T-Lymphozyt

T-Lymphozyt ⓘ
Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer menschlichen T-Zelle
Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines roten Blutkörperchens (links), eines Blutplättchens (Mitte) und eines T-Lymphozyten (rechts); eingefärbt
Einzelheiten
System	Immunsystem
Bezeichnungen
Lateinisch	Lymphozytus T
Anatomische Begriffe der Mikroanatomie

Eine T-Zelle ist ein Typ von Lymphozyten. T-Zellen gehören zu den wichtigen weißen Blutkörperchen des Immunsystems und spielen eine zentrale Rolle bei der adaptiven Immunantwort. T-Zellen lassen sich von anderen Lymphozyten durch das Vorhandensein eines T-Zell-Rezeptors (TCR) auf ihrer Zelloberfläche unterscheiden. ⓘ

T-Zellen entstehen aus hämatopoetischen Stammzellen, die sich im Knochenmark befinden. Die sich entwickelnden T-Zellen wandern dann in die Thymusdrüse, um sich zu entwickeln (oder zu reifen). Die T-Zellen haben ihren Namen von der Thymusdrüse abgeleitet. Nach der Wanderung in die Thymusdrüse reifen die Vorläuferzellen zu verschiedenen T-Zelltypen heran. Die Differenzierung der T-Zellen setzt sich auch fort, nachdem sie den Thymus verlassen haben. Gruppen spezifischer, differenzierter T-Zell-Subtypen haben eine Vielzahl wichtiger Funktionen bei der Kontrolle und Gestaltung der Immunantwort. ⓘ

Eine dieser Funktionen ist der immunvermittelte Zelltod, der von zwei großen Subtypen ausgeführt wird: CD8+ "Killer"- und CD4+ "Helfer"-T-Zellen. (CD8+ T-Zellen, die auch als "Killer-T-Zellen" bezeichnet werden, sind zytotoxisch, d. h. sie sind in der Lage, sowohl virusinfizierte Zellen als auch Krebszellen direkt abzutöten. CD8+ T-Zellen sind auch in der Lage, kleine Signalproteine, so genannte Zytokine, zu verwenden, um andere Zelltypen zu rekrutieren, wenn sie eine Immunreaktion starten. Eine andere Population von T-Zellen, die CD4+ T-Zellen, fungieren als "Helferzellen". Im Gegensatz zu den CD8+-Killer-T-Zellen aktivieren die CD4+-Helfer-T-Zellen (TH-Zellen) Gedächtnis-B-Zellen und zytotoxische T-Zellen, was zu einer größeren Immunantwort führt. Die spezifische adaptive Immunantwort, die von den TH-Zellen gesteuert wird, hängt von ihrem Subtyp ab, der sich durch die Art der von ihnen ausgeschütteten Zytokine unterscheidet. ⓘ

Regulatorische T-Zellen sind eine weitere spezifische Population von T-Zellen, die den entscheidenden Mechanismus der Toleranz bereitstellen, durch den Immunzellen in der Lage sind, eindringende Zellen von "eigenen" zu unterscheiden. Dadurch wird verhindert, dass Immunzellen in unangemessener Weise gegen die eigenen Zellen reagieren, was als "Autoimmunreaktion" bezeichnet wird. Aus diesem Grund werden diese regulatorischen T-Zellen auch als "Suppressor"-T-Zellen bezeichnet. Dieselben regulatorischen T-Zellen können auch von Krebszellen vereinnahmt werden, um die Erkennung von Tumorzellen und eine Immunreaktion gegen diese zu verhindern. ⓘ

Wie alle Blutzellen werden T-Zellen im Knochenmark erzeugt. Von dort wandern sie in den Thymus, wo MHC-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche ausgebildet werden. Durch zunächst eine positive Selektion, mit einer anschließenden negativen Selektion werden all diejenigen ausgemustert, die körpereigene MHC-Rezeptoren nicht erkennen können, oder auf körpereigene Proteine reagieren. Die restlichen, übrig gebliebenen T-Zellen können dann nur körperfremde Antigene erkennen und bekämpfen den Körper dadurch nicht selbst. Die Proteine in den selektierten Zellmembranen, auch T-Zell-Rezeptoren (TCR) genannt, können dann – ähnlich wie die von B-Lymphozyten produzierten Antikörper – körperfremde Stoffe erkennen. Im Gegensatz zu Antikörpern erkennen T-Zellen körperfremde Stoffe jedoch nur dann, wenn deren Antigene auf der Oberfläche anderer Zellen an deren MHC gebunden sind. Freie Antigene werden von T-Lymphozyten nur erkannt, wenn sie von sogenannten antigenpräsentierenden Zellen aktiv vorgezeigt werden (sog. MHC-Restriktion). ⓘ

