Amyloidose

Aus besserwiki.de
Amyloidose
Amyloid fibril formation and classic facial features of AL amyloidosis.jpg
Klassische Gesichtsmerkmale der AL-Amyloidose mit Blutungen unter der Haut (blaue Flecken) um die Augen
FachgebietHämatologie, Endokrinologie, Rheumatologie, Kardiologie
SymptomeMüdigkeitsgefühl, Gewichtsverlust, Anschwellen der Beine, Kurzatmigkeit, Blutungen, Schwindelgefühl beim Stehen
Übliches Auftreten55-65 Jahre alt
UrsachenGenetisch oder erworben
Diagnostische MethodeBiopsie des Gewebes
BehandlungUnterstützende Behandlung, die auf die zugrunde liegende Ursache abzielt, Dialyse, Organtransplantation
PrognoseVerbessert sich mit der Behandlung
Häufigkeit3-13 pro Million pro Jahr (AL-Amyloidose)
Todesfälle1 pro 1.000 Menschen (entwickelte Welt)

Amyloidose ist eine Gruppe von Krankheiten, bei denen sich abnorme Proteine, so genannte Amyloidfibrillen, im Gewebe ablagern. Es gibt mehrere unspezifische und vage Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit Amyloidose. Dazu gehören: Müdigkeit, periphere Ödeme, Gewichtsverlust, Kurzatmigkeit, Herzklopfen und Schwächegefühl beim Stehen. Bei der AL-Amyloidose können spezifische Anzeichen eine Vergrößerung der Zunge und eine periorbitale Purpura sein. Bei der Wildtyp-ATTR-Amyloidose gehören zu den nicht-kardialen Symptomen: bilaterales Karpaltunnelsyndrom, lumbale Spinalkanalstenose, Bizepssehnenruptur, Small-Fiber-Neuropathie und autonome Dysfunktion.

Es gibt etwa 36 verschiedene Arten von Amyloidose, die jeweils auf eine spezifische Proteinfehlfaltung zurückzuführen sind. Von diesen 36 Proteinen werden 19 in lokalisierte Formen, 14 in systemische Formen und 3 Proteine in beide Formen eingeteilt. Diese Proteine können sowohl durch genetische Einflüsse als auch durch erworbene Umweltfaktoren irregulär werden. Die vier häufigsten Formen der systemischen Amyloidose sind die Leichtkettenamyloidose (AL), die entzündliche Amyloidose (AA), die dialysebedingte Amyloidose (Aβ2M) und die erbliche und altersbedingte Amyloidose (ATTR und familiäre Amyloidpolyneuropathie).

Die Diagnose kann vermutet werden, wenn Eiweiß im Urin gefunden wird, Organvergrößerungen vorhanden sind oder Probleme mit mehreren peripheren Nerven festgestellt werden und die Ursache unklar ist. Die Diagnose wird durch eine Gewebebiopsie bestätigt. Aufgrund der unterschiedlichen Erscheinungsformen kann es oft einige Zeit dauern, bis eine Diagnose gestellt wird.

Die Behandlung ist darauf ausgerichtet, die Menge des betroffenen Proteins zu verringern. Dies kann manchmal durch die Ermittlung und Behandlung der zugrunde liegenden Ursache erreicht werden. Die AL-Amyloidose tritt bei etwa 3-13 von einer Million Menschen pro Jahr auf, die AA-Amyloidose bei etwa 2 von einer Million Menschen pro Jahr. Das übliche Erkrankungsalter für diese beiden Formen liegt zwischen 55 und 60 Jahren. Ohne Behandlung liegt die Lebenserwartung zwischen sechs Monaten und vier Jahren. In den Industrieländern stirbt jährlich etwa 1 von 1.000 Menschen an systemischer Amyloidose. Die Amyloidose ist seit mindestens 1639 beschrieben.

Klassifikation nach ICD-10
E85 Amyloidose
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Amyloidose (von altgriechisch ἄμυλον ámylon „Kraftmehl, Stärke“) ist eine variable Erkrankung mit Anreicherung von (zum Teil abnorm veränderten) Proteinen meist extrazellulär im Interstitium (Zwischenzellraum). Diese unlöslichen Ablagerungen liegen in Form kleiner Fasern, so genannter Fibrillen (β-Fibrillen), vor und werden als Amyloid bezeichnet. Der Nachweis von Amyloid erfolgt durch mikroskopische Untersuchung von Gewebeproben, die zuvor mit Kongorot gefärbt wurden. Die Amyloidablagerungen erscheinen im Hellfeld hellrot, in polarisiertem Licht zeigen sie eine apfelgrüne Doppelbrechung.

Die Ablagerung von Corpora amylacea in der Prostata gilt als einzige nicht krankhafte Form der Amyloidablagerung im Körper. Amyloidose selbst ist keine einzelne Krankheit, sondern ein krankhafter Ablagerungsprozess (durch die genannten fibrillären Proteinablagerungen), der von unterschiedlichen Stoffwechseldefekten ausgelöst wird und – je nach betroffenem Organ – zu verschiedenen chronischen Erkrankungen führen kann.

Amyloid bedeutet so viel wie „stärkeähnlich“, denn die Ablagerungen zeigen häufig bei Zugabe von Iod eine Blaufärbung, ähnlich wie die Iod-Stärke-Reaktion. Rudolf Virchow benutzte den Begriff 1854 zum ersten Mal, als er atypisches Material in der Leber von Verstorbenen fand.

Amyloid in der Bindegewebsschicht (Lamina propria) des Zwölffingerdarms. Färbung mit Kongorot. Die Amyloidablagerungen erscheinen als hellrotes, strukturloses Material im Bindegewebe und um die Blutgefäße.
Amyloidose – Lymphknoten im Polarisationslicht

Anzeichen und Symptome

Hautmerkmale der Amyloidose cutis dyschromica. Hyperpigmentierte und hypopigmentierte Flecken an (A) Unterschenkeln, (B) Rücken und Taille, (C) Hüfte, (D) einzelne Blasen am Oberarm

Das Erscheinungsbild der Amyloidose ist breit gefächert und hängt von der Stelle ab, an der sich das Amyloid ansammelt. Niere und Herz sind die am häufigsten betroffenen Organe.

Nieren

Amyloidablagerungen in der Niere betreffen häufig die glomerulären Kapillaren und Mesangialbereiche und beeinträchtigen die Fähigkeit des Organs, Abfallstoffe zu filtern und auszuscheiden sowie Plasmaproteine zurückzuhalten. Dies kann zu hohen Eiweißkonzentrationen im Urin (Proteinurie) und zum nephrotischen Syndrom führen. Mehrere Arten von Amyloidose, einschließlich der AL- und AA-Typen, werden mit dem nephrotischen Syndrom in Verbindung gebracht. Etwa 20 % bzw. 40-60 % der Menschen mit AL- bzw. AA-Amyloidose entwickeln eine Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erfordert.

