Interferenz mit der Opioidrezeptor-Signalgebung durch Endorphine. ⓘ
Man geht davon aus, dass die Blockade der MORs der Wirkmechanismus von Naltrexon bei der Behandlung der Opioidabhängigkeit ist - es blockiert oder schwächt die Wirkung von Opioiden reversibel ab. Es wird auch vermutet, dass Naltrexon bei der Behandlung der Alkoholabhängigkeit wirksam ist, da es die euphorisierenden Wirkungen des Alkohols reduziert. Die Rolle der KOR-Modulation durch Naltrexon bei der Wirksamkeit von Naltrexon bei Alkoholabhängigkeit ist unklar, doch könnte diese Wirkung aufgrund von Theorien und Tierstudien ebenfalls eine Rolle spielen. ⓘ
Andere Aktivitäten
Zusätzlich zu den Opioidrezeptoren bindet Naltrexon an den Opioid-Wachstumsfaktor-Rezeptor (OGFR) und den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) und wirkt als Antagonist an diesen und interagiert mit hoch- und niederaffinen Bindungsstellen in Filamin-A (FLNA). Es heißt, dass sehr niedrige Dosen von Naltrexon (<0,001-1 mg/Tag) mit FLNA interagieren, niedrige Dosen (1 bis 5 mg/Tag) einen TLR4-Antagonismus bewirken und klinische Standarddosen (50 bis 100 mg/Tag) einen Opioidrezeptor- und OGFR-Antagonismus ausüben. Es wird angenommen, dass die Wechselwirkungen von Naltrexon mit FLNA und TLR4 für die therapeutischen Wirkungen von niedrig dosiertem Naltrexon verantwortlich sind. ⓘ
Pharmakokinetik
Die Absorption von Naltrexon bei oraler Verabreichung ist schnell und nahezu vollständig (96 %). Die Bioverfügbarkeit von Naltrexon bei oraler Verabreichung beträgt aufgrund des umfangreichen First-Pass-Metabolismus 5 bis 60 %. Die Spitzenkonzentrationen von Naltrexon betragen 19 bis 44 μg/L nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg, und die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen von Naltrexon und 6β-Naltrexol (Metabolit) liegt innerhalb von 1 Stunde. Lineare Anstiege der zirkulierenden Naltrexon- und 6β-Naltrexol-Konzentrationen über einen oralen Dosisbereich von 50 bis 200 mg. Naltrexon scheint bei wiederholter einmal täglicher oraler Verabreichung nicht akkumuliert zu werden, und die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration ändert sich bei wiederholter Verabreichung nicht. ⓘ
Die Plasmaproteinbindung von Naltrexon beträgt etwa 20 % über einen Naltrexon-Konzentrationsbereich von 0,1 bis 500 μg/L. Das scheinbare Verteilungsvolumen von 100 mg Naltrexon beträgt nach einmaliger Verabreichung 16,1 L/kg und bei wiederholter Verabreichung 14,2 L/kg. ⓘ
Naltrexon wird in der Leber hauptsächlich durch Dihydrodiol-Dehydrogenasen zu 6β-Naltrexol (6β-Hydroxynaltrexon) metabolisiert. Die Konzentrationen von 6β-Naltrexol sind bei oraler Verabreichung aufgrund eines umfangreichen First-Pass-Metabolismus 10- bis 30-mal höher als die von Naltrexon. Umgekehrt ist die 6β-Naltrexol-Exposition bei intramuskulärer Injektion von Naltrexon in Mikrosphären (Markenname Vivitrol) nur etwa 2-mal höher als die von Naltrexon. 6β-Naltrexol ist ein ähnlicher Opioidrezeptor-Antagonist wie Naltrexon und zeigt ein vergleichbares Bindungsprofil an den Opioidrezeptoren. Allerdings ist 6β-Naltrexol peripher selektiv und dringt viel weniger leicht ins Gehirn ein als Naltrexon. In jedem Fall zeigt 6β-Naltrexol immer noch eine gewisse zentrale Aktivität und kann erheblich zu den zentralen Wirkungen von oralem Naltrexon beitragen. Andere Metaboliten von Naltrexon sind 2-Hydroxy-3-methoxy-6β-Naltrexol und 2-Hydroxy-3-methoxynaltrexon. Nach ihrer Bildung werden die Metaboliten von Naltrexon durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter verstoffwechselt, um Glucuronide zu bilden. Naltrexon wird nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert und hat ein geringes Potenzial für Arzneimittelinteraktionen. ⓘ