Entwicklung

Ursprung, frühe Entwicklung und Wanderung in den Thymus

Alle T-Zellen stammen von c-kit⁺Sca1⁺ hämatopoetischen Stammzellen (HSC) ab, die sich im Knochenmark befinden. In einigen Fällen kann der Ursprung auch in der fötalen Leber während der Embryonalentwicklung liegen. Die HSZ differenzieren sich dann in multipotente Vorläuferzellen (MPP), die das Potenzial haben, sich sowohl zu myeloischen als auch zu lymphoiden Zellen zu entwickeln. Der Differenzierungsprozess geht dann weiter zu einem gemeinsamen lymphoiden Vorläufer (CLP), der sich nur in T-, B- oder NK-Zellen differenzieren kann. Diese CLP-Zellen wandern dann über das Blut in den Thymus, wo sie sich einnisten. Von nun an werden sie als Thymozyten bezeichnet, dem unreifen Stadium einer T-Zelle. ⓘ

Die ersten Zellen, die im Thymus ankommen, werden als doppelt-negativ bezeichnet, da sie weder den CD4- noch den CD8-Korezeptor exprimieren. Die neu angekommenen CLP-Zellen sind CD4-CD8-CD44⁺CD25-ckit⁺-Zellen und werden als frühe thymische Vorläuferzellen (ETP) bezeichnet. Diese Zellen unterziehen sich dann einer Teilungsrunde, wobei sie c-kit herunterregulieren und als doppelt negative Zellen (DN1) bezeichnet werden. Um zu T-Zellen zu werden, müssen die Thymozyten mehrere DN-Stufen sowie eine positive und eine negative Selektion durchlaufen. ⓘ

Doppelnegative Thymozyten lassen sich an der Oberflächenexpression von CD2, CD5 und CD7 erkennen. Noch während der doppelt negativen Stadien hört die CD34-Expression auf und CD1 wird exprimiert. Durch die Expression von CD4 und CD8 werden sie doppelt positiv und reifen entweder zu CD4+ oder CD8+ Zellen heran. ⓘ

TCR-Entwicklung

Ein entscheidender Schritt in der T-Zell-Reifung ist die Bildung eines funktionalen T-Zell-Rezeptors (TCR). Jede reife T-Zelle enthält schließlich einen einzigartigen TCR, der auf ein zufälliges Muster reagiert und es dem Immunsystem ermöglicht, viele verschiedene Arten von Krankheitserregern zu erkennen. Dieser Prozess ist für die Entwicklung einer Immunität gegen Bedrohungen, denen das Immunsystem noch nicht begegnet ist, von entscheidender Bedeutung, da es aufgrund der zufälligen Variation immer mindestens einen TCR gibt, der zu jedem neuen Krankheitserreger passt. ⓘ

Eine Thymozyte kann nur dann zu einer aktiven T-Zelle werden, wenn sie den Prozess der Entwicklung eines funktionellen TCR überlebt. Der TCR besteht aus zwei Hauptkomponenten, der Alpha- und der Beta-Kette. Beide enthalten Zufallselemente, die eine Vielzahl verschiedener TCR erzeugen sollen, aber aufgrund dieser großen Vielfalt müssen sie getestet werden, um sicherzustellen, dass sie überhaupt funktionieren. Zunächst versuchen die Thymozyten, eine funktionsfähige Beta-Kette zu erzeugen, indem sie sie gegen eine "Schein"-Alpha-Kette testen. Dann versuchen sie, eine funktionierende Alphakette zu erzeugen. Sobald ein funktionsfähiger TCR produziert wurde, müssen die Zellen testen, ob ihr TCR Bedrohungen richtig erkennt. Dazu muss er den körpereigenen Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) erkennen, ein Prozess, der als positive Selektion bezeichnet wird. Der Thymozyt muss auch sicherstellen, dass er nicht negativ auf "eigene" Antigene reagiert, was als negative Selektion bezeichnet wird. Wenn sowohl die positive als auch die negative Selektion erfolgreich sind, wird der TCR voll funktionsfähig und der Thymozyt wird zu einer T-Zelle. ⓘ

TCR-β-Ketten-Auswahl

Im DN2-Stadium (CD44⁺CD25⁺) regulieren die Zellen die Rekombinationsgene RAG1 und RAG2 hoch und arrangieren den TCRβ-Locus neu, indem sie die V-D-J-Rekombination und die Gene der konstanten Region kombinieren, um eine funktionelle TCRβ-Kette zu schaffen. Wenn der sich entwickelnde Thymozyt das DN3-Stadium erreicht (CD44-CD25⁺), exprimiert der Thymozyt neben dem TCRβ-Gen eine unveränderliche α-Kette namens pre-Tα. Wenn sich die umgelagerte β-Kette erfolgreich mit der invarianten α-Kette paart, werden Signale erzeugt, die die Umlagerung der β-Kette stoppen (und das alternative Allel zum Schweigen bringen). Obwohl diese Signale den prä-TCR an der Zelloberfläche erfordern, sind sie unabhängig von der Ligandenbindung an den prä-TCR. Wenn sich die Ketten erfolgreich paaren, bildet sich ein prä-TCR, und die Zelle regelt CD25 herunter und wird als DN4-Zelle (CD25-CD44-) bezeichnet. Diese Zellen durchlaufen dann eine Runde der Proliferation und beginnen, den TCRα-Locus während des doppelt-positiven Stadiums neu zu arrangieren. ⓘ