Herz

Amyloidablagerungen im Herzen können sowohl eine diastolische als auch eine systolische Herzinsuffizienz verursachen. Es kann zu EKG-Veränderungen kommen, die eine niedrige Spannung und Leitungsanomalien wie einen atrioventrikulären Block oder eine Sinusknoten-Dysfunktion aufweisen. In der Echokardiographie zeigt das Herz ein restriktives Füllungsmuster mit normaler bis leicht eingeschränkter systolischer Funktion. Bei der AA-Amyloidose bleibt das Herz in der Regel verschont. Die kardiale Amyloidose kann mit Symptomen einer Herzinsuffizienz wie Kurzatmigkeit, Müdigkeit und Ödemen einhergehen. Wenn die kardiale Amyloidose fortschreitet, können die Amyloidablagerungen die Fähigkeit des Herzens beeinträchtigen, Blut zu pumpen und zu füllen sowie den normalen Rhythmus aufrechtzuerhalten, was zu einer Verschlechterung der Herzfunktion und einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führt.

Die Ablagerung der Proteinfibrillen um die Muskelfasern des Myokards verursachen eine Versteifung der Herzmuskulatur (restriktive Kardiomyopathie). Dies führt über eine rasche Verschlechterung der Pumpleistung des Herzens zur Herzschwäche (Herzinsuffizienz, auch zur Herzinsuffizienz bei erhaltener Pumpleistung). Durch die Ablagerungen sind die Herzwände verdickt bei normaler oder verminderter Größe der Herzkammern. Die Herzschwäche kann verbunden sein mit Dyspnoe, peripheren Ödemen, Anasarka, Pleuraerguss, Perikarderguss und Hypotension. Häufig ist im EKG die Höhe der QRS-Komplexe vermindert (Niedervoltage). Wenn das Erregungsleitungssystem des Herzens betroffen ist, können Herzrhythmusstörungen die Folge sein. Bei einem Befall der Herzkranzgefäße können Durchblutungsstörungen entstehen. Bei Plasmazelldyskrasie findet sich eine unerklärte kardiale Biomarkererhöhung.

Nervensystem

Menschen mit Amyloidose sind nicht am zentralen Nervensystem beteiligt, können aber sensorische und autonome Neuropathien entwickeln. Die sensorische Neuropathie entwickelt sich in einem symmetrischen Muster und schreitet von distal nach proximal fort. Die autonome Neuropathie kann sich als orthostatische Hypotonie äußern, kann sich aber auch schleichend mit unspezifischen gastrointestinalen Symptomen wie Verstopfung, Übelkeit oder frühzeitiger Sättigung manifestieren.

Das Auftreten von Neuropathien kann von der Ätiologie der Amyloidose abhängen. Bei Menschen mit Amyloidose können je nach Ort und Ausmaß der Beteiligung des Nervensystems Funktionsstörungen in verschiedenen Organsystemen auftreten. So kann die periphere Neuropathie beispielsweise Erektionsstörungen, Inkontinenz und Verstopfung, Pupillenfunktionsstörungen und sensorische Ausfälle verursachen, je nachdem, wie sich die Amyloidose entlang der verschiedenen peripheren Nerven verteilt. Die Amyloidose des zentralen Nervensystems kann schwerwiegendere und systemische Erscheinungsformen haben, die lebensbedrohliche Arrhythmien, Herzversagen, Unterernährung, Infektionen oder Tod einschließen können.

Am Gehirn können Funktionsstörungen aller Art bis hin zur Demenz entstehen (vgl. Alzheimersche Krankheit). An den peripheren Nerven kommt es zu oft sehr schmerzhaften Gefühls- oder Bewegungsstörungen. Ein Befall des vegetativen Nervensystems führt durch (orthostatische) Dysregulation zu Blutdruckabfall im Stehen (Orthostase-Reaktion), verfrühtem Sättigungsgefühl infolge verminderter Magenentleerung, Erektionsstörungen, Blasenentleerungsstörung und Störungen der Darm-Beweglichkeit (Darmmotilitätsstörung) mit Blähungen, Bauchschmerzen und Stuhlunregelmäßigkeiten. Symptome des Befalls von peripherem und autonomem Nervensystem können sich als variables Bild einer (rasch progredienten) Polyneuropathie zeigen. Auch eine lumbale Spinalkanalstenose kann eine Manifestationsform sein.

Gastrointestinale und akzessorische Organe

Die Anhäufung von Amyloidproteinen im Magen-Darm-Trakt kann durch ein breites Spektrum von Amyloid-Erkrankungen verursacht werden und sich je nach Grad der Organbeteiligung unterschiedlich darstellen. Zu den möglichen Symptomen gehören Gewichtsverlust, Durchfall, Bauchschmerzen, Sodbrennen (gastrointestinaler Reflux) und GI-Blutungen. Die Amyloidose kann auch akzessorische Verdauungsorgane einschließlich der Leber betreffen und sich mit Gelbsucht, Fettstuhl, Appetitlosigkeit, Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum und Milzvergrößerung bemerkbar machen.

Die Anhäufung von Amyloid-Proteinen in der Leber kann zu einer Erhöhung der Serum-Aminotransferasen und der alkalischen Phosphatase führen, zwei Biomarkern für eine Leberschädigung, die bei etwa einem Drittel der Betroffenen beobachtet wird. Eine Vergrößerung der Leber ist häufig. Eine Vergrößerung der Milz ist dagegen selten und tritt bei 5 % der Menschen auf. Eine Funktionsstörung der Milz, die zum Auftreten von Howell-Jolly-Körpern im Blutausstrich führt, tritt bei 24 % der Amyloidosepatienten auf. Eine Malabsorption wird bei 8,5 % der AL-Amyloidose und bei 2,4 % der AA-Amyloidose beobachtet. Ein vorgeschlagener Mechanismus für die beobachtete Malabsorption besteht darin, dass Amyloidablagerungen in den Spitzen der Darmzotten (fingerartige Vorsprünge, die die für die Nahrungsaufnahme verfügbare Darmfläche vergrößern) die Funktionalität der Zotten zu untergraben beginnen und ein angussähnliches Bild ergeben.

Drüsen

Sowohl die Schilddrüse als auch die Nebennieren können infiltriert sein. Es wird geschätzt, dass 10-20 % der Menschen mit Amyloidose eine Schilddrüsenunterfunktion haben. Die Infiltration der Nebennieren ist möglicherweise schwerer zu erkennen, da die Symptome der orthostatischen Hypotonie und der niedrigen Natriumkonzentration im Blut auf eine autonome Neuropathie und Herzinsuffizienz zurückgeführt werden können.

"Amyloid-Ablagerungen treten in der Bauchspeicheldrüse von Menschen auf, die auch an Diabetes mellitus leiden, obwohl nicht bekannt ist, ob dies eine funktionelle Bedeutung hat. Der Hauptbestandteil des Pankreas-Amyloids ist ein Peptid mit 37 Aminosäureresten, das als Insel-Amyloid-Polypeptid oder "Amylin" bekannt ist. Es wird zusammen mit Insulin in sekretorischen Granula in B-Zellen gespeichert und zusammen mit Insulin sezerniert." (Rang und Dale's Pharmacology, 2015.)

