Lyell-Syndrom
| Toxische epidermale Nekrolyse ⓘ | |
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| Andere Namen | Lyell-Syndrom, Lyell-Syndrom |
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| Charakteristischer Hautverlust der toxischen epidermalen Nekrolyse | |
| Fachgebiet | Dermatologie |
| Symptome | Fieber, Hautblasen, Hautabschälung, schmerzhafte Haut, rote Augen |
| Komplikationen | Dehydrierung, Sepsis, Lungenentzündung, Multiorganversagen. |
| Übliches Auftreten | Alter > 40 Jahre |
| Risikofaktoren | HIV/AIDS, systemischer Lupus erythematosus, Genetik |
| Diagnostische Methode | > 30 % der Haut betroffen, Hautbiopsie |
| Differentialdiagnose | Windpocken, Staphylokokken-Epidermolyse, Staphylokokken-Syndrom der verbrühten Haut, autoimmune bullöse Erkrankung |
| Behandlung | Krankenhausaufenthalt, Abstellen der Ursache, Schmerzmittel |
| Prognose | Sterblichkeit 20-50% |
| Häufigkeit | 1-2 pro Million pro Jahr (zusammen mit SJS) |
Die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist eine Form der schweren Hautreaktion. Zusammen mit dem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bildet sie ein Krankheitsspektrum, wobei die TEN schwerwiegender ist. Zu den ersten Symptomen gehören Fieber und grippeähnliche Symptome. Einige Tage später beginnt sich die Haut zu blähen und zu schälen, wodurch schmerzhafte, raue Stellen entstehen. Typischerweise sind auch die Schleimhäute, z. B. im Mund, betroffen. Zu den Komplikationen gehören Dehydrierung, Sepsis, Lungenentzündung und Multiorganversagen. ⓘ
Die häufigste Ursache sind bestimmte Medikamente wie Lamotrigin, Carbamazepin, Allopurinol, Sulfonamid-Antibiotika und Nevirapin. Andere Ursachen können Infektionen wie Mycoplasma pneumoniae und Cytomegalovirus sein, oder die Ursache bleibt unbekannt. Zu den Risikofaktoren gehören HIV/AIDS und systemischer Lupus erythematosus. Die Diagnose basiert auf einer Hautbiopsie und einem Befall von mehr als 30 % der Haut. TEN ist eine Art von schweren kutanen Nebenwirkungen (SCAR), zusammen mit SJS, SJS/TEN und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen. Sie wird als SJS bezeichnet, wenn weniger als 10 % der Haut betroffen sind, und als intermediäre Form, wenn 10 bis 30 % der Haut betroffen sind. Das Erythema multiforme (EM) wird im Allgemeinen als eigenständige Erkrankung betrachtet. ⓘ
Die Behandlung erfolgt in der Regel im Krankenhaus, z. B. auf einer Verbrennungsstation oder einer Intensivstation. Zu den Maßnahmen gehören das Abstellen der Ursache, Schmerzmittel und Antihistaminika. Auch Antibiotika, intravenöse Immunglobuline und Kortikosteroide können eingesetzt werden. Die Behandlungen ändern in der Regel nicht den Verlauf der Grunderkrankung. Zusammen mit SJS sind 1 bis 2 Personen pro Million Einwohner und Jahr betroffen. Sie tritt bei Frauen häufiger auf als bei Männern. Typischerweise beginnt die Erkrankung im Alter von über 40 Jahren. Die Haut bildet sich in der Regel innerhalb von zwei bis drei Wochen zurück; die Genesung kann jedoch Monate dauern, und die meisten Menschen bleiben mit chronischen Problemen zurück. ⓘ
| Klassifikation nach ICD-10 ⓘ | |
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| L51.2 | Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) |