Positive Selektion

Der Prozess der positiven Selektion dauert 3-4 Tage und findet in der Thymusrinde statt. Doppelpositive Thymozyten (CD4⁺/CD8⁺) wandern tief in den Thymuskortex ein, wo sie mit Selbstantigenen konfrontiert werden. Diese Selbstantigene werden von den Epithelzellen der Thymusrinde auf MHC-Molekülen exprimiert, die sich auf der Oberfläche der Epithelzellen der Rinde befinden. Nur Thymozyten, die gut mit MHC-I oder MHC-II interagieren, erhalten ein lebenswichtiges "Überlebenssignal", während diejenigen, die nicht stark genug interagieren können, kein Signal erhalten und durch Vernachlässigung sterben. Dieser Prozess stellt sicher, dass die überlebenden Thymozyten eine "MHC-Affinität" haben, was bedeutet, dass sie nützliche Funktionen im Körper erfüllen können, indem sie auf MHC-Moleküle reagieren, um Immunreaktionen zu unterstützen. Die große Mehrheit der sich entwickelnden Thymozyten besteht die positive Selektion nicht und stirbt während dieses Prozesses. ⓘ

Das Schicksal eines Thymozyten wird während der positiven Selektion bestimmt. Doppel-positive Zellen (CD4⁺/CD8⁺), die gut mit MHC-Klasse-II-Molekülen interagieren, werden schließlich zu CD4⁺-Helferzellen, während Thymozyten, die gut mit MHC-Klasse-I-Molekülen interagieren, zu CD8⁺-Killerzellen heranreifen. Ein Thymozyt wird zu einer CD4⁺-Zelle, indem er die Expression seiner CD8-Zelloberflächenrezeptoren herunterreguliert. Wenn die Zelle ihr Signal nicht verliert, fährt sie mit der Downregulierung von CD8 fort und wird zu einer CD4⁺ Zelle, wobei sowohl CD8⁺ als auch CD4⁺ Zellen nun einfach positiv sind. ⓘ

Bei diesem Prozess werden keine Thymozyten herausgefiltert, die Autoimmunität verursachen könnten. Die potenziell autoimmunen Zellen werden durch den folgenden Prozess der negativen Selektion entfernt, der im Thymusmark stattfindet. ⓘ

Negative Selektion

Bei der negativen Selektion werden Thymozyten entfernt, die in der Lage sind, sich stark mit "eigenen" MHC-Molekülen zu verbinden. Thymozyten, die die positive Selektion überleben, wandern in Richtung der Grenze zwischen Kortex und Medulla im Thymus. In der Medulla werden sie erneut mit einem Selbstantigen konfrontiert, das auf dem MHC-Komplex der medullären Thymusepithelzellen (mTECs) präsentiert wird. mTECs müssen Autoimmunregulator-positiv (AIRE⁺) sein, um Selbstantigene aus allen Geweben des Körpers auf ihren MHC-Klasse-I-Peptiden richtig zu exprimieren. Einige mTECs werden von thymischen dendritischen Zellen phagozytiert; dies macht sie zu AIRE-antigenpräsentierenden Zellen (APCs), was die Präsentation von Selbstantigenen auf MHC-Klasse-II-Molekülen ermöglicht (positiv selektierte CD4⁺-Zellen müssen mit diesen MHC-Klasse-II-Molekülen interagieren, daher müssen APCs, die MHC-Klasse II besitzen, für die negative Selektion der CD4⁺-T-Zellen vorhanden sein). Thymozyten, die zu stark mit dem Selbstantigen interagieren, erhalten ein apoptotisches Signal, das zum Zelltod führt. Einige dieser Zellen werden jedoch ausgewählt, um Treg-Zellen zu werden. Die verbleibenden Zellen verlassen den Thymus als reife naive T-Zellen, die auch als "recent thymic emigrants" bezeichnet werden. Dieser Prozess ist ein wichtiger Bestandteil der zentralen Toleranz und dient dazu, die Bildung von selbstreaktiven T-Zellen zu verhindern, die im Wirt Autoimmunerkrankungen auslösen können. ⓘ

Zusammenfassung der TCR-Entwicklung

Die β-Selektion ist der erste Kontrollpunkt, an dem Thymozyten, die in der Lage sind, einen funktionsfähigen Prä-TCR (mit einer unveränderlichen Alpha-Kette und einer funktionsfähigen Beta-Kette) zu bilden, die Entwicklung im Thymus fortsetzen können. Anschließend wird durch positive Selektion geprüft, ob die Thymozyten ihren TCRα-Locus erfolgreich umgestaltet haben und in der Lage sind, MHC-Moleküle mit der entsprechenden Affinität zu erkennen. Die Negativselektion in der Medulla eliminiert dann Thymozyten, die zu stark an die auf MHC-Molekülen exprimierten Selbstantigene binden. Diese Selektionsprozesse ermöglichen die Toleranz des Immunsystems gegenüber der eigenen Person. Typische naive T-Zellen, die den Thymus (über die kortikomedulläre Verbindung) verlassen, sind selbstbegrenzt, selbsttolerant und einfach positiv. ⓘ