Muskuloskelettales System

Amyloid-Proteine lagern sich am häufigsten im Knie ab, gefolgt von Händen, Handgelenken, Ellenbogen, Hüfte und Knöchel, was zu Gelenkschmerzen führt. Bei Männern im fortgeschrittenen Alter (>80 Jahre) besteht ein erhebliches Risiko für Wildtyp-Transthyretin-Amyloid-Ablagerungen im Synovialgewebe des Kniegelenks, aber vor allem im höheren Alter werden Ablagerungen von Wildtyp-Transthyretin in den Herzkammern beobachtet. ATTR-Ablagerungen wurden im Ligamentum flavum von Patienten gefunden, die wegen einer lumbalen Spinalkanalstenose operiert worden waren.

Bei der Beta-2-Mikroglobulin-Amyloidose haben Männer ein hohes Risiko, ein Karpaltunnelsyndrom zu bekommen. Die Aβ2MG-Amyloidose (Hämodialyse-assoziierte Amyloidose) neigt dazu, sich im Synovialgewebe abzulagern, was zu chronischen Entzündungen des Synovialgewebes in Knie-, Hüft-, Schulter- und Interphalangealgelenken führt. Amyloid-Leichtketten-Ablagerungen im Schultergelenk verursachen vergrößerte Schultern, die auch als "Schulterpolster-Zeichen" bekannt sind. Amyloid-Leichtkettenablagerungen können auch eine bilaterale symmetrische Polyarthritis verursachen.

Die Ablagerung von Amyloidproteinen im Knochenmark, die keine Plasmazelldyskrasie verursacht, wird als Amyloidom bezeichnet. Es findet sich häufig an Hals-, Lenden- und Sakralwirbeln. Bei den Betroffenen können Knochenschmerzen aufgrund von Knochenlyse, lumbale Paraparese und eine Reihe von neurologischen Symptomen auftreten. Wirbelfrakturen sind ebenfalls häufig.

Augen

Eine seltene Entwicklung ist die Amyloid-Purpura, eine Blutungsneigung mit Blutergüssen um die Augen, die als "Waschbäraugen" bezeichnet werden. Die Amyloid-Purpura wird durch Amyloid-Ablagerungen in den Blutgefäßen und eine verminderte Aktivität von Thrombin und Faktor X verursacht, zwei Gerinnungsproteinen, die nach der Bindung mit Amyloid ihre Funktion verlieren.

Mundhöhle

Amyloidablagerungen im Gewebe können zu einer Vergrößerung von Strukturen führen. Zwanzig Prozent der Menschen mit AL-Amyloidose haben eine vergrößerte Zunge, die zu obstruktiver Schlafapnoe, Schluckbeschwerden und Geschmacksveränderungen führen kann. Bei ATTR- oder AA-Amyloidose tritt die Zungenvergrößerung nicht auf. Die Ablagerung von Amyloid im Rachen kann zu Heiserkeit führen.

Pathogenese

Amyloidosen können als Krankheiten der Proteinfehlfaltung betrachtet werden. Bei der überwiegenden Mehrheit der Proteine, die Amyloidablagerungen bilden, handelt es sich um sekretierte Proteine, so dass die Fehlfaltung und Bildung von Amyloid außerhalb der Zellen, im extrazellulären Raum, stattfindet. Von den 37 bisher identifizierten Proteinen, die für die Amyloidbildung anfällig sind, sind nur vier zytosolisch. Die meisten amyloidbildenden Proteine sind relativ klein, aber ansonsten gibt es derzeit keine Hinweise auf strukturelle oder funktionelle Ähnlichkeiten zwischen den Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie krankheitsassoziierte Amyloide bilden. Ein Drittel der Amyloid-Erkrankungen ist erblich bedingt, wobei die Krankheit in der Regel in einem frühen Alter ausbricht. Die Hälfte der amyloidbedingten Krankheiten tritt sporadisch auf und hat ein spätes Erkrankungsalter - in diesen Fällen kann die Proteinaggregation mit einer altersbedingten Abnahme der Proteinregulation zusammenhängen. In seltenen Fällen werden einige medizinische Behandlungen mit Amyloid-Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Amyloid-bildende Proteine aggregieren zu charakteristischen fibrillären Formen mit einer Beta-Sheet-Struktur. Die Beta-Faltblattform des Amyloids ist proteolyseresistent, d. h. sie kann nicht abgebaut oder zerlegt werden. Infolgedessen lagert sich das Amyloid im extrazellulären Raum des Körpers ab. Es wird angenommen, dass der Prozess der Bildung von Amyloidfibrillen oligomere Zwischenformen hat. Sowohl die Oligomere als auch die Amyloidfibrillen können für die Zellen toxisch sein und die ordnungsgemäße Funktion der Organe beeinträchtigen. Die relative Bedeutung der verschiedenen Aggregationsarten kann von dem beteiligten Protein und dem betroffenen Organsystem abhängen.

Diagnose

Die Diagnose der Amyloidose erfordert in der Regel eine Gewebebiopsie. Die Biopsie wird auf Anzeichen von charakteristischen Amyloidablagerungen untersucht. Das Gewebe wird mit verschiedenen Färbemitteln behandelt. Die nützlichste Färbung für die Diagnose von Amyloid ist Kongorot, das in Verbindung mit polarisiertem Licht die Amyloidproteine unter dem Mikroskop apfelgrün erscheinen lässt. Auch die Thioflavin-T-Färbung kann verwendet werden. Auch eine Reihe von bildgebenden Verfahren wie ein DPD-Scan oder ein SAP-Scan kommen zum Einsatz.

Eine Gewebeprobe kann biopsiert oder direkt aus dem betroffenen inneren Organ entnommen werden, aber die erste Wahl für eine Biopsie ist das subkutane Bauchfett, die so genannte "Fettpolsterbiopsie", da sie leicht zu entnehmen ist. Eine Bauchfettbiopsie ist nicht völlig empfindlich und kann zu falsch-negativen Ergebnissen führen, d. h. ein negatives Ergebnis schließt die Diagnose einer Amyloidose nicht aus. Eine direkte Biopsie des betroffenen Organs kann dennoch überflüssig sein, da auch andere, weniger invasive Biopsieverfahren angewandt werden können, z. B. eine Rektumschleimhaut-, Speicheldrüsen-, Lippen- oder Knochenmarksbiopsie, mit der in bis zu 85 % der Fälle eine Diagnose gestellt werden kann.

Bei Amyloidablagerungen in den Gelenken zeigt sich sowohl in T1- als auch in T2-gewichteten MRT-Aufnahmen ein vermindertes Signal. Bei einem Amyloidom ist das T1-Signal bei Gadoliniuminjektion und das T2-Signal niedrig.

Die Art des Amyloidproteins kann auf verschiedene Weise bestimmt werden: durch den Nachweis abnormaler Proteine im Blut (durch Proteinelektrophorese oder Leichtkettenbestimmung), durch Bindung bestimmter Antikörper an das im Gewebe gefundene Amyloid (Immunhistochemie) oder durch Extraktion des Proteins und Identifizierung seiner einzelnen Aminosäuren. Mit der Immunhistochemie lässt sich in den meisten Fällen eine AA-Amyloidose nachweisen, jedoch können viele Fälle von AL-Amyloidose übersehen werden. Die Laser-Mikrodissektion mit Massenspektrometrie ist die zuverlässigste Methode zur Identifizierung der verschiedenen Formen der Amyloidose.