| L00 | Staphylococcal scalded skin syndrome (SSS-Syndrom) Dermatitis exfoliativa neonatorum (Ritter (-von-Rittershain)) Pemphigus acutus neonatorum |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Die Sterblichkeitsrate beträgt je nach Ausmaß der Schädigung zwischen 25 und 70 %. ⓘ
Es gibt zwei Formen des Lyell-Syndroms. Das medikamentös induzierte Lyell-Syndrom (Toxische epidermale Nekrolyse, TEN) und das staphylogene Lyell-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS). ⓘ
Anzeichen und Symptome
Prodromale
Die TEN führt schließlich zu einer ausgedehnten Hautbeteiligung mit Rötung, Nekrose und Ablösung der obersten (epidermalen) Schicht von Haut und Schleimhaut. Bevor sich diese schweren Befunde entwickeln, haben die Betroffenen oft ein grippeähnliches Prodromalstadium mit Husten, laufender Nase, Fieber, vermindertem Appetit und Unwohlsein. Eine Drogenexposition liegt im Durchschnitt 14 Tage (zwischen 1 und 4 Wochen) vor dem Auftreten der Symptome vor, kann aber auch schon nach 48 Stunden auftreten, wenn es sich um eine erneute Exposition handelt. ⓘ
Hautbefunde
Zu den ersten Hautbefunden gehören rot-violette, dunkle, flache Flecken, die als Makel bezeichnet werden und am Rumpf beginnen und sich von dort ausbreiten. Diese Hautläsionen verwandeln sich dann in große Blasen. Die betroffene Haut kann dann nekrotisch werden oder vom Körper abfallen und sich in großen Schwaden ablösen. ⓘ
Toxische epidermale Nekrolyse an den Beinen
Die entstehenden Blasen am 4. Tag eines TEN-Falls
Der Rücken eines TEN-Patienten am 10. Tag, auf dem Höhepunkt der Erkrankung ⓘ
Befunde der Schleimhäute
Bei fast allen TEN-Patienten sind auch die Mund-, Augen- und Genitalschleimhäute betroffen. Schmerzhafte Krusten und Erosionen können sich auf allen Schleimhautoberflächen bilden. Im Mund bilden sich Blasen und Erosionen, die das Essen erschweren und manchmal eine Ernährung über eine nasogastrische Sonde durch die Nase oder eine Magensonde direkt in den Magen erforderlich machen. Die Augen können geschwollen, verkrustet und geschwürig werden, was zur Erblindung führen kann. Das häufigste Problem mit den Augen ist eine schwere Bindehautentzündung. ⓘ
Komplikationen
Diejenigen, die die akute Phase der TEN überleben, entwickeln häufig langfristige Komplikationen, die die Haut und die Augen betreffen. Zu den Hautmanifestationen können Narbenbildung, eruptive melanozytäre Nävi, vulvovaginale Stenose und Dyspareunie gehören. Das Epithel der Luftröhre, der Bronchien oder des Magen-Darm-Trakts kann bei SJS und TEN betroffen sein. Augensymptome sind die häufigste Komplikation bei TEN und treten bei 20-79 % der TEN-Patienten auf, auch bei denjenigen, die keine unmittelbaren Augensymptome haben. Dazu können trockene Augen, Photophobie, Symblepharon, Hornhautvernarbung oder -trockenheit, subkonjunktivale Fibrose, Trichiasis, verminderte Sehschärfe und Erblindung gehören. ⓘ
Ursache
Berichten zufolge sind 80-95 % der TEN-Fälle auf Arzneimittelreaktionen zurückzuführen. ⓘ
Die am häufigsten mit TEN in Verbindung gebrachten Arzneimittel sind:
- Antibiotika
- Sulfonamide (Sulfamethoxazol, Sulfadiazin, Sulfapyridin)
- Beta-Lactame (Cephalosporine, Penicilline, Carbapeneme)
- nichtsteroidale Antirheumatika
- Allopurinol
- Antimetaboliten (Methotrexat)
- antiretrovirale Arzneimittel (Nevirapin)
- Kortikosteroide
- Anxiolytika (Chlormezanon)
- Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin und Valproinsäure). ⓘ