Thymusproduktion

Etwa 98 % der Thymozyten sterben während der Entwicklungsprozesse im Thymus ab, da sie entweder der positiven oder der negativen Selektion nicht standhalten, während die anderen 2 % überleben und den Thymus verlassen, um sich zu reifen, immunkompetenten T-Zellen zu entwickeln. Der Thymus liefert mit zunehmendem Alter des Menschen weniger Zellen. Da der Thymus im mittleren Alter um etwa 3 % pro Jahr schrumpft, sinkt die thymische Produktion naiver T-Zellen entsprechend, so dass die periphere T-Zell-Expansion und -Regeneration eine größere Rolle beim Schutz älterer Menschen spielt. ⓘ

Arten von T-Zellen

T-Zellen werden auf der Grundlage ihrer Funktion in eine Reihe von Untergruppen eingeteilt. CD4- und CD8-T-Zellen werden im Thymus selektiert, durchlaufen aber in der Peripherie eine weitere Differenzierung zu spezialisierten Zellen, die unterschiedliche Funktionen haben. Die T-Zell-Untergruppen wurden ursprünglich durch ihre Funktion definiert, haben aber auch assoziierte Gen- oder Proteinexpressionsmuster. ⓘ

Lesen Sie auch>> B-Zellen vs. T-Zellen ⓘ

Konventionelle adaptive T-Zellen

CD4+ T-Helferzellen

Darstellung der verschiedenen wichtigen Untergruppen von CD4-positiven T-Zellen mit den entsprechenden assoziierten Zytokinen und Transkriptionsfaktoren. ⓘ

T-Helferzellen (TH-Zellen) unterstützen andere Lymphozyten, einschließlich der Reifung von B-Zellen zu Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen und der Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen und Makrophagen. Diese Zellen werden auch als CD4⁺ T-Zellen bezeichnet, da sie das CD4-Glykoprotein auf ihrer Oberfläche tragen. T-Helferzellen werden aktiviert, wenn ihnen Peptidantigene von MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert werden, die auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) exprimiert werden. Sobald sie aktiviert sind, teilen sie sich schnell und sezernieren Zytokine, die die Immunantwort regulieren oder unterstützen. Diese Zellen können sich in einen von mehreren Subtypen differenzieren, die unterschiedliche Aufgaben haben. Zytokine lenken die T-Zellen in bestimmte Subtypen. ⓘ

CD4+-Helfer-T-Zellen-Subtypen

Zelltyp	Produzierte Zytokine	Schlüssel-Transkriptionsfaktor	Rolle in der Immunabwehr	Verwandte Krankheiten ⓘ
Th1	IFNγ, IL-2	Tbet	Erzeugen eine Entzündungsreaktion, die für die Abwehr von intrazellulären Bakterien, Viren und Krebs entscheidend ist.	MS, Typ-1-Diabetes
Th2	IL-4, IL-5, IL-13	GATA-3	Immunologisch wichtig gegen extrazelluläre Krankheitserreger, z. B. Wurminfektionen	Asthma und andere allergische Erkrankungen
Th17	IL-17F, IL-17A, IL-22	RORγt	Abwehr von Darmpathogenen und an Schleimhautbarrieren	MS, rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte
Th9	IL-9	IRF4, PU.1	Abwehr von Helminthen (parasitären Würmern) und zellabhängige allergische Entzündung	Multiple Sklerose
Tfh	IL-21, IL-4	Bcl-6	Helfen B-Zellen, Antikörper zu produzieren	Asthma und andere allergische Erkrankungen
Th22	IL-22	AHR	Pathogenese von allergischen Atemwegserkrankungen und überwiegend entzündungshemmend	Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Tumore

Zytotoxische CD8+ T-Zellen

Superauflösungsbild einer Gruppe zytotoxischer T-Zellen, die eine Krebszelle umgeben ⓘ

Zytotoxische T-Zellen (TC-Zellen, CTLs, T-Killer-Zellen, Killer-T-Zellen) zerstören virusinfizierte Zellen und Tumorzellen und sind auch an der Abstoßung von Transplantaten beteiligt. Diese Zellen sind durch die Expression des CD8-Proteins auf ihrer Zelloberfläche gekennzeichnet. Zytotoxische T-Zellen erkennen ihre Ziele durch Bindung an kurze Peptide (8-11 Aminosäuren lang), die mit MHC-Klasse-I-Molekülen assoziiert sind, die auf der Oberfläche aller kernhaltigen Zellen vorhanden sind. Zytotoxische T-Zellen produzieren auch die wichtigen Zytokine IL-2 und IFNγ. Diese Zytokine beeinflussen die Effektor-Funktionen anderer Zellen, insbesondere von Makrophagen und NK-Zellen. ⓘ