Die Eliminierung von Naltrexon verläuft biponentiell und schnell in den ersten 24 Stunden, gefolgt von einem dritten, extrem langsamen Rückgang nach 24 Stunden. Die schnelle Eliminationshalbwertszeit von Naltrexon und seinem Metaboliten 6β-Naltrexol beträgt etwa 4 Stunden bzw. 13 Stunden. In den oralen Contrave-Tabletten, die auch Bupropion enthalten und als Retardtabletten bezeichnet werden, beträgt die Halbwertszeit von Naltrexon 5 Stunden. Die langsame Eliminationshalbwertszeit von Naltrexon in der terminalen Phase beträgt etwa 96 Stunden. Bei intramuskulärer Injektion von Naltrexon als Mikrokügelchen (Vivitrol) beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Naltrexon und 6β-Naltrexol jeweils 5 bis 10 Tage. Während Naltrexon in oraler Form täglich verabreicht wird, kann Naltrexon in Mikrosphären durch intramuskuläre Injektion einmal alle 4 Wochen oder einmal im Monat verabreicht werden. ⓘ
Naltrexon und seine Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden. ⓘ
Pharmakogenetik
Es gibt Hinweise darauf, dass die Familienanamnese und das Vorhandensein des Asn40Asp-Polymorphismus die Wirksamkeit von Naltrexon vorhersagen. ⓘ
Chemie
Naltrexon, auch bekannt als N-Cyclopropylmethylnoroxymorphon, ist ein Derivat von Oxymorphon (14-Hydroxydihydromorphinon). Es ist insbesondere das Derivat von Oxymorphon, bei dem der Methylsubstituent des tertiären Amins durch Methylcyclopropan ersetzt ist. ⓘ
Analoga
Das eng verwandte Methylnaltrexon (N-Methylnaltrexon) wird zur Behandlung von opioidbedingter Verstopfung eingesetzt, wirkt jedoch nicht gegen Sucht, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet. Nalmefene (6-Desoxy-6-Methylenaltrexon) ist Naltrexon ähnlich und wird für die gleichen Zwecke wie Naltrexon verwendet. Naltrexon ist nicht mit Naloxon (N-Allylnoroxymorphon) zu verwechseln, das in Notfällen einer Opioid-Überdosis eingesetzt wird. Andere Opioidantagonisten, die mit Naltrexon verwandt sind, sind 6β-Naltrexol (6β-Hydroxynaltrexon), Samidorphan (3-Carboxamido-4-hydroxynaltrexon), β-Funaltrexamin (Naltrexonfumaratmethylester), Nalodein (N-Allylnorcodein), Nalorphin (N-Allylnormorphin) und Nalbuphin (N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin). ⓘ
Geschichte
Naltrexon wurde erstmals 1963 von Metossian bei Endo Laboratories, einem kleinen Pharmaunternehmen in New York City, synthetisiert. Es wurde 1965 von Blumberg, Dayton und Wolf charakterisiert und erwies sich als oral aktiver, lang wirkender und sehr potenter Opioid-Antagonist. Das Medikament wies Vorteile gegenüber früheren Opioidantagonisten wie Cyclazocin, Nalorphin und Naloxon auf, darunter seine orale Wirksamkeit, eine lange Wirkdauer, die eine einmal tägliche Verabreichung ermöglicht, und das Fehlen von Dysphorie, und wurde für die weitere Entwicklung ausgewählt. Es wurde 1967 von Endo Laboratories unter dem Entwicklungscode EN-1639A patentiert, und Endo Laboratories wurde 1969 von DuPont übernommen. Klinische Versuche zur Behandlung der Opioidabhängigkeit begannen 1973, und ein Jahr später, 1974, begann die Entwicklungszusammenarbeit von DuPont mit dem National Institute on Drug Abuse für diese Indikation. Das Medikament wurde von der FDA 1984 unter dem Markennamen Trexan für die orale Behandlung der Opioidabhängigkeit und 1995 unter dem von DuPont in Revia geänderten Markennamen für die orale Behandlung der Alkoholabhängigkeit zugelassen. Eine Depotformulierung zur intramuskulären Injektion wurde 2006 von der FDA unter dem Markennamen Vivitrol zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit und 2010 zur Behandlung der Opioidabhängigkeit zugelassen. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Generische Namen
Naltrexone ist der generische Name des Medikaments und seine INN, USAN, BAN, DCF und DCIT, während Naltrexone Hydrochlorid sein USP und BANM ist. ⓘ
Markennamen
Naltrexon wird oder wurde unter einer Vielzahl von Markennamen verkauft, darunter Adepend, Antaxone, Celupan, Depade, Nalorex, Narcoral, Nemexin, Nodict, Revia, Trexan, Vivitrex und Vivitrol. Naltrexon wird auch in Kombination mit Bupropion (Naltrexon/Bupropion) als Contrave vermarktet und wurde zusammen mit Morphin (Morphin/Naltrexon) als Embeda vermarktet. Eine Kombination von Naltrexon mit Buprenorphin (Buprenorphin/Naltrexon) wurde entwickelt, aber noch nicht vermarktet. ⓘ
Kontroversen
Die FDA genehmigte die Verwendung von injizierbarem Naltrexon (Vivitrol) zur Behandlung der Opioidabhängigkeit auf der Grundlage einer einzigen Studie, die von Evgeny Krupitsky am Bechterew-Forschungsinstitut für Psychoneurologie der Staatlichen Pawlow-Medizinischen Universität St. Petersburg in Russland durchgeführt wurde, einem Land, in dem Opioid-Agonisten wie Methadon und Buprenorphin nicht verfügbar sind. Bei der Studie handelte es sich um eine "doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte", 24-wöchige Studie, die "vom 3. Juli 2008 bis zum 5. Oktober 2009" mit "250 Patienten mit Opioidabhängigkeit" an "13 klinischen Standorten in Russland" zur Verwendung von injizierbarem Naltrexon (XR-NTX) bei Opioidabhängigkeit durchgeführt wurde. Die Studie wurde von dem in Boston ansässigen Biotech-Unternehmen Alkermes finanziert, das Naltrexon in den Vereinigten Staaten herstellt und vertreibt. Kritiker warfen der Studie vor, sie verstoße gegen ethische Richtlinien, da sie die Naltrexon-Formulierung nicht mit der besten verfügbaren, evidenzbasierten Behandlung (Methadon oder Buprenorphin), sondern mit einem Placebo verglich. Außerdem wurden in der Studie die Patienten, die die Studie abbrachen, nicht weiterverfolgt, um das spätere Risiko einer tödlichen Überdosierung zu ermitteln, was ein großes gesundheitliches Problem darstellt. Nachfolgende Studien in Norwegen und den USA verglichen injizierbares Naltrexon mit Buprenorphin und stellten fest, dass die Ergebnisse bei Patienten, die bereit waren, die vor der Verabreichung von Naltrexon erforderlichen Entzugssymptome zu ertragen, ähnlich waren. Nahezu 30 % der Patienten in der US-Studie schlossen die Induktion nicht ab. In der Praxis ergab eine Überprüfung von mehr als 40 000 Patientenakten, dass Methadon und Buprenorphin zwar das Risiko einer tödlichen Überdosierung verringerten, die Verabreichung von Naltrexon jedoch keine größere Wirkung auf die Überdosierung oder die anschließende Notfallversorgung hatte als die Beratung allein. ⓘ
Trotz dieser Ergebnisse haben der Hersteller von Naltrexon und einige Gesundheitsbehörden das Medikament als Methadon und Buprenorphin überlegen angepriesen, da es kein Opioid ist und keine Abhängigkeit hervorruft. Der Hersteller hat auch direkt bei Strafverfolgungsbehörden und Strafvollzugsbeamten geworben, Millionen von Dollar für Lobbyarbeit ausgegeben und Tausende von kostenlosen Dosen an Gefängnisse und Haftanstalten verteilt. Das Verfahren war erfolgreich: In 43 Bundesstaaten wird langwirksames Naltrexon inzwischen in der Strafjustiz eingesetzt. Viele tun dies über Vivitrol-Gerichte, die nur diese Option anbieten, was einige dazu veranlasst, dies als "ein Angebot, das nicht abgelehnt werden kann" zu bezeichnen. Die Marketingtechniken des Unternehmens haben zu einer Untersuchung des Kongresses und einer Warnung der FDA geführt, weil Patienten, die das Medikament erhalten, nicht ausreichend über die Risiken einer tödlichen Überdosierung informiert wurden. ⓘ
Im Mai 2017 lobte der US-Gesundheitsminister Tom Price [Vivitrol] als die Zukunft der Opioid-Suchtbehandlung, nachdem er das Werk des Unternehmens in Ohio besucht hatte. Seine Äußerungen lösten scharfe Kritik aus, und fast 700 Experten auf dem Gebiet des Substanzkonsums richteten einen Brief an Price, in dem sie ihn vor den "Marketingtaktiken" von Vivitrol warnten und ihn darauf hinwiesen, dass seine Äußerungen "weithin anerkannte wissenschaftliche Erkenntnisse ignorieren". Die Experten wiesen darauf hin, dass die Konkurrenten von Vivitrol, Buprenorphin und Methadon, "billiger" und "weiter verbreitet" sind und "gründlich untersucht" wurden. Price hatte behauptet, Buprenorphin und Methadon seien "lediglich Ersatzstoffe" für "illegale Drogen", während dem Schreiben zufolge "die umfangreichen Forschungsergebnisse, die diese Behandlungen unterstützen, in Leitlinien Ihrer eigenen Behörde zusammengefasst sind, einschließlich der Substance Abuse and Mental Health Services Administration, des US Surgeon General, des National Institute on Drug Abuse und der Centers for Disease Control and Prevention. Buprenorphin und Methadon sind nachweislich hochwirksam bei der Behandlung der Kernsymptome der Opioidkonsumstörung, verringern das Risiko eines Rückfalls und einer tödlichen Überdosis und fördern die langfristige Genesung." ⓘ
Film
One Little Pill war ein Dokumentarfilm aus dem Jahr 2014 über die Verwendung von Naltrexon zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit. ⓘ
Forschung
Depersonalisierung
Naltrexon wird manchmal zur Behandlung von dissoziativen Symptomen wie Depersonalisation und Derealisation eingesetzt. Einige Studien deuten darauf hin, dass es helfen könnte. Andere kleine, vorläufige Studien haben ebenfalls einen Nutzen gezeigt. Man geht davon aus, dass die Blockade des KOR durch Naltrexon und Naloxon für ihre Wirksamkeit bei der Verbesserung von Depersonalisation und Derealisation verantwortlich ist. Da diese Medikamente bei der Blockade des KOR im Vergleich zum MOR weniger wirksam sind, scheinen höhere Dosen als die üblicherweise verwendeten erforderlich zu sein. ⓘ
Niedrig dosiert
"Niedrig dosiertes Naltrexon" (LDN) bezeichnet den Off-Label-Einsatz von Naltrexon in niedriger Dosierung bei Krankheiten, die nicht mit chemischer Abhängigkeit oder Intoxikation zusammenhängen, wie z. B. Multiple Sklerose. Es gibt keine Belege für die Empfehlung einer solchen Anwendung. Diese Behandlung hat im Internet Aufmerksamkeit erregt. ⓘ
Selbstverletzungen
Eine Studie deutet darauf hin, dass selbstverletzendes Verhalten bei Menschen mit Entwicklungsstörungen (einschließlich Autismus) manchmal mit Naltrexon geheilt werden kann. In diesen Fällen wird angenommen, dass die Selbstverletzung erfolgt, um Beta-Endorphin freizusetzen, das an die gleichen Rezeptoren wie Heroin und Morphin bindet. Wenn der durch die Selbstverletzung ausgelöste "Rausch" beseitigt wird, kann das Verhalten aufhören. ⓘ
Off-Label wird Naltrexon mit Erfolg bei der Behandlung von selbstschädigendem Verhalten bei dissoziativen Störungen und Borderline-Persönlichkeitsstörungen eingesetzt. Auch bei selbstschädigendem Verhalten im Rahmen von Autismus und mentalen Entwicklungsstörungen wurde ein Nutzen von Naltrexon gesehen. ⓘ
Verhaltensauffälligkeiten
Es gibt einige Hinweise darauf, dass Naltrexon bei der Behandlung von Impulskontrollstörungen wie Kleptomanie, zwanghaftem Glücksspiel oder Trichotillomanie (zwanghaftes Haareraufen) von Nutzen sein könnte, aber die Beweise für die Wirksamkeit bei Glücksspiel sind widersprüchlich. In einer Fallstudie aus dem Jahr 2008 wurde über den erfolgreichen Einsatz von Naltrexon bei der Unterdrückung und Behandlung einer Internetpornografie-Sucht berichtet. ⓘ
Interferon alpha
Naltrexon ist wirksam bei der Unterdrückung der zytokinvermittelten negativen neuropsychiatrischen Wirkungen der Interferon-Alpha-Therapie. ⓘ
Kritische Suchtstudien
Einige Historiker und Soziologen sind der Ansicht, dass die Bedeutung und der Nutzen von Medikamenten gegen die Sucht, wie z. B. Naltrexon, kontextabhängig sind. Studien zufolge ist der Einsatz von Naltrexon in Drogengerichten oder Reha-Einrichtungen des Gesundheitswesens eine Form der "post-sozialen Kontrolle" oder "post-disziplinären Kontrolle", bei der sich die Kontrollstrategien für den Umgang mit Straftätern und Süchtigen von der Inhaftierung und Überwachung auf eine direktere Kontrolle der biologischen Prozesse verlagern. ⓘ
Sexuelle Abhängigkeit
Kleine Studien haben gezeigt, dass Naltrexon zu einer Verringerung der sexuellen Abhängigkeit und des problematischen Sexualverhaltens führt. ⓘ
Anwendung
Opioidabhängigkeit
Naltrexon ist in Deutschland zur medikamentösen Unterstützung bei der psychotherapeutisch oder psychologisch geführten Entwöhnungsbehandlung Opioid-Abhängiger nach einer erfolgten Opioid-Entgiftung zugelassen. Nach systematischen Übersichtsarbeiten u. a. der Cochrane Collaboration ist allerdings die Datenlage für die Erhaltungstherapie bei Opioid-Abhängigen bislang unzulänglich, während es Belege für eine Wirksamkeit bei der Behandlung Alkoholabhängiger gibt. ⓘ
Gelegentlicher Cannabiskonsum scheint bei opioidabhängigen Personen im Gegensatz zu keinem oder andauerndem Konsum den Verbleib in einem Naltrexonprogramm und somit dessen Erfolg signifikant zu begünstigen. Auch scheint durch die Abschwächung der Entzugserscheinungen Schlaflosigkeit und Agitiertheit gelegentlicher Cannabiskonsum in den frühen Wochen eines Entzugs die Naltrexonverträglichkeit zu erhöhen. ⓘ
Alkoholabhängigkeit
In den USA und zahlreichen europäischen Ländern ist Naltrexon bereits zur Alkoholrückfallprävention zugelassen. Unter dem Handelsnamen Adepend® (50 mg) wurde in Deutschland die Zulassung zur Reduktion des Rückfallrisikos, Unterstützung der Abstinenz und Minderung des Verlangens nach Alkohol (Craving) als Teil einer umfassenden Therapie am 17. Mai 2010 an das Pharmaunternehmen Desitin erteilt. Die Markteinführung erfolgte am 1. August 2010. Es ist damit neben Naltrexon-HCl neuraxpharm eines der wenigen Naltrexon-Präparate in Deutschland mit der Indikation Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit. ⓘ
Die Datenlage bei jüngeren Alkoholikern ist begrenzt. ⓘ
Low Dose Naltrexone (LDN)
Eine Pilotstudie zur Wirksamkeit bei multipler Sklerose mit 40 Teilnehmern aus dem Jahr 2008 von Gironi et al. zeigte nach 6 Monaten eine signifikante Reduktion der Spastik, nur ein Patient zeigte eine fortschreitende neurologische Degenerierung. Die Autoren der Studie kamen zu dem Ergebnis, dass LDN für MS-Patienten sicher in der Verwendung und gut verträglich sei. ⓘ
Handelsnamen
Monopräparate: Adepend (D), Dependex (A), Ethylex (A), Naltrexin (A, CH), Nemexin (D, A), Revia (A) sowie Generika (D, A) ⓘ