TEN wurde auch als Folge einer Infektion mit Mycoplasma pneumoniae oder dem Dengue-Virus berichtet. Kontrastmittel, die bei bildgebenden Untersuchungen verwendet werden, sowie Transplantationen von Knochenmark oder Organen wurden ebenfalls mit der Entstehung von TEN in Verbindung gebracht. ⓘ
HIV
HIV-positive Menschen haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein 1000-fach erhöhtes Risiko, an SJS/TEN zu erkranken. Der Grund für dieses erhöhte Risiko ist unklar. ⓘ
Genetik
Bestimmte genetische Faktoren werden mit einem erhöhten Risiko für TEN in Verbindung gebracht. So wurden beispielsweise bestimmte HLA-Typen wie HLA-B*1502, HLA-A*3101, HLA-B*5801 und HLA-B*57:01 mit der Entwicklung von TEN in Verbindung gebracht, wenn sie bestimmten Medikamenten ausgesetzt waren. ⓘ
Pathogenese
Die Rolle des Immunsystems bei der genauen Pathogenese der TEN bleibt unklar. Es scheint, dass ein bestimmter Typ von Immunzellen (zytotoxische CD8+ T-Zellen) in erster Linie für das Absterben von Keratinozyten und die anschließende Ablösung der Haut verantwortlich ist. Keratinozyten sind die Zellen, die sich im unteren Teil der Epidermis befinden und darauf spezialisiert sind, die umliegenden Hautzellen zusammenzuhalten. Es wird vermutet, dass CD8+-Immunzellen durch die Stimulierung durch Drogen oder Drogenmetaboliten überaktiv werden. CD8+ T-Zellen vermitteln dann den Zelltod der Keratinozyten durch die Freisetzung einer Reihe von Molekülen, darunter Perforin, Granzyme B und Granulysin. Andere Wirkstoffe, darunter der Tumor-Nekrose-Faktor alpha und der Fas-Ligand, scheinen ebenfalls an der Pathogenese der TEN beteiligt zu sein. ⓘ
Diagnose
Die Diagnose der TEN basiert sowohl auf klinischen als auch auf histologischen Befunden. Eine frühe TEN kann unspezifischen Arzneimittelreaktionen ähneln, so dass Kliniker einen hohen Verdachtsindex für TEN beibehalten sollten. Das Vorhandensein einer oralen, okulären und/oder genitalen Mukositis ist diagnostisch hilfreich, da diese Befunde bei fast allen Patienten mit TEN vorhanden sind. Das Nikolsky-Zeichen (Ablösung der papillären Dermis von der Basalschicht bei leichtem seitlichen Druck) und das Asboe-Hansen-Zeichen (seitliche Ausdehnung der Bullae bei Druck) sind ebenfalls hilfreiche diagnostische Zeichen bei Patienten mit TEN. ⓘ
In Anbetracht der erheblichen Morbidität und Mortalität von TEN sowie der Verbesserung der Ergebnisse durch eine sofortige Behandlung besteht ein großes Interesse an der Entdeckung von Serum-Biomarkern für die Frühdiagnose von TEN. Serum-Granulysin und Serum-High-Mobility-Group-Protein B1 (HMGB1) sind einige der untersuchten Marker, die sich in der frühen Forschung als vielversprechend erwiesen haben. ⓘ
Histologie
Die endgültige Diagnose einer TEN erfordert häufig eine Bestätigung durch eine Biopsie. Histologisch zeigt die frühe TEN verstreute nekrotische Keratinozyten. Bei fortgeschrittener TEN ist eine vollständige epidermale Nekrose mit einer subepidermalen Aufspaltung und einem spärlichen entzündlichen Infiltrat in der papillären Dermis zu erkennen. Epidermisnekrosen in der Histologie sind ein sensitiver, aber unspezifischer Befund für TEN. ⓘ
Konfluente epidermale Nekrose, niedrig mag
Konfluente epidermale Nekrose, hochmagnetisch ⓘ
Differentialdiagnose
- Staphylococcus-Skalded-Skin-Syndrom
- Medikamenteninduzierte lineare Immunglobulin-A-Dermatose
- Akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
- Akute generalisierte exanthematische Pustulose
- Erythrodermie
- Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, auch bekannt als DRESS
- Eine generalisierte morbilliforme Eruption ⓘ
Behandlung
Die primäre Behandlung der TEN besteht im Absetzen des/der verursachenden Faktors/Faktoren, in der Regel des verursachenden Arzneimittels, in der frühzeitigen Einweisung und Behandlung auf Verbrennungsstationen oder Intensivstationen, in der unterstützenden Behandlung und in der Unterstützung der Ernährung. ⓘ
Die derzeitige Literatur spricht nicht überzeugend für den Einsatz einer adjuvanten systemischen Therapie. Das anfängliche Interesse an intravenösem Immunglobulin (IVIG) beruhte auf Forschungsergebnissen, die zeigten, dass IVIG die Fas-FasL-vermittelte Keratinozytenapoptose in vitro hemmen kann. Leider zeigen Forschungsstudien widersprüchliche Ergebnisse für die Verwendung von IVIG bei der Behandlung von TEN. Die Fähigkeit, aus den bisherigen Forschungsergebnissen verallgemeinerte Schlussfolgerungen zu ziehen, wurde durch den Mangel an kontrollierten Studien und die Inkonsistenz des Studiendesigns in Bezug auf den Schweregrad der Erkrankung, die IVIG-Dosis und den Zeitpunkt der IVIG-Verabreichung eingeschränkt. Größere, qualitativ hochwertige Studien sind erforderlich, um den tatsächlichen Nutzen von IVIG bei TEN zu beurteilen. ⓘ
Zahlreiche andere adjuvante Therapien sind bei TEN erprobt worden, darunter Kortikosteroide, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Plasmapherese, Pentoxifyllin, Acetylcystein, Ulinastatin, Infliximab und Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (wenn eine TEN-assoziierte Leukopenie vorliegt). Für den Einsatz von Kortikosteroiden liegen gemischte Erkenntnisse vor, für die anderen Therapien gibt es kaum Belege. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2002 kam zu dem Schluss, dass es keine verlässlichen Belege für die Behandlung von TEN gibt. Thalidomid zeigte keinen Nutzen und war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden. ⓘ
Prognose
Die Sterblichkeit bei toxischer epidermaler Nekrolyse liegt bei 25-30 %. Menschen mit SJS oder TEN, die durch ein Medikament verursacht wurden, haben eine bessere Prognose, je früher das verursachende Medikament abgesetzt wird. Der Verlust der Haut macht die Patienten anfällig für Infektionen durch Pilze und Bakterien und kann zu einer Sepsis führen, der häufigsten Todesursache bei dieser Krankheit. Der Tod wird entweder durch eine Infektion oder durch Atemnot verursacht, die entweder auf eine Lungenentzündung oder eine Schädigung der Atemwegsauskleidung zurückzuführen ist. Die mikroskopische Analyse des Gewebes (insbesondere der Grad der dermalen mononukleären Entzündung und der Grad der Entzündung im Allgemeinen) kann eine Rolle bei der Bestimmung der Prognose in einzelnen Fällen spielen. ⓘ
Schweregrad-Score
Der "Severity of Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis" (SCORTEN) ist ein Punktesystem, das entwickelt wurde, um den Schweregrad der TEN zu bewerten und die Sterblichkeit bei Patienten mit akuter TEN vorherzusagen. ⓘ
Für jeden der folgenden Faktoren wird ein Punkt vergeben:
- Alter >40
- Herzfrequenz >120 Schläge/Minute
- Vorliegen einer Krebsdiagnose
- Ablösung der Epidermis auf mehr als zehn Prozent der Körperoberfläche (BSA) an Tag 1.