Gedächtnis-T-Zellen

Antigen-naive T-Zellen expandieren und differenzieren sich zu Gedächtnis- und Effektor-T-Zellen, nachdem sie im Zusammenhang mit einem MHC-Molekül auf der Oberfläche einer professionellen antigenpräsentierenden Zelle (z. B. einer dendritischen Zelle) auf ihr kognitives Antigen gestoßen sind. Damit dieser Prozess stattfinden kann, muss zum Zeitpunkt der Antigenbegegnung eine geeignete Co-Stimulation vorhanden sein. Früher ging man davon aus, dass T-Gedächtniszellen entweder zu den Effektor- oder zu den zentralen Gedächtnis-Subtypen gehören, die sich jeweils durch eine Reihe von Zelloberflächenmarkern unterscheiden (siehe unten). In der Folge wurden zahlreiche neue Populationen von T-Gedächtniszellen entdeckt, darunter geweberesidente T-Gedächtniszellen (Trm), Stamm-Gedächtniszellen (TSCM) und virtuelle T-Gedächtniszellen. Allen Gedächtnis-T-Zell-Subtypen ist gemeinsam, dass sie langlebig sind und sich bei erneuter Exposition gegenüber ihrem kognitiven Antigen schnell zu einer großen Anzahl von Effektor-T-Zellen ausweiten können. Durch diesen Mechanismus verleihen sie dem Immunsystem ein "Gedächtnis" gegen früher aufgetretene Krankheitserreger. Gedächtnis-T-Zellen können entweder CD4⁺ oder CD8⁺ sein und exprimieren normalerweise CD45RO. ⓘ

Subtypen von Gedächtnis-T-Zellen:

• Zentrale T-Gedächtniszellen (T_CM-Zellen) exprimieren CD45RO, C-C-Chemokinrezeptor Typ 7 (CCR7) und L-Selektin (CD62L). Zentrale Gedächtnis-T-Zellen weisen auch eine mittlere bis hohe Expression von CD44 auf. Diese Gedächtnis-Subpopulation ist häufig in den Lymphknoten und in der peripheren Zirkulation zu finden. (Hinweis: Die Expression von CD44 wird in der Regel zur Unterscheidung zwischen naiven und Gedächtnis-T-Zellen in der Maus verwendet).
• Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (T_EM-Zellen und T_EMRA-Zellen) exprimieren CD45RO, nicht aber CCR7 und L-Selektin. Sie weisen auch eine mittlere bis hohe Expression von CD44 auf. Diesen T-Gedächtniszellen fehlen Lymphknoten-Rezeptoren, so dass sie in der peripheren Zirkulation und in Geweben zu finden sind. T_EMRA steht für terminal differenzierte Effektor-Gedächtniszellen, die CD45RA reexprimieren, einen Marker, der normalerweise auf naiven T-Zellen zu finden ist.
• Gewebsresidente T-Gedächtniszellen (T_RM) besetzen Gewebe (Haut, Lunge usw.), ohne zu zirkulieren. Ein Zelloberflächenmarker, der mit T_RM in Verbindung gebracht wurde, ist das interne αeβ7, auch bekannt als CD103.
• Virtuelle Gedächtnis-T-Zellen (T_VM) unterscheiden sich von den anderen Gedächtnis-Untergruppen dadurch, dass sie nicht nach einem starken klonalen Expansionsereignis entstanden sind. Obwohl diese Population als Ganzes in der peripheren Zirkulation reichlich vorhanden ist, sind einzelne virtuelle Gedächtnis-T-Zellklone nur relativ selten anzutreffen. Eine Theorie besagt, dass diese T-Zell-Population durch homöostatische Proliferation entsteht. Obwohl virtuelle CD8-Gedächtnis-T-Zellen als erste beschrieben wurden, weiß man heute, dass es auch virtuelle CD4-Gedächtniszellen gibt. ⓘ

Regulatorische CD4+ T-Zellen

Regulatorische T-Zellen sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz. Ihre Hauptaufgabe besteht darin, die T-Zell-vermittelte Immunität gegen Ende einer Immunreaktion abzuschalten und autoreaktive T-Zellen zu unterdrücken, die dem Prozess der negativen Selektion im Thymus entgangen sind. ⓘ

Es wurden zwei Hauptklassen von CD4⁺ T_reg-Zellen beschrieben - FOXP3⁺ T_reg-Zellen und FOXP3- T_reg-Zellen. ⓘ

Regulatorische T-Zellen können sich entweder während der normalen Entwicklung im Thymus entwickeln und werden dann als thymische Treg-Zellen bezeichnet, oder sie können peripher induziert werden und werden dann als periphere Treg-Zellen bezeichnet. Diese beiden Untergruppen wurden früher als "natürlich vorkommend" und "adaptiv" (oder "induziert") bezeichnet. Beide Untergruppen benötigen die Expression des Transkriptionsfaktors FOXP3, der zur Identifizierung der Zellen verwendet werden kann. Mutationen des FOXP3-Gens können die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen verhindern und die tödliche Autoimmunerkrankung IPEX verursachen. ⓘ

Mehrere andere Arten von T-Zellen haben eine suppressive Aktivität, exprimieren aber nicht konstitutiv FOXP3. Dazu gehören Tr1- und Th3-Zellen, von denen man annimmt, dass sie während einer Immunreaktion entstehen und durch die Produktion unterdrückender Moleküle wirken. Tr1-Zellen werden mit IL-10 in Verbindung gebracht, Th3-Zellen mit TGF-beta. Kürzlich wurde diese Liste um Th17-Zellen erweitert. ⓘ