Früher galt die AL als die häufigste Form der Amyloidose, und die Diagnose beginnt oft mit der Suche nach Plasmazelldyskrasien, also B-Gedächtniszellen, die abweichende Immunglobuline oder Teile von Immunglobulinen produzieren. Die Immunofixationselektrophorese von Urin oder Serum ist bei 90 % der Menschen mit AL-Amyloidose positiv. Die Immunfixationselektrophorese ist empfindlicher als die normale Elektrophorese, steht aber nicht in allen Zentren zur Verfügung. Alternativ kann bei Patienten mit hohem klinischen Verdacht auf AL-Amyloidose, aber negativer Elektrophorese eine immunhistochemische Färbung einer Knochenmarksbiopsie zur Suche nach dominanten Plasmazellen durchgeführt werden.

ATTR gilt heute als die häufigste Form der Amyloidose und wird nicht mehr als seltene Krankheit angesehen. Es kann sich entweder um eine altersbedingte Wildtyp-ATTR (ATTRv) oder um eine familiäre Transthyretin-assoziierte Amyloidose handeln, die bei Personen mit einer Familienanamnese idiopathischer Neuropathien oder Herzinsuffizienz vermutet wird, bei denen keine Plasmazelldyskrasien nachgewiesen werden. ATTR kann durch isoelektrische Fokussierung identifiziert werden, bei der mutierte Formen von Transthyretin getrennt werden. Die Befunde können durch Gentests bestätigt werden, um nach spezifischen bekannten Mutationen in Transthyretin zu suchen, die für Amyloidose prädisponieren.

AA wird aus klinischen Gründen bei Personen mit langjährigen Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen vermutet. AA kann durch immunhistochemische Färbung nachgewiesen werden.

Die Symptome der Amyloidose sind vor allem in frühen Stadien der Erkrankung oft unspezifisch. Aus diesem Grund wird die Diagnose oft erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt. An eine Amyloidose sollte gedacht werden, wenn eine anders nicht erklärte Proteinurie vorliegt, des Weiteren bei Patienten mit Kardiomyopathie, Neuropathie, Lebervergrößerung oder bei Vorliegen eines multiplen Myeloms.

Das Ausmaß der Amyloidablagerungen kann durch Szintigraphie mit radioaktiv markierten Substanzen, die an Amyloid binden, sichtbar gemacht werden. An Amyloid binden Technetium Tc 99m-Pyrophosphat, Technetium-markiertes Aprotinin und I-markierte Serum-Amyloid P-Komponente. Das Ausmaß der Herzbeteiligung kann durch Echokardiografie oder Kernspintomografie sichtbar gemacht werden.

In vielen Fällen wird die Diagnose erst nach dem Tod durch die Autopsie gestellt. Eine übergroße Zunge und charakteristische derbe Unterhautschwellungen weisen den Pathologen auf die richtige Diagnose. Aufgrund des speckartigen Aussehens der Schnittflächen befallener Organe werden diese auch als Speckleber, Speckmilz oder Speckniere bezeichnet. Genau wie Virchow kann er die Schnittfläche eines beliebigen Organs (so auch Zunge, Herz) mit Lugolscher Lösung beträufeln, welche mit Amyloid eine charakteristische Braunfärbung ergibt.

Klassifizierung

Historische Klassifizierungssysteme basierten auf klinischen Faktoren. Bis in die frühen 1970er Jahre herrschte die Vorstellung einer einzigen Amyloid-Substanz vor. Auf der Grundlage der Organverteilung der Amyloidablagerungen und der klinischen Befunde wurden verschiedene deskriptive Klassifizierungssysteme vorgeschlagen. Die meisten Klassifizierungssysteme umfassten die primäre (d. h. idiopathische) Amyloidose, bei der keine klinische Begleiterkrankung festgestellt wurde, und die sekundäre Amyloidose (d. h. sekundär zu chronischen Entzündungszuständen). Einige Klassifizierungssysteme umfassten Myelom-assoziierte, familiäre und lokalisierte Amyloidose.

Die moderne Ära der Amyloidose-Klassifizierung begann in den späten 1960er Jahren mit der Entwicklung von Methoden, um Amyloidfibrillen löslich zu machen. Diese Methoden ermöglichten es den Wissenschaftlern, die chemischen Eigenschaften von Amyloiden zu untersuchen. Beschreibende Begriffe wie primäre Amyloidose, sekundäre Amyloidose und andere (z. B. senile Amyloidose), die nicht auf der Ursache beruhen, liefern wenig nützliche Informationen und werden nicht mehr empfohlen.

Die moderne Klassifizierung von Amyloidkrankheiten verwendet in der Regel eine Abkürzung des Proteins, das die meisten Ablagerungen verursacht, mit dem vorangestellten Buchstaben A. So wird beispielsweise die durch Transthyretin verursachte Amyloidose als "ATTR" bezeichnet. Die Ablagerungsmuster variieren von Mensch zu Mensch, bestehen aber fast immer aus nur einem amyloidogenen Protein. Die Ablagerungen können systemisch (mit Auswirkungen auf viele verschiedene Organsysteme) oder organspezifisch sein. Viele Amyloidosen werden vererbt und sind auf Mutationen im Vorläuferprotein zurückzuführen.

Andere Formen sind auf verschiedene Krankheiten zurückzuführen, die eine übermäßige oder abnormale Proteinproduktion verursachen - wie z. B. die Überproduktion von Immunglobulin-Leichtketten (als AL-Amyloidose bezeichnet) oder die kontinuierliche Überproduktion von Akute-Phase-Proteinen bei chronischen Entzündungen (was zu AA-Amyloidose führen kann).

Bislang wurden etwa 60 Amyloidproteine identifiziert. Davon sind mindestens 36 mit einer menschlichen Krankheit in Verbindung gebracht worden.