- Blut-Harnstoff-Stickstoff >28 mg/dL
- Glukose >252 mg/dL (14 mmol/L)
- Bikarbonat <20mEq/L ⓘ
Bewertung
- 0-1: 3,2% Sterblichkeit
- 2: 12,2 % Sterblichkeit
- 3: 35,3% Sterblichkeit
- 4: 58,3 % Sterblichkeit
- ≥5: 90% Sterblichkeit
Es ist zu beachten, dass dieses Bewertungssystem am ersten und dritten Tag des Krankenhausaufenthalts am aussagekräftigsten ist und die Sterblichkeit bei Patienten mit Atemwegssymptomen unterschätzt werden kann. ⓘ
Epidemiologie
In Deutschland beträgt die Inzidenz für das Auftreten eines medikamentös induzierten Lyell-Syndroms 0,93 pro 1.000.000 Einwohner pro Jahr und für ein staphylogenes Lyell-Syndrom zwischen 0,09 und 0,13 pro 1.000.000 Einwohner pro Jahr. In Frankreich beträgt die Inzidenz für das medikamentös induzierte Lyell-Syndrom 1,2 pro 1.000.000 Einwohner pro Jahr und für das staphylogene Lyell-Syndrom 0,56 pro 1.000.000 Einwohner pro Jahr. ⓘ
Das medikamentös induzierte Lyell-Syndrom (TEN)
Das medikamentös induzierte Lyell-Syndrom tritt als zytotoxische allergische Reaktion auf Medikamente insbesondere bei Erwachsenen, seltener bei Kindern auf. Aufgrund der sehr ähnlichen Klinik und Histopathologie kann die TEN als Maximalform des Stevens-Johnson-Syndroms angesehen werden. ⓘ
Folgende Medikamente gelten nach Angaben der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft als mögliche Auslöser:
- antibakterielle Sulfonamide, zum Beispiel Cotrimoxazol (Mischung aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim)
- Antikonvulsiva, zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin
- Analgetika und nichtsteroidale Antirheumatika, vor allem Pyrazolone wie Metamizol
- Allopurinol. ⓘ
Jüngere Studiendaten legen nahe, dass die Assoziation zwischen TEN und Sulfonamiden eher schwach ist und im Fall von Cotrimoxazol auf dessen Bestandteil Trimethoprim zu beruhen scheint. Es sind mehrere Fälle beschrieben, in denen es unter der Behandlung mit Fluorchinolon-Antibiotika zu tödlichen Verläufen von TEN kam. Diese betrafen auch Patienten ohne prädisponierende Risikofaktoren. Als Ursache werden Interaktionen zwischen Fluorchinolonen und T-Zellen angenommen. Allerdings ist zu beachten, dass schwere Hautreaktionen grundsätzlich auch bei der Einnahme vieler anderer Medikamente auftreten können. Bei langfristig einzunehmenden Medikamenten gilt in der Regel, dass das Risiko in den ersten zwei Monaten am höchsten ist. ⓘ
Das staphylogene Lyell-Syndrom (SSSS)
Das staphylogene Lyell-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome) wird durch das Exotoxin Exfoliatin des Bakteriums Staphylococcus aureus der Phagengruppe II verursacht. Es betrifft hauptsächlich Säuglinge in den ersten drei Lebensmonaten. Häufig geht eine eitrige Infektion der Haut, der Bindehäute, eine eitrige Otitis oder eine Pharyngitis voraus. Bei Erwachsenen besteht eine Immunität durch neutralisierende Antikörper gegen das Exfoliatin. Immungeschwächte Erwachsene können jedoch auch erkranken. ⓘ
Klinisches Erscheinungsbild und Verlauf
Das medikamentös induzierte Lyell-Syndrom