Innate-like T-Zellen

Innate-like T-Zellen oder unkonventionelle T-Zellen stellen einige Untergruppen von T-Zellen dar, die sich bei der Immunität anders verhalten. Sie lösen schnelle Immunreaktionen aus, unabhängig von der Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), im Gegensatz zu ihren konventionellen Gegenspielern (CD4 T-Helferzellen und CD8 zytotoxische T-Zellen), die auf die Erkennung von Peptidantigenen im Zusammenhang mit dem MHC-Molekül angewiesen sind. Insgesamt gibt es drei große Populationen von unkonventionellen T-Zellen: NKT-Zellen, MAIT-Zellen und Gammadelta-T-Zellen. Ihre funktionelle Rolle im Zusammenhang mit Infektionen und Krebs ist bereits gut belegt. Darüber hinaus werden diese T-Zell-Untergruppen für zahlreiche Therapien gegen bösartige Erkrankungen wie z. B. Leukämie eingesetzt. ⓘ

Natürliche Killer-T-Zellen

Natürliche Killer-T-Zellen (NKT-Zellen - nicht zu verwechseln mit den natürlichen Killerzellen des angeborenen Immunsystems) bilden eine Brücke zwischen dem adaptiven und dem angeborenen Immunsystem. Im Gegensatz zu herkömmlichen T-Zellen, die Protein-Peptid-Antigene erkennen, die von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) präsentiert werden, erkennen NKT-Zellen Glykolipid-Antigene, die von CD1d präsentiert werden. Nach ihrer Aktivierung können diese Zellen Funktionen erfüllen, die sowohl Helfer- als auch zytotoxischen T-Zellen zugeschrieben werden: die Produktion von Zytokinen und die Freisetzung von zytolytischen/zellabtötenden Molekülen. Sie sind auch in der Lage, einige Tumorzellen und mit Herpesviren infizierte Zellen zu erkennen und zu eliminieren. ⓘ

Schleimhautassoziierte invariante T-Zellen

Schleimhautassoziierte invariante T-Zellen (MAIT) weisen angeborene, effektorähnliche Eigenschaften auf. Beim Menschen sind MAIT-Zellen im Blut, in der Leber, in der Lunge und in den Schleimhäuten zu finden, wo sie sich gegen mikrobielle Aktivitäten und Infektionen verteidigen. Das MHC-Klasse-I-ähnliche Protein MR1 ist für die Präsentation von bakteriell produzierten Vitamin-B-Metaboliten an MAIT-Zellen verantwortlich. Nach der Präsentation eines fremden Antigens durch MR1 sezernieren MAIT-Zellen proinflammatorische Zytokine und sind in der Lage, bakteriell infizierte Zellen zu lysieren. MAIT-Zellen können auch durch MR1-unabhängige Signalübertragung aktiviert werden. Diese T-Zell-Untergruppe besitzt nicht nur angeborene Funktionen, sondern unterstützt auch die adaptive Immunantwort und weist einen gedächtnisähnlichen Phänotyp auf. Darüber hinaus wird vermutet, dass MAIT-Zellen eine Rolle bei Autoimmunkrankheiten wie Multipler Sklerose, Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen spielen, obwohl endgültige Beweise noch nicht veröffentlicht wurden. ⓘ

Gamma-Delta-T-Zellen

Gamma-Delta-T-Zellen (γδ-T-Zellen) stellen eine kleine Untergruppe von T-Zellen dar, die einen γδ-TCR und nicht den αβ-TCR auf der Zelloberfläche besitzen. Die Mehrheit der T-Zellen exprimiert αβ-TCR-Ketten. Diese Gruppe von T-Zellen ist bei Menschen und Mäusen viel seltener (etwa 2 % der gesamten T-Zellen) und findet sich vor allem in der Darmschleimhaut innerhalb einer Population von intraepithelialen Lymphozyten. Bei Kaninchen, Schafen und Hühnern kann die Zahl der γδ-T-Zellen bis zu 60 % der gesamten T-Zellen ausmachen. Die antigenen Moleküle, die γδ-T-Zellen aktivieren, sind noch weitgehend unbekannt. Allerdings sind γδ-T-Zellen nicht auf MHC beschränkt und scheinen in der Lage zu sein, ganze Proteine zu erkennen, anstatt Peptide zu benötigen, die von MHC-Molekülen auf APCs präsentiert werden. Einige γδ-T-Zellen von Mäusen erkennen MHC-Klasse IB-Moleküle. Menschliche γδ-T-Zellen, die die Vγ9- und Vδ2-Genfragmente nutzen, bilden die wichtigste γδ-T-Zellpopulation im peripheren Blut. Diese Zellen sind insofern einzigartig, als sie spezifisch und schnell auf eine Reihe von nicht-peptidischen phosphorylierten Isoprenoid-Vorläufern reagieren, die als Phosphoantigene bezeichnet werden und von praktisch allen lebenden Zellen produziert werden. Die häufigsten Phosphoantigene aus tierischen und menschlichen Zellen (einschließlich Krebszellen) sind Isopentenylpyrophosphat (IPP) und sein Isomer Dimethylallylpyrophosphat (DMPP). Viele Mikroben produzieren neben IPP und DMAPP auch den Wirkstoff Hydroxy-DMAPP (HMB-PP) und entsprechende Mononukleotidkonjugate. Pflanzenzellen produzieren beide Arten von Phosphoantigenen. Zu den Medikamenten, die menschliche Vγ9/Vδ2-T-Zellen aktivieren, gehören synthetische Phosphoantigene und Aminobisphosphonate, die endogenes IPP/DMAPP hochregulieren. ⓘ