Alle Amyloidfibrillenproteine beginnen mit dem Buchstaben "A", gefolgt von dem Proteinsuffix (und einer eventuellen Spezifikation). Im Folgenden finden Sie eine Liste der Amyloidfibrillenproteine, die beim Menschen gefunden wurden:

Fibrillenprotein Vorläuferprotein Zielorgane Systemisch und/oder lokalisiert Erworben oder vererbt
AL Leichte Kette des Immunglobulins Alle Organe, normalerweise außer ZNS S, L A, H
AH Schwere Kette des Immunglobulins Alle Organe außer ZNS S, L A
AA (Apo) Serum-Amyloid A Alle Organe außer ZNS S A
ATTR Transthyretin, Wildtyp

Transthyretin, Varianten

Herz hauptsächlich bei Männern, Lunge, Bänder, Sehnenscheiden

PNS, ANS, Herz, Auge, Leptomeninges

S

S

A

H

Aβ2M β2-Mikroglobulin, Wildtyp

β2-Mikroglobulin, Varianten

Muskuloskelettales System

ANS

S

S

A

H

AApoAI Apolipoprotein A I, Varianten Herz, Leber, Niere, PNS, Hoden, Larynx (C

terminale Varianten), Haut (C-terminale Varianten)

S H
AApoAII Apolipoprotein A II, Varianten Niere S H
AApoAIV Apolipoprotein A IV, Wildtyp Nierenmedulla und systemisch S A
AApoCII Apolipoprotein C II, Varianten Niere S H
AApoCIII Apolipoprotein C III, Varianten Niere S H
AGel Gelsolin, Varianten Niere, PNS, Hornhaut S H
ALys Lysozym, Varianten Niere S H
ALECT2 Leukozyten-chemotaktischer Faktor-2 Niere, hauptsächlich S A
AFib Fibrinogen a, Varianten Niere, hauptsächlich S H
ACys Cystatin C, Varianten ZNS, PNS, Haut S H
ABri ABriPP, Varianten ZNS S H
ADanb ADanPP, Varianten ZNS L H
Aβ-Protein-Vorläufer, Wildtyp

Aβ-Protein-Vorläufer, Variante

ZNS

ZNS

L

L

A

H

AαSyn α-Synuclein ZNS L A
ATau Tau ZNS L A
APrP Prion-Protein, Wildtyp

Prion-Protein-Varianten

Prion-Protein-Variante

CJK, tödliche Schlaflosigkeit

CJK, GSS-Syndrom, tödliche Schlaflosigkeit

PNS

L

L

S

A

H

H

ACal (Pro)Calcitonin C-Zell-Tumoren der Schilddrüse

Niere

L

S

A

A

AIAPP Insel-Amyloid-Polypeptidec Langerhans-Inseln, Insulinome L A
AANF Atrialer natriuretischer Faktor Kardiale Vorhöfe L A
APro Prolaktin Hypophysenprolaktinome, alternde Hypophyse L A
AIns Insulin Iatrogene, lokale Injektion L A
ASPCd Surfactant-Protein der Lunge Lunge L A
ACor Corneodesmosin Verhornte Epithelien, Haarfollikel L A
AMed Laktadherin Senile Aorta, Medien L A
AKer Kerato-Epithelin Hornhaut, erblich bedingt L A
ALac Laktoferrin Hornhaut L A
AOAAP Odontogenes Ameloblasten-assoziiertes Protein Odontogene Tumore L A
ASem1 Semenogelin 1 Vesicula seminalis L A
AEnf Enfurvitid Iatrogene L A
ACatKe Kathepsin K Tumor-assoziiert L A
AEFEMP1e EGF-haltiges Fibulin-ähnliches extrazelluläres

Matrix-Protein 1 (EFEMP1)

Pfortader, altersassoziiert L A

Früher wurden die Amyloidosen wie folgt eingeteilt:

Typ Häufigkeit Details
Primäre Amyloidose selten keine Assoziation zu anderen Grunderkrankungen
Ursache unbekannt
meist Ablagerungen vom sogenannten AL-Typ (s. u.)
Familiäre Amyloidose selten tritt gehäuft in Kombination mit vererbten Erkrankungen auf
z. B. familiäres Mittelmeerfieber
meist Ablagerungen vom AA-Typ
v. a. Niere betroffen
Sekundäre Amyloidose am häufigsten ausschließlich bei anderen Grunderkrankungen auftretend
z. B. chronische infektiöse und nichtinfektiöse Entzündungen, Tumoren des lymphatischen Systems, längere Dialyse
Ablagerungen verschiedenster Amyloid-Subtypen
Altersamyloidose häufig im Alter ohne zugrundeliegende Erkrankung auftretend
Ablagerungen v. a. von AS-Amyloid
hauptsächlich Herz und Gehirn betroffen

Bis heute wurden in Amyloidablagerungen zehn verschiedene Proteine nachgewiesen (Jahr des Nachweises in Klammern):

  • Immunglobulin-Leichtketten (1971)
  • Amyloid A (1972)
  • Transthyretin (1981)
  • Cystatin C (1986)
  • Apolipoprotein A-I (1988)
  • Gelsolin (1990)
  • Fibrinogen Aα-Kette (1993)
  • Lysozym (1993)
  • Apolipoprotein A-II (2001)
  • Leukozyten Chemotaktischer Faktor 2, LECT2 (2008)

Die Amyloidosen werden entsprechend dem beteiligten Protein eingeteilt, welches immunhistochemisch differenzierbar ist. Bei der Benennung steht das erste A für „Amyloidprotein“; der zweite Buchstabe bezeichnet den Typ des betroffenen Proteins.

Alternative

Eine ältere klinische Klassifizierungsmethode unterscheidet zwischen systemischen und lokal begrenzten Amyloidosen:

  • Systemische Amyloidosen betreffen mehr als ein Körperorgan oder -system. Beispiele sind AL, AA und Aβ2m.
  • Lokalisierte Amyloidosen betreffen nur ein Körperorgan oder einen Gewebetyp. Beispiele hierfür sind Aβ, IAPP, der atriale natriuretische Faktor (bei isolierter atrialer Amyloidose) und Calcitonin (bei medullärem Schilddrüsenkarzinom).

Eine weitere Klassifizierung ist primär oder sekundär.

  • Primäre Amyloidosen entstehen durch eine Erkrankung mit gestörter Funktion der Immunzellen, wie z. B. das Multiple Myelom oder andere Immunzellen-Dyskrasien.
  • Sekundäre (reaktive) Amyloidosen treten als Komplikation einer anderen chronischen entzündlichen oder gewebezerstörenden Erkrankung auf. Beispiele sind die reaktive systemische Amyloidose und die sekundäre kutane Amyloidose.

Darüber hinaus wird die Amyloidose nach dem Gewebe, in dem sie sich ablagert, in mesenchymale (vom Mesoderm abgeleitete Organe) oder parenchymale (vom Ektoderm oder Endoderm abgeleitete Organe) unterteilt.

Behandlung

Die Behandlung hängt von der Art der Amyloidose ab, die vorliegt. Die Behandlung mit hochdosiertem Melphalan, einem Chemotherapeutikum, gefolgt von einer Stammzellentransplantation hat sich in frühen Studien als vielversprechend erwiesen und wird für AL-Amyloidose im Stadium I und II empfohlen. Allerdings kommen nur 20-25 % der Patienten für eine Stammzelltransplantation in Frage. Eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid-Bortezomib-Dexamethason ist derzeit die empfohlene Behandlungsoption für Menschen mit AL-Amyloidose, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen.