Es kommt zunächst zu einer Prodromalphase mit Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Rhinitis und Fieber. Diese kann zwischen 2 und 21 Tagen andauern. Im Anschluss daran geht die Erkrankung in eine Akutphase über. Bei anhaltendem Fieber kommt es zu großflächigen Erythemen. Es kommt zu einer großflächigen nekrosebedingten Ablösung der Epidermis. Das Nikolski-Zeichen ist positiv. Die Nekrosen können auch die Schleimhäute, insbesondere die Mundschleimhaut betreffen. Im Anschluss an die Akutphase folgt eine ein- bis zweiwöchige Reepithelisierungsphase. ⓘ
Mögliche Komplikationen sind Infektionen mit Sepsis, eine Leukopenie bis hin zu einer Agranulozytose oder Narbenbildungen in der Abheilungsphase. ⓘ
Das staphylogene Lyell-Syndrom
Es kommt initial zu Fieber und einem generalisierten Erythem. Innerhalb von 24 Stunden bilden sich Blasen mit sterilem Inhalt. Das Nikolskizeichen ist positiv. Das staphylogene Lyell-Syndrom kann lokalisiert oder generalisiert am ganzen Körper auftreten. Die Läsionen heilen in der Regel innerhalb von 14 Tagen ohne Narbenbildung ab. ⓘ
Diagnostik
Eine sofortige Hautbiopsie und Abstriche helfen die medikamentöse Form von der infektiösen Form abzugrenzen. Differenzialdiagnostisch müssen eine großblasige Impetigo contagiosa, ein Stevens-Johnson-Syndrom sowie ein Scharlach-Exanthem bedacht werden. ⓘ
Histologie
Histologisch zeigen sich beim medikamentös induzierten Lyell-Syndrom eine Spaltbildung und Abhebung der gesamten Epidermis, während sich beim staphylogen verursachten Lyell-Syndrom eine Abhebung des Stratum corneum vom Stratum granulosum zeigt. ⓘ
Bei der medikamentös induzierten Form zeigt sich histologisch eine subepidermale Blase mit einem oberflächlichen Infiltrat aus Lymphozyten und gelegentlich Granulozyten. Die gesamte Epidermis ist abgelöst und nekrotisch mit einem normalen korbgeflechtartigen Stratum corneum. Die Papillen der Dermis sind intakt. Vereinzelt finden sich Extravasate von Erythrozyten. ⓘ
Die staphylogene Form zeigt histologisch eine nur aus dem Stratum corneum der Haut bestehende Blasendecke, vereinzelt können sich hier Zellen aus dem Stratum granulosum finden. Es finden sich spärliche entzündliche Infiltrate, der Blaseninhalt ist steril. ⓘ
Differentialdiagnose
Abzugrenzen ist die Epidermolytische Ichthyose sowie das DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). ⓘ
Therapie
Es ist eine sofortige intensivmedizinische Überwachung und Therapie erforderlich. Die Patienten benötigen neben konstanter Raumtemperatur und Luftfeuchtigkeit eine Umkehrisolation, um Sekundärinfektionen zu vermeiden. Die symptomatische Therapie erfolgt analog zu großflächigen Verbrennungen. Beim medikamentös induzierten Lyell-Syndrom müssen sämtliche Arzneimittel umgehend abgesetzt werden. Ausgenommen hiervon sind nur absolut lebensnotwendige Medikamente. Eine systemische Gabe von Kortikoiden sowie eine Flüssigkeits- und Elektrolytgabe zum Ausgleich der Verluste sind erforderlich. Das staphylogene Lyell-Syndrom wird mit β-Lactamase-stabilen Antibiotika behandelt. Kortikoide sind hier kontraindiziert. Die lokale Therapie der Läsionen erfolgt mit lokal antiseptischen Maßnahmen und chirurgischer Sanierung von Nekrosen und Infektionen. ⓘ