Adenosin

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Adenosin
Andere Namen	A (Kurzcode); 9-β-D-Ribofuranosyladenin; 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-amino-purin; Ado; ADENOSINE (INCI);
Summenformel	C10H13N5O4
Kurzbeschreibung	weißer und geruchloser Feststoff
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	200-389-9
ECHA-InfoCard	100.000.354
PubChem	60961
ChemSpider	54923
DrugBank	DB00640
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C01EB10
Wirkstoffklasse	Antiarrhythmikum
Eigenschaften
Molare Masse	267,24 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Dichte	0,31 g·cm−3
Schmelzpunkt	234–237 °C
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Ethanol und Aceton; löslich in heißem Wasser;
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung	keine GHS-Piktogramme
	keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze	H: keine H-Sätze
	P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten	> 20 g·kg−1 (LD50, Maus, oral)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Adenosin ⓘ
Klinische Daten
Handelsnamen	Adenocard; Adenocor; Adenic; Adenoco; Adeno-Jec; Adenoscan; Adenosin; Adrekar; Krenosin
Andere Namen	SR-96225 (entwicklungspolitischer Codename)
AHFS/Drugs.com	Monographie
Schwangerschaft; Kategorie	C; (Adenosin kann für den Fötus bei schwangeren Frauen sicher sein)
Wege der; Verabreichung	Intravenös
ATC-Code	C01EB10 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Schnelle Ausscheidung aus dem Kreislauf durch zelluläre Aufnahme
Proteinbindung	Keine
Stoffwechsel	Wird schnell in Inosin und Adenosinmonophosphat umgewandelt
Eliminationshalbwertszeit	Plasmareinigung <30 Sekunden; Halbwertszeit <10 Sekunden
Ausscheidung	kann die Zelle intakt verlassen oder zu Hypoxanthin, Xanthin und schließlich Harnsäure abgebaut werden
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol;
CAS-Nummer	58-61-7 ;
PubChem CID	60961;
IUPHAR/BPS	2844;
DrugBank	DB00640 ;
ChemSpider	54923 ;
UNII	K72T3FS567;
KEGG	C00212 ;
ChEBI	CHEBI:16335 ;
ChEMBL	ChEMBL477 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C10H13N5O4
Molare Masse	267,245 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES n2c1c(ncnc1n(c2)[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)[C@H]3O)CO)N;
	InChI InChI=1S/C10H13N5O4/c11-8-5-9(13-2-12-8)15(3-14-5)10-7(18)6(17)4(1-16)19-10/h2-4,6-7,10,16-18H,1H2,(H2,11,12,13)/t4-,6-,7-,10-/m1/s1 ; Schlüssel:OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Adenosin (Symbol A oder Ado) ist eine organische Verbindung, die in der Natur in Form von verschiedenen Derivaten weit verbreitet ist. Das Molekül besteht aus einem Adenin, das über eine β-N₉-glykosidische Bindung an eine Ribose gebunden ist. Adenosin ist einer der vier Nukleosidbausteine der RNA (und sein Derivat Desoxyadenosin ist ein Baustein der DNA), die für alles Leben unerlässlich sind. Zu seinen Derivaten gehören die Energieträger Adenosinmono-, -di- und -triphosphat, auch bekannt als AMP/ADP/ATP. ⓘ

Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spielt eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion. Adenosyl (Ad) ist das Radikal, das durch Abspaltung der 5′-Hydroxygruppe (OH) entsteht. Ad ist in Vitamin B12 und den radikalischen SAM-Enzymen enthalten. Adenosin wird auch als Medikament verwendet. ⓘ

Adenosin (A, Ado) ist ein Nukleosid und besteht aus der Nukleinbase Adenin und dem Zucker β-D-Ribose. Das Analogon mit Desoxyribose ist das Desoxyadenosin. Es ist Bestandteil der energiereichen Verbindungen ATP, ADP, AMP, der Ribonukleinsäure (RNA), verschiedenen Cofaktoren (z. B. Coenzym A, NADPH, NADH) und auch in einem Neuromodulator. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Supraventrikuläre Tachykardie

Bei Personen mit supraventrikulärer Tachykardie (SVT) wird Adenosin zur Erkennung und Umwandlung des Rhythmus eingesetzt. ⓘ

Bestimmte SVTs können mit Adenosin erfolgreich beendet werden. Dazu gehören alle Reentrant-Arrhythmien, die den AV-Knoten für den Wiedereintritt benötigen, z. B. AV-Reentrant-Tachykardie (AVRT), AV-Knoten-Reentrant-Tachykardie (AVNRT). Darüber hinaus kann eine Vorhoftachykardie manchmal mit Adenosin beendet werden. ⓘ

Schnelle Herzrhythmen, die auf die Vorhöfe (z. B. Vorhofflimmern, Vorhofflattern) oder die Herzkammern (z. B. monomorphe ventrikuläre Tachykardie) beschränkt sind und den AV-Knoten als Teil des Reentrantkreislaufs nicht einbeziehen, werden in der Regel nicht mit Adenosin konvertiert. Allerdings wird die ventrikuläre Reaktionsgeschwindigkeit in solchen Fällen durch Adenosin vorübergehend verlangsamt. ⓘ

Aufgrund der Wirkung von Adenosin auf AV-Knoten-abhängige SVTs wird Adenosin als Antiarrhythmikum der Klasse V eingestuft. Wenn Adenosin zur Kardiovertierung eines abnormalen Rhythmus eingesetzt wird, ist es normal, dass das Herz für einige Sekunden in eine ventrikuläre Asystolie gerät. Dies kann für einen Patienten bei normalem Bewusstsein beunruhigend sein und ist mit anginaähnlichen Empfindungen in der Brust verbunden. ⓘ

Nuklearer Stresstest

Adenosin wird als Ergänzung zur Thallium- (TI 201) oder Technetium- (Tc99m) Myokardperfusionsszintigraphie (nuklearer Stresstest) bei Patienten eingesetzt, die sich keinem adäquaten Belastungstest unterziehen können. ⓘ

Dosierung

Wenn Adenosin zur Beurteilung oder Behandlung einer supraventrikulären Tachykardie (SVT) verabreicht wird, beträgt die Anfangsdosis 6 mg bis 12 mg, je nach Anweisung oder Präferenz des Arztes, und wird als parenterale Schnellinfusion verabreicht. Aufgrund der extrem kurzen Halbwertszeit von Adenosin wird die Infusion so proximal (nahe) am Herzen wie möglich begonnen, z. B. in der Fossa antecubitalis. Nach der Infusion werden häufig 10-20 ml normale Kochsalzlösung gespritzt. Wenn dies keine Wirkung zeigt (d. h. kein Hinweis auf einen vorübergehenden AV-Block), kann 1-2 Minuten nach der ersten Dosis eine weitere Dosis von 12 mg verabreicht werden. Bei der Verabreichung zur Erweiterung der Arterien, wie z. B. bei einem "Stresstest", beträgt die Dosis in der Regel 0,14 mg/kg/min, die je nach Protokoll 4 oder 6 Minuten lang verabreicht wird. ⓘ

Die empfohlene Dosis kann bei Patienten, die Theophyllin einnehmen, erhöht werden, da Methylxanthine die Bindung von Adenosin an den Rezeptoren verhindern. Bei Patienten, die Dipyridamol (Persantine) und Diazepam (Valium) einnehmen, wird die Dosis häufig verringert, da Adenosin die Wirkung dieser Medikamente verstärkt. Die empfohlene Dosis wird auch bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schock, Hypoxie und/oder chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen sowie bei älteren Patienten um die Hälfte reduziert. ⓘ

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Dipyridamol potenziert die Wirkung von Adenosin, so dass niedrigere Dosen verwendet werden müssen. ⓘ

Die Hauptwirkungsweise von Koffein ist die eines Antagonisten der Adenosinrezeptoren im Gehirn. ⓘ

Methylxanthine (z. B. das im Kaffee enthaltene Koffein, das im Tee enthaltene Theophyllin oder das in der Schokolade enthaltene Theobromin) haben eine Purinstruktur und binden an einige der gleichen Rezeptoren wie Adenosin. Methylxanthine wirken als kompetitive Antagonisten von Adenosin und können dessen pharmakologische Wirkungen abschwächen. Personen, die große Mengen an Methylxanthinen einnehmen, benötigen möglicherweise höhere Adenosin-Dosen. ⓘ

Kontraindikationen

Zu den häufigen Kontraindikationen für Adenosin gehören

Asthma, das traditionell als absolute Kontraindikation gilt. Dies wird nun in Frage gestellt und als relative Kontraindikation betrachtet (selektive Adenosinantagonisten werden jedoch für die Behandlung von Asthma untersucht). ⓘ

Pharmakologische Wirkungen

Adenosin blockiert die Ausschüttung von allen belebenden und aktivierenden Neurotransmittern wie zum Beispiel Dopamin, Acetylcholin oder Noradrenalin. Dies bewirkt eine Dilatation (Weitung der Blutgefäße), wodurch der Blutdruck sinkt. Adenosin verringert außerdem die Herzfrequenz und verlängert die Überleitungszeit im AV-Knoten. Dies geschieht durch die Aktivierung eines G_i-modulierten Kaliumkanals über A₁-Adenosinrezeptoren. ⓘ

Adenosin triggert weiterhin den Nucleus praeopticus ventrolateralis im Hypothalamus, der die Weck- sowie Wachzentren des Gehirns durch den Neurotransmitter GABA hemmt, und wirkt damit schlafinduzierend. ⓘ

Adenosin fällt als Abbauprodukt des energiereichen Adenosintriphosphats (ATP) an, das von den Körperzellen für die unterschiedlichen biologischen Prozesse verbraucht wird. Je höher dadurch die Adenosin-Konzentration steigt – je mehr Energie die Zellen also verbrauchen – desto mehr nimmt der Schlafdruck zu. Beim Schlafen wird Adenosin wieder ab- und ATP aufgebaut. Der Schlafdruck sinkt wieder. Dieser Kreislauf beginnt am Folgetag von neuem. Zusammen mit dem tageszeitabhängig freigesetzten Hormon Melatonin, dem körpereigenen Taktgeber, steuert Adenosin gemäß dem Schlafmodell von Borbély den Schlaf. ⓘ

Vermittelt werden die Adenosin-Effekte über Adenosinrezeptoren, insbesondere den Isoformen A₁ und A₂. ⓘ

Die Xanthine Coffein, Theobromin und Theophyllin sowie der künstliche Arzneistoff Istradefyllin wirken als Antagonisten verschiedener Adenosinrezeptoren. Durch Hemmung der Rezeptoren im Nucleus praeopticus ventrolateralis ist auch deren schlafunterdrückender Effekt mitbegründet. ⓘ

Untersuchungen haben gezeigt, dass bestimmte Bestandteile des Baldrians, die so genannten Lignane, häufig auch als Schlaflignane bezeichnet, agonistisch an Adenosinrezeptoren wirken und dadurch beruhigende und schlaffördernde Effekte auslösen können. Daher wird Baldrian bereits seit längerer Zeit in der Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt. ⓘ

Adenosin ist ein endogenes Purinnukleosid, das zahlreiche physiologische Prozesse moduliert. Die zelluläre Signalübertragung durch Adenosin erfolgt über vier bekannte Adenosinrezeptor-Subtypen (A₁, A_2A, A_2B und A₃). ⓘ

Die extrazellulären Adenosinkonzentrationen normaler Zellen liegen bei etwa 300 nM; als Reaktion auf eine Zellschädigung (z. B. in entzündlichem oder ischämischem Gewebe) steigen diese Konzentrationen jedoch schnell an (600-1.200 nM). In Bezug auf Stress oder Verletzungen ist die Funktion von Adenosin also in erster Linie die des Zytoprotektors, der Gewebeschäden bei Hypoxie, Ischämie und Krampfanfällen verhindert. Die Aktivierung von A_2A-Rezeptoren bewirkt eine Reihe von Reaktionen, die im Allgemeinen als entzündungshemmend eingestuft werden können. Die enzymatische Produktion von Adenosin kann entzündungshemmend oder immunsuppressiv sein. ⓘ

Adenosin-Rezeptoren

Alle Adenosinrezeptor-Subtypen (A₁, A_2A, A_2B und A₃) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Die vier Rezeptor-Subtypen werden anhand ihrer Fähigkeit, die Adenylatzyklase-Aktivität entweder zu stimulieren oder zu hemmen, weiter unterteilt. Die A₁-Rezeptoren koppeln an G_i/o und senken den cAMP-Spiegel, während die A₂-Adenosinrezeptoren an Gs koppeln, was die Adenylatcyclase-Aktivität stimuliert. Darüber hinaus koppeln A₁-Rezeptoren an Go, das Berichten zufolge die Hemmung der Ca²⁺-Leitfähigkeit durch Adenosin vermittelt, während A_2B- und A₃-Rezeptoren auch an G_q koppeln und die Phospholipase-Aktivität stimulieren. Forscher der Cornell University haben kürzlich gezeigt, dass Adenosinrezeptoren eine Schlüsselrolle bei der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) spielen. Bei Mäusen, denen Adenosin verabreicht wurde, wurde ein verstärkter Transport von Antikörpern und Prodrugs aus Amyloid-Plaques, die mit der Parkinson-Krankheit, Alzheimer, Multipler Sklerose und Krebserkrankungen des zentralen Nervensystems in Verbindung gebracht werden, über die BHS festgestellt. ⓘ

Ghrelin/Wachstumshormon-Sekretagogum-Rezeptor

Adenosin ist ein endogener Agonist des Ghrelin-/Wachstumshormon-Sekretagogum-Rezeptors. Im Gegensatz zu anderen Agonisten dieses Rezeptors ist Adenosin jedoch nicht in der Lage, die Sekretion von Wachstumshormon zu induzieren und dessen Plasmaspiegel zu erhöhen, obwohl es den Appetit steigern kann. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Bei intravenöser Verabreichung verursacht Adenosin einen vorübergehenden Herzblock im atrioventrikulären (AV) Knoten. Dies wird über den A₁-Rezeptor vermittelt, der die Adenylylzyklase hemmt, cAMP reduziert und so eine Hyperpolarisation der Zelle bewirkt, indem es den K⁺-Efflux über K⁺-Kanäle mit Einwärtsrektifikator erhöht und anschließend den Ca²⁺-Strom hemmt. Außerdem bewirkt es eine endothelabhängige Entspannung der glatten Muskulatur, wie sie in den Arterienwänden zu finden ist. Dies führt zu einer Dilatation der "normalen" Arterienabschnitte, d. h. dort, wo das Endothel nicht durch atherosklerotische Plaques von der Tunica media getrennt ist. Diese Eigenschaft ermöglicht es Ärzten, mit Adenosin auf Verstopfungen in den Koronararterien zu testen, indem sie den Unterschied zwischen den normalen und den abnormalen Abschnitten übertreiben. ⓘ

Die Verabreichung von Adenosin verringert auch den Blutfluss in den Koronararterien hinter dem Verschluss. Andere Koronararterien weiten sich, wenn Adenosin verabreicht wird, während das Segment hinter dem Verschluss bereits maximal geweitet ist, ein Prozess, der als koronarer Steal bezeichnet wird. Dies führt dazu, dass weniger Blut das ischämische Gewebe erreicht, was wiederum die charakteristischen Brustschmerzen verursacht. ⓘ

Stoffwechsel

Adenosin, das als zweiter Botenstoff verwendet wird, kann das Ergebnis einer de novo Purinbiosynthese über Adenosinmonophosphat (AMP) sein, obwohl es auch andere Wege geben kann. ⓘ

Wenn Adenosin in den Blutkreislauf gelangt, wird es durch die Adenosindesaminase abgebaut, die in den roten Blutkörperchen und in der Gefäßwand vorkommt. ⓘ

Dipyridamol, ein Inhibitor des Adenosin-Nukleosid-Transporters, ermöglicht eine Anreicherung von Adenosin im Blutkreislauf. Dies führt zu einer verstärkten koronaren Vasodilatation. ⓘ

Ein Adenosindeaminase-Mangel ist eine bekannte Ursache für Immunschwäche. ⓘ

Forschung

Viren

Es wurde berichtet, dass das Adenosin-Analogon NITD008 die rekombinante RNA-abhängige RNA-Polymerase des Dengue-Virus direkt hemmt, indem es dessen RNA-Kettensynthese beendet. Diese Interaktion unterdrückt die Spitzenvirämie und den Anstieg der Zytokine und verhindert die Letalität bei infizierten Tieren, was die Möglichkeit einer neuen Behandlung für dieses Flavivirus eröffnet. Das 7-Deaza-Adenosin-Analogon hemmt nachweislich die Replikation des Hepatitis-C-Virus. BCX4430 wirkt schützend gegen Ebola- und Marburg-Viren. Solche Adenosinanaloga sind potenziell klinisch nützlich, da sie oral eingenommen werden können. ⓘ

Entzündungshemmende Eigenschaften

Adenosin gilt als entzündungshemmendes Mittel am A_2A-Rezeptor. Die topische Behandlung von Fußwunden bei Diabetes mellitus mit Adenosin hat bei Labortieren zu einer drastischen Verbesserung der Gewebereparatur und -rekonstruktion geführt. Die topische Verabreichung von Adenosin zur Behandlung von Wundheilungsstörungen und Diabetes mellitus beim Menschen wird derzeit klinisch untersucht. ⓘ

Die entzündungshemmende Wirkung von Methotrexat ist möglicherweise auf die Stimulierung der Adenosinfreisetzung zurückzuführen. ⓘ

Zentrales Nervensystem

Im Allgemeinen hat Adenosin eine hemmende Wirkung auf das zentrale Nervensystem (ZNS). Die stimulierende Wirkung von Koffein ist in erster Linie (wenn auch nicht ausschließlich) auf seine Fähigkeit zurückzuführen, die Adenosinrezeptoren zu blockieren und dadurch den hemmenden Tonus von Adenosin im ZNS zu verringern. Diese Verringerung der Adenosinaktivität führt zu einer erhöhten Aktivität der Neurotransmitter Dopamin und Glutamat. Experimentelle Belege deuten darauf hin, dass Adenosin und Adenosin-Agonisten die Phosphorylierung des Trk-Rezeptors über einen Mechanismus aktivieren können, der den Adenosin-A_2A-Rezeptor erfordert. ⓘ

Haare

Adenosin fördert nachweislich die Verdickung des Haares bei Menschen mit dünner werdendem Haar. In einer Studie aus dem Jahr 2013 wurde topisches Adenosin mit Minoxidil bei androgenetischer Alopezie bei Männern verglichen. Dabei stellte sich heraus, dass Adenosin genauso wirksam war wie Minoxidil (in Bezug auf die Gesamtbehandlungsergebnisse), die Patienten jedoch zufriedener waren, weil der Haarausfall schneller gestoppt wurde und die neu gewachsenen Haare besser aussahen (zur Klärung der Ergebnisse wurden weitere Studien gefordert). ⓘ

Schlaf

Der Hauptbestandteil von Cannabis, Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC), und das Endocannabinoid Anandamid (AEA) induzieren bei Ratten den Schlaf, indem sie den Adenosinspiegel im basalen Vorderhirn erhöhen. Sie erhöhen auch signifikant den Langsamschlaf während der dritten Stunde, der durch die Aktivierung des CB1-Rezeptors vermittelt wird. Diese Ergebnisse deuten auf eine potenzielle therapeutische Verwendung von Cannabinoiden zur Einleitung des Schlafs in Situationen hin, in denen der Schlaf stark beeinträchtigt sein kann. ⓘ

Gefäßerweiterung

Durch Vasodilatation spielt Cannabinoid auch eine Rolle bei der Regulierung des Blutflusses zu verschiedenen Organen. ⓘ

Eigenschaften

Adenosin ist ein weißer und geruchloser Feststoff, der sich in Ethanol praktisch nicht löst, dagegen in heißem Wasser löslich ist. ⓘ

Biologische Bedeutung

Adenosin ist Bestandteil der Ribonukleinsäure (RNA) und bildet dort mit Uridin, Dihydrouridin oder Pseudouridin ein Basenpaar. ⓘ

Zudem hemmt Adenosin als körpereigener Botenstoff Entzündungsprozesse und kann somit vor Gewebeschäden schützen. ⓘ


A-U-Basenpaar	A-D-Basenpaar	A-Ψ-Basenpaar

Pharmazeutische Bedeutung

Indikation

Adenosin ist zur Beendigung einer AV-Knoten-Reentrytachykardie indiziert. Es blockiert die Erregungsüberleitung vom Vorhof zum Ventrikel, wodurch ein einige Sekunden dauernder Herzstillstand ausgelöst wird. Die physiologische Halbwertszeit (HWZ) von Adenosin liegt im Bereich von Sekunden. Mit Theophyllin existiert ein Antidot. ⓘ

Zur pharmakologischen Belastung bei der Myokardszintigrafie wird überwiegend Adenosin eingesetzt. ⓘ

Handelspräparate

Monopräparate

Adenoscan (D), Adrekar (D), Krenosin (CH), Generika (D, A)

Kombinationspräparate

ViaSpan Organkonservierungslösung (A), Vita-Gerin "Geistlich" (A) ⓘ