Bei AA können sich die Symptome verbessern, wenn die Grunderkrankung behandelt wird. Bei Menschen, die an einer durch AA-Amyloidose verursachten Entzündung leiden, werden Tumornekrosefaktor (TNF)-Alpha-Hemmer wie Infliximab und Etanercept für eine durchschnittliche Dauer von 20 Monaten eingesetzt. Wenn TNF-alpha-Hemmer nicht wirksam sind, können Interleukin-1-Hemmer (z. B. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept) und Interleukin-6-Hemmer (z. B. Tocilizumab) in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung der ATTR-Amyloidose hängt von ihrer Klassifizierung als Wildtyp oder Variante ab. Beide können mit Tafamidis behandelt werden, einem oralen Wirkstoff mit geringer Toxizität, der die Destabilisierung des korrekt gefalteten Proteins verhindert. Studien haben gezeigt, dass Tafamidis die Sterblichkeit und den Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzversagen verringert. Bisher war bei der ATTR-Amyloidose-Variante eine Lebertransplantation die einzige wirksame Behandlung. Zu den neuen Therapien gehören Diflunisal, Inotersen und Patisiran.

Diflunisal bindet an das fehlgefaltete mutierte TTR-Protein und verhindert so dessen Ablagerung, ähnlich wie Tafamidis wirkt. Es gibt Hinweise darauf, dass es die Verschlechterung der peripheren Neuropathie und die durch das Fortschreiten der Krankheit bedingte Behinderung mildert.

Inotersen blockiert die Genexpression sowohl des Wildtyps als auch der TTR-Mutante und reduziert so die Amyloid-Vorstufe. Es gibt Hinweise mit mäßiger Sicherheit, dass es die Verschlechterung der peripheren Neuropathie mildert. Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Inotersen bei Menschen mit mutierter TTR-bedingter Amyloidose wird ab 2021 in einer klinischen Phase-III-Studie untersucht. Sowohl Diflunisal als auch Inotersen können auch die Beeinträchtigung der Lebensqualität abmildern, obwohl die Beweise für diese Wirkung unklar sind. Bei Menschen mit kardialer ATTR ist die Wirkung von Inotersen nicht eindeutig und muss weiter untersucht werden. Im Jahr 2018 wurde Inotersen von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Behandlung von Polyneuropathie bei Erwachsenen mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose zugelassen. Seitdem ist es auch in Kanada, der Europäischen Union und den USA zugelassen.

Patisiran hat eine ähnliche Wirkung wie Inotersen. Es gibt Hinweise mit mäßiger Sicherheit, dass Patisiran die Verschlechterung der peripheren Neuropathie und die durch das Fortschreiten der Krankheit bedingte Behinderung mildert. Darüber hinaus deuten Hinweise mit geringer Sicherheit darauf hin, dass Patisiran die Beeinträchtigung der Lebensqualität mildert und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Placebo leicht verringert. Es gibt keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die Sterblichkeitsrate. Eine Überprüfung früher Daten zur Anwendung von Patisiran bei Menschen mit varianter kardialer ATTR deutet darauf hin, dass es die Sterblichkeit und den Krankenhausaufenthalt verringern könnte; dies wird jedoch noch untersucht und erfordert weitere Untersuchungen. Im Jahr 2018 wurde Patisiran vom NICE im Vereinigten Königreich für die hereditäre Transthyretin-assoziierte Amyloidose nicht empfohlen. Ab Juli 2019 findet jedoch eine weitere Überprüfung statt. In den Vereinigten Staaten wurde es jedoch für diese Anwendung zugelassen.

Die Rolle von Inotersen und Patisiran bei der kardialen ATTR-Amyloidose wird noch untersucht.

In einer klinischen Studie aus dem Jahr 2021, bei der die CRISPR-Gene-Editing-Technik zum Einsatz kam, sanken die TTR-Werte bei mehreren Teilnehmern um 80 bis 96 %, was dem Durchschnitt von 81 % entsprach oder ihn sogar übertraf, die Patisiran erhielten.

Vutrisiran wurde im Juni 2022 von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) für die Behandlung der Polyneuropathie der hereditären Transthyretin-vermittelten (hATTR) Amyloidose bei Erwachsenen zugelassen.

Selbsthilfegruppen

Menschen, die von Amyloidose betroffen sind, werden von Organisationen unterstützt, darunter das Amyloidosis Research Consortium, die Amyloidosis Foundation, Amyloidosis Support Groups und Amyloidosis Australia.

Prognose

Die Prognose variiert je nach Art der Amyloidose und dem betroffenen Organsystem. Die Prognose für unbehandelte AL-Herzamyloidose ist schlecht, die mittlere Überlebenszeit beträgt sechs Monate. Genauer gesagt kann die AL-Amyloidose anhand von kardialen Biomarkern wie Nt-proBNP und kardialem Troponin in die Stadien I, II oder III eingeteilt werden. Die Überlebensrate nimmt mit zunehmendem Stadium ab, doch haben die jüngsten Fortschritte in der Behandlung die mediane Überlebensrate für die Stadien I, II und III auf 91,2, 60 bzw. 7 Monate verbessert.

Der Verlauf der AA-Amyloidose hängt von der Grunderkrankung und den betroffenen Organen ab und korreliert mit der Konzentration des Amyloid-A-Proteins im Serum.

Menschen mit ATTR, mutiertem ATTR und Wildtyp-ATTR haben im Vergleich zu Menschen mit AL eine bessere Prognose und können über ein Jahrzehnt überleben. Die Überlebenszeit steht nicht in Zusammenhang mit dem Geschlecht oder dem Alter, jedoch sind einige Messgrößen für eine eingeschränkte Herzfunktion mit einer kürzeren Überlebenszeit verbunden.

Die senile systemische Amyloidose wurde bei 70 % der über 110-Jährigen, bei denen eine Autopsie durchgeführt wurde, als primäre Todesursache festgestellt.

Epidemiologie

Die kombinierte Prävalenz der Amyloidose wird auf 30 pro 100 000 Personen geschätzt, wobei die drei häufigsten Formen AL, ATTR und AA sind. Das mediane Alter bei der Diagnose liegt bei 64 Jahren.

Die AL hat mit etwa 12 Fällen pro Million Menschen pro Jahr und einer geschätzten Prävalenz von 30.000 bis 45.000 Fällen in den USA und der Europäischen Union die höchste Inzidenz.

Die AA-Amyloidose ist die häufigste Form in Entwicklungsländern und kann als Komplikation bei langjährigen Infektionen mit Tuberkulose, Osteomyelitis und Bronchiektasien auftreten. Die AA-Amyloidose wird durch eine Zunahme der extrazellulären Ablagerung von Serum-Amyloid-A-Protein (SAA) verursacht. Der SAA-Proteinspiegel kann sowohl direkt als auch indirekt durch Infektionen, Entzündungen und bösartige Erkrankungen ansteigen. Die häufigsten Ursachen für eine AA-Amyloidose in der westlichen Welt sind rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis und familiäres Mittelmeerfieber.

Menschen, die sich einer Langzeit-Hämodialyse unterziehen (14-15 Jahre), können durch die Anhäufung leichter Ketten des HLA-1-Komplexes, die normalerweise von den Nieren herausgefiltert werden, eine Amyloidose entwickeln.

Wildtyp-Transthyretin (ATTR)-Amyloidose wird bei einem Viertel der älteren Menschen bei der Obduktion festgestellt. ATTR wird bei 13-19 % der Menschen mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion gefunden und ist damit eine sehr häufige Form der systemischen Amyloidose.

Forschung

Zur Behandlung der ATTR-bedingten Neuropathie stehen TTR-spezifische Oligonukleotide in Form von Small Interfering RNA (Patisiran) oder Antisense-Inotersen zur Verfügung, wobei erstere vor kurzem die FDA-Zulassung erhalten haben. In der Forschung zur Behandlung der ATTR-Amyloidose wurden Lebertransplantation, orale Medikamente, die das fehlfaltende Protein stabilisieren (einschließlich Tafamidis und Diflunisal), und neuere therapeutische Wirkstoffe, die noch untersucht werden (einschließlich Patisiran), verglichen.  Auf der Grundlage der verfügbaren Forschungsergebnisse bleibt die Lebertransplantation die wirksamste Behandlungsoption für die fortgeschrittene ATTR-Amyloidose, proteinstabilisierende Medikamente können das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen, waren aber nicht ausreichend, um eine Verzögerung der Lebertransplantation zu rechtfertigen, und neuere Wirkstoffe wie Patisiran erfordern zusätzliche Studien.

Ursache und Entstehung

Der Amyloidose liegt eine Störung der Faltung eines normalerweise löslichen Proteins zu Grunde. Mehrere verschiedene Krankheiten können durch Überproduktion, fehlenden/verminderten Abbau oder gestörte Ausscheidung bestimmter Proteine die Erkrankung auslösen. Diese Proteine liegen üblicherweise im Blutplasma in gelöster Form vor. Steigt ihre Konzentration aber an, so gelangen sie auch in das umgebende Gewebe, wo Enzyme sie angreifen. Durch Zusammenlagerung der entstehenden Aminosäureketten im Bereich der β-Faltblatt-Strukturen bilden sich unlösliche Komplexe in Form mikroskopisch kleiner Fasern (Fibrillen).

Da die Fibrillen gegenüber den Abwehrmechanismen (Phagozytose und Proteolyse) resistent sind, können sie nicht mehr entfernt werden. Neueren Erkenntnissen zufolge können allerdings durch eine Entfernung der Vorläuferproteine die Amyloid-Ablagerungen zumindest reduziert werden.

Die Amyloidablagerungen zerstören die Architektur der Organe und führen dadurch zu Funktionsstörungen. Es gibt Hinweise, dass die Ablagerungen auch einen direkten toxischen Effekt auf Zellen ausüben.

AA-Amyloidose

Diese Form wird durch Serum-Amyloid-A, ein sogenanntes Akute-Phase-Protein, verursacht. Zu einer vermehrten Bildung des Amyloid-A kommt es beim autosomal-rezessiv vererbten familiären Mittelmeerfieber. Ferner rufen chronische Infektionen (wie Tuberkulose, Lepra oder Osteomyelitis) und chronische nichtinfektiöse Entzündungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Psoriasis, Morbus Bechterew, Kollagenosen, rheumatoide Arthritis), sowie auch Tumoren (z. B. Morbus Hodgkin, Karzinome) manchmal diesen Effekt hervor. Die Symptome der AA-Amyloidose treten üblicherweise generalisiert im Körper auf. Besonders betroffen sind Niere, Milz, Leber, Nebennieren und immer der Magen-Darm-Trakt.

AL-Amyloidose

Die AL-Amyloidose (Amyloid, bestehend aus Leichtketten) ist die häufigste der systemischen Amyloidosen. Es handelt sich dabei um eine Erkrankung der Plasmazellen, also derjenigen Zellen im Knochenmark, die beim Gesunden für die Produktion der Antikörper (Immunglobuline) verantwortlich sind. Ein Antikörper besteht jeweils aus zwei schweren und zwei leichten Ketten. Bei der Immunglobulin-Synthese in den Plasmazellen werden die Leichtketten immer im Überschuss gebildet, so dass neben den intakten Antikörpern auch freie Leichtketten in das Blut gelangen. Bei der AL-Amyloidose kommt es zu einer pathologischen Vermehrung der Plasmazellen, und dadurch zur Bildung von monoklonalen freien Leichtketten oder deren Fragmenten. Diese strukturell veränderten Leichtketten werden als Amyloid abgelagert. Lambda-Leichtketten werden etwa dreimal häufiger in den Ablagerungen gefunden als Kappa-Leichtketten. Oftmals kann man die gleichen Proteine als sogenannte Bence-Jones-Proteine auch im Harn nachweisen. Für die Überproduktion ist meist ein Tumor des lymphatischen Gewebes (Lymphom) verantwortlich. Sehr häufig kommt sie beim multiplen Myelom (bis zu 15 %) und dem Morbus Waldenström vor. Die AL-Amyloidose entspricht der früheren „primären Amyloidose“. Sie tritt meist lokalisiert in einzelnen Organen auf. Am häufigsten betroffen sind Herz und Nieren, mit Ausnahme des Gehirns kann aber jedes andere Organ befallen sein.

AE-Amyloidose

Hier sind Proteinhormone aus endokrinen (nach innen ausscheidenden) Drüsen betroffen; z. B. Insulin oder Calcitonin. Sie stammen aus hormonproduzierenden Tumoren, etwa bestimmten Tumoren der Bauchspeicheldrüse oder der Schilddrüse. Die Symptome liegen lokalisiert vor und betreffen häufig Nerven, Herz, Niere, Drüsen, Lunge oder Haut.

AB-Amyloidose

Sie leitet sich vom Beta-2-Mikroglobulin ab, einem Protein, das sich unter langjähriger Dialyse anhäuft. AB-Amyloidose führt typischerweise zu einem Karpaltunnelsyndrom sowie zu schmerzhaften Ablagerungen in Gelenken.

AP-Amyloidose

Ablagerungen von Präalbumin (→ Transthyretin), die Hauptlokalisation liegt im Nerven- und Herzgewebe.

AS-Amyloidose

Hier werden verschiedene Proteine zusammengefasst, die eine senile Amyloidose zur Folge haben. Vielfach sind die auslösenden Proteine noch nicht charakterisiert. Ein gehäuftes Auftreten wird mit der Alzheimerschen Krankheit in Verbindung gebracht.

Symptome

Niere

Die krankhaften Proteine können sich um zu- und ableitende Gefäße (vaskulär betonte Amyloidose) oder um die Kapillargefäße des Nierenkörperchens (glomerulär betonte Amyloidose) ansammeln. Die Folge ist in den meisten Fällen eine stark erhöhte Eiweißausscheidung (mit Ödemen, schäumendem Urin bis zum nephrotischen Syndrom) und ein fortschreitender Nierenfunktionsverlust. Bei der vaskulär betonten Amyloidose (etwa 10 % der Fälle) kann es auch zum Nierenfunktionsverlust kommen, ohne dass eine erhöhte Eiweißausscheidung im Urin nachweisbar ist. Wird aufgrund einer Amyloidose eine Dialysebehandlung erforderlich, liegt die mittlere Lebenserwartung bei AL-Amyloidose bei 26 Monaten, bei AA-Amyloidose ist die Prognose deutlich besser. Entscheidend für die Prognose ist die Herzbeteiligung.

Weichteilgewebe, Auge

Weichteilbeteiligung äußert sich in Karpaltunnelsyndrom, Bizepssehnenruptur, Knoten im Bereich der Haut, Erkrankungen der Gelenke (Arthropathie mit Gelenkschwellungen), Muskelschwäche, Haarausfall (Alopezie), Veränderungen im Bereich von Finger- und Zehennägeln (Nageldystrophie), Vergrößerung der Unterkieferspeicheldrüse, trockene Augen, geröteten Augenringen bzw. periorbitalen Hauteinblutungen (Purpura durch Gerinnungsstörungen), Glaskörpertrübung, Grüne Star, retinaler Angiopathie und Heiserkeit.

Endokrines System

In seltenen Fällen können bei der AL-Amyloidose infolge von Amyloid-Ablagerungen Störungen im endokrinen System auftreten, die sich bei den hormonproduzierenden Drüsen als Schilddrüsen- oder Nebennierenunterfunktion zeigen.

Lunge

Durch Bildung von Exsudat kann es zu einem Pleuraerguss kommen.

Therapie

Allgemeinmaßnahmen

  • Herzbeteiligung: Die Herzschwäche wird behandelt mit kochsalzarmer Kost, Diuretika und ACE-Hemmern. Bei Auftreten von Ohnmachtsanfällen kann ein Herzschrittmacher erforderlich werden. Ventrikuläre Herzrhythmusstörungen werden mit Amiodaron behandelt; unter Umständen wird ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator erforderlich. Ein ausgeprägter Blutdruckabfall im Stehen ist sehr schwierig zu behandeln, zum Einsatz kommen Kompressionsstrümpfe, Midodrin, in schweren Fällen Norepinephrin-Infusionen.
  • Nierenbeteiligung: Die Behandlung erfolgt mit kochsalzarmer Kost, Diuretika, medikamentöser Senkung erhöhter Blutfette, ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten. Sinkt die Nierenfunktion unter 15 % der Norm, wird eine Dialysebehandlung erforderlich.
  • Durchfälle aufgrund einer Schädigung des vegetativen Nervensystems sprechen häufig auf Octreotid an. Neuropathische Schmerzen sind auch mit Gabapentin nur schwer zu beeinflussen.

Spezielle Therapie

AA-Amyloidose

  • Bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber kann die lebenslange Einnahme von Colchicin die Entstehung einer Amyloidose verhindern.
  • Experimentelle Therapien sind die Gabe des TNF-Blockers Etanercept und von 1,3-Propandisulfonat, welches die Fibrillenbildung verhindern und Fibrillenablagerungen auflösen soll.
  • Eprodisat ist ein negativ geladenes, niedermolekulares sulfoniertes Molekül, das strukturelle Ähnlichkeiten zu Heparansulfat aufweist. Eprodisat hemmt die Interaktion zwischen Amyloid bildenden Proteinen und Glykosaminoglykanen. Im Maus-Modell hemmt Eprodisat die Ablagerung von AA-Amyloid. In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie verlangsamte Eprodisat bei Patienten mit AA-Amyloidose die Verschlechterung der Nierenfunktion.

AL-Amyloidose

Ziel der Behandlung ist, durch Hemmung der Vermehrung von Plasmazellen die Produktion der abnormalen Leichtketten zu vermindern.

  • Die wirksamste Behandlung ist eine hochdosierte Chemotherapie mit Melphalan mit anschließender Übertragung eigener Blutstammzellen (autologe Stammzelltransplantation). Die Sterblichkeit unter Behandlung liegt bei 15–40 %, das Risiko ist erhöht bei fortgeschrittener Herzbeteiligung, verminderter Nierenfunktion, Beteiligung von mehr als zwei Organen, schwerer Hypotension und schlechtem Allgemeinzustand. Eine vorangegangene konventionelle Chemotherapie mit Melphalan vermindert die Anzahl der zur Verfügung stehenden Stammzellen, dies sollte bei der Therapie-Planung berücksichtigt werden.
  • Die Übertragung fremder Knochenmarkzellen (allogene Knochenmarktransplantation) ist eine experimentelle Behandlung und wurde bislang nur in wenigen Fällen durchgeführt. Die Sterblichkeit liegt bei 40 %.
  • Konventionelle Chemotherapie erfolgt durch orale Gabe von niedrig dosiertem Melphalan und Prednison über jeweils eine Woche in Abständen von 6 Wochen. Der Effekt auf die Überlebensdauer ist moderat, im Median überleben die Patienten unter dieser Therapie etwa 18 Monate. Eine konventionelle Chemotherapie vermindert die Anzahl der Stammzellen im Knochenmark und schmälert so die Erfolgsaussichten einer späteren Stammzelltransplantation. Deshalb ist vor Beginn einer konventionellen Chemotherapie immer zu prüfen, ob der Patient für eine Stammzelltransplantation in Frage kommt.
  • Spricht die Behandlung nicht an, oder kommt es zu einem Rückfall, kann ein Behandlungsversuch mit Thalidomid in Kombination mit Dexamethason unternommen werden. Thalidomid, das unter dem Handelsnamen Contergan zu trauriger Berühmtheit gelangt ist, darf wegen der Gefahr der Fruchtschädigung von Frauen im gebärfähigen Alter nur unter Einhaltung besonderer Sicherheitsmaßnahmen eingenommen werden.
  • Experimentelle Therapien sind die Gabe des Proteasom-Inhibitors Bortezomib und des Thalidomid-Analogons Lenalidomid. Im Tierversuch bindet 4-Iodo-4-Deoxy-Doxorubicin an Amyloid-Fibrillen und vermag diese aufzulösen, Studien am Menschen verliefen bislang allerdings enttäuschend. Der TNF-α-Inhibitor Etanercept kann bei schwerer AL-Amyloidose die Beschwerden lindern, hat aber keinen Einfluss auf die zugrunde liegende Plasmazell-Erkrankung. Im Tierversuch kann die Amyloid-Beladung vermindert werden durch eine passive Immunisierung mit einem monoklonalen Antikörper gegen ein Epitop, das spezifisch ist für Amyloid-bildende Leichtketten.
  • Die Mediziner Giampaolo Merlini und Giovanni Palladini starteten 2012 in Pavia, Italien, die erste randomisierte klinische Studie über Epigallocatechingallat bei kardialer AL-Amyloidose.

ATTR-Amyloidose

  • Die Behandlung erfolgte bislang vor allem durch Leber- und in Ausnahmefällen Herztransplantation. Weil bis zum Auftreten von Symptomen 20 bis 30 Jahre vergehen, kann die kranke Leber eventuell im Rahmen einer Dominotransplantation einem anderen Patienten wieder eingesetzt werden.
  • In einer Studie an der Medizinischen Klinik der Universität Heidelberg seit April 2008 über die Behandlung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Epigallocatechingallat zeigten sich bei einem Teil der Patienten Verbesserungen bei der Herzfunktion. Das Antioxidans stellt die Mehrheit aller Catechine des grünen Tees dar. Der Ansatz von Werner Hunstein und anderen wird durch andere Untersuchungsergebnisse unterstützt.