Aktivierung

Der Aktivierungsweg der T-Lymphozyten: T-Zellen tragen auf zweierlei Weise zur Immunabwehr bei: Einige steuern und regulieren Immunantworten, andere greifen infizierte oder kanzeröse Zellen direkt an. ⓘ

Die Aktivierung von CD4⁺ T-Zellen erfolgt durch die gleichzeitige Aktivierung des T-Zell-Rezeptors und eines co-stimulatorischen Moleküls (wie CD28 oder ICOS) auf der T-Zelle durch das Peptid des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHCII) und co-stimulatorische Moleküle auf dem APC. Beide sind für die Erzeugung einer wirksamen Immunantwort erforderlich; fehlt die Co-Stimulation, führt die T-Zell-Rezeptorsignalisierung allein zu Anergie. Die Signalwege, die den ko-stimulatorischen Molekülen nachgeschaltet sind, schalten in der Regel den PI3K-Signalweg ein, der PIP3 an der Plasmamembran erzeugt und PH-Domänen enthaltende Signalmoleküle wie PDK1 rekrutiert, die für die Aktivierung von PKC-θ und die letztendliche IL-2-Produktion unerlässlich sind. Eine optimale Reaktion der CD8⁺ T-Zellen hängt von der CD4⁺-Signalisierung ab. CD4⁺-Zellen sind für die anfängliche antigene Aktivierung naiver CD8-T-Zellen und die Aufrechterhaltung von CD8⁺-Gedächtnis-T-Zellen im Anschluss an eine akute Infektion nützlich. Daher kann die Aktivierung von CD4⁺ T-Zellen für die Wirkung von CD8⁺ T-Zellen von Vorteil sein. ⓘ

Das erste Signal wird durch die Bindung des T-Zell-Rezeptors an sein kognitives Peptid, das auf MHCII auf einem APC präsentiert wird, ausgelöst. MHCII ist auf so genannte professionelle Antigen-präsentierende Zellen wie dendritische Zellen, B-Zellen und Makrophagen beschränkt, um nur einige zu nennen. Die Peptide, die CD8⁺ T-Zellen durch MHC-Klasse-I-Moleküle präsentiert werden, sind 8-13 Aminosäuren lang; die Peptide, die CD4⁺ Zellen durch MHC-Klasse-II-Moleküle präsentiert werden, sind länger, in der Regel 12-25 Aminosäuren lang, da die Enden der Bindungsspalte des MHC-Klasse-II-Moleküls offen sind. ⓘ

Das zweite Signal stammt aus der Co-Stimulation, bei der Oberflächenrezeptoren auf den APC durch eine relativ kleine Anzahl von Stimuli induziert werden, in der Regel Produkte von Krankheitserregern, aber manchmal auch Abbauprodukte von Zellen, wie nekrotische Körper oder Hitzeschockproteine. Der einzige ko-stimulatorische Rezeptor, der von naiven T-Zellen konstitutiv exprimiert wird, ist CD28, so dass die Ko-Stimulation für diese Zellen von den Proteinen CD80 und CD86 ausgeht, die zusammen das B7-Protein (B7.1 bzw. B7.2) auf den APC bilden. Andere Rezeptoren werden bei der Aktivierung der T-Zelle exprimiert, wie z. B. OX40 und ICOS, deren Expression jedoch weitgehend von CD28 abhängt. Das zweite Signal gibt der T-Zelle die Lizenz, auf ein Antigen zu reagieren. Ohne dieses Signal wird die T-Zelle anergisch, und es wird schwieriger für sie, sich in Zukunft zu aktivieren. Dieser Mechanismus verhindert unangemessene Reaktionen auf die eigene Person, da Selbstpeptide in der Regel nicht mit einer geeigneten Co-Stimulation präsentiert werden. Sobald eine T-Zelle angemessen aktiviert wurde (d. h. Signal eins und Signal zwei erhalten hat), verändert sie die Expression einer Reihe von Proteinen auf ihrer Zelloberfläche. Zu den Markern der T-Zell-Aktivierung gehören CD69, CD71 und CD25 (auch ein Marker für Treg-Zellen) sowie HLA-DR (ein Marker für die Aktivierung menschlicher T-Zellen). Auch die Expression von CTLA-4 wird auf aktivierten T-Zellen hochreguliert, was wiederum CD28 bei der Bindung an die B7-Proteine verdrängt. Dies ist ein Checkpoint-Mechanismus, der eine Überaktivierung der T-Zelle verhindert. Aktivierte T-Zellen verändern auch ihr Glykosylierungsprofil an der Zelloberfläche. ⓘ

Der T-Zell-Rezeptor besteht aus einem Komplex von mehreren Proteinen. Der eigentliche T-Zell-Rezeptor besteht aus zwei getrennten Peptidketten, die von den unabhängigen Genen für den T-Zell-Rezeptor alpha und beta (TCRα und TCRβ) gebildet werden. Die anderen Proteine des Komplexes sind die CD3-Proteine: CD3εγ- und CD3εδ-Heterodimere und, am wichtigsten, ein CD3ζ-Homodimer, das insgesamt sechs ITAM-Motive aufweist. Die ITAM-Motive auf dem CD3ζ können von Lck phosphoryliert werden und rekrutieren ihrerseits ZAP-70. Lck und/oder ZAP-70 können auch die Tyrosine auf vielen anderen Molekülen phosphorylieren, nicht zuletzt CD28, LAT und SLP-76, was die Aggregation von Signalkomplexen um diese Proteine ermöglicht. ⓘ

Phosphorylierter LAT rekrutiert SLP-76 an die Membran, wo es dann PLC-γ, VAV1, Itk und möglicherweise PI3K einschleusen kann. PLC-γ spaltet PI(4,5)P2 auf dem inneren Blatt der Membran, um die aktiven Zwischenprodukte Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-Trisphosphat (IP3) zu erzeugen; PI3K wirkt auch auf PIP2 ein und phosphoryliert es, um Phosphatidlyinositol-3,4,5-Trisphosphat (PIP3) zu erzeugen. DAG bindet und aktiviert einige PKCs. Am wichtigsten in T-Zellen ist PKC-θ, das für die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1 entscheidend ist. IP3 wird durch PLC-γ aus der Membran freigesetzt und diffundiert schnell, um Kalziumkanalrezeptoren am ER zu aktivieren, was die Freisetzung von Kalzium in das Zytosol bewirkt. Niedriges Kalzium im endoplasmatischen Retikulum führt zu einer Anhäufung von STIM1 an der ER-Membran und zur Aktivierung von CRAC-Kanälen an der Zellmembran, wodurch zusätzliches Kalzium aus dem Extrazellulärraum in das Zytosol fließen kann. Dieses aggregierte zytosolische Kalzium bindet Calmodulin, das dann Calcineurin aktivieren kann. Calcineurin wiederum aktiviert NFAT, das sich dann in den Zellkern verlagert. NFAT ist ein Transkriptionsfaktor, der die Transkription einer Reihe von pleiotropen Genen aktiviert, insbesondere IL-2, ein Zytokin, das die langfristige Vermehrung aktivierter T-Zellen fördert. ⓘ

PLC-γ kann auch den NF-κB-Signalweg initiieren. DAG aktiviert PKC-θ, das dann CARMA1 phosphoryliert, wodurch es sich entfaltet und als Gerüst fungiert. Die zytosolischen Domänen binden über CARD-Domänen (Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomänen) einen Adapter BCL10, der dann TRAF6 bindet, das an K63 ubiquitiniert wird. Diese Form der Ubiquitinierung führt nicht zum Abbau der Zielproteine. Vielmehr dient sie der Rekrutierung von NEMO, IKKα und -β und TAB1-2/TAK1. TAK 1 phosphoryliert IKK-β, das dann IκB phosphoryliert und so die K48-Ubiquitinierung ermöglicht, die zum proteasomalen Abbau führt. Rel A und p50 können dann in den Zellkern eindringen und das NF-κB-Antwortelement binden. In Verbindung mit der NFAT-Signalisierung ermöglicht dies die vollständige Aktivierung des IL-2-Gens. ⓘ

Während die Aktivierung in den meisten Fällen von der Erkennung des Antigens durch den TCR abhängt, sind auch alternative Wege der Aktivierung beschrieben worden. So wurde beispielsweise gezeigt, dass zytotoxische T-Zellen aktiviert werden, wenn sie von anderen CD8-T-Zellen angegriffen werden, was zu einer Tolerierung dieser Zellen führt. ⓘ

Im Frühjahr 2014 wurde das Experiment T-Cell Activation in Space (TCAS) im Rahmen der SpaceX CRS-3-Mission zur Internationalen Raumstation gestartet, um zu untersuchen, wie "Defizite im menschlichen Immunsystem durch eine Mikrogravitationsumgebung beeinflusst werden". ⓘ

Die Aktivierung von T-Zellen wird durch reaktive Sauerstoffspezies moduliert. ⓘ

Antigen-Unterscheidung

Ein einzigartiges Merkmal von T-Zellen ist ihre Fähigkeit, zwischen gesunden und abnormalen (z. B. infizierten oder krebsartigen) Zellen im Körper zu unterscheiden. Gesunde Zellen exprimieren in der Regel eine große Anzahl von selbst abgeleiteten pMHC auf ihrer Zelloberfläche, und obwohl der Antigenrezeptor der T-Zelle zumindest mit einer Teilmenge dieser selbst abgeleiteten pMHC interagieren kann, ignoriert die T-Zelle diese gesunden Zellen im Allgemeinen. Wenn dieselben Zellen jedoch auch nur winzige Mengen von pathogenen pMHC enthalten, können die T-Zellen aktiviert werden und eine Immunreaktion auslösen. Die Fähigkeit der T-Zellen, gesunde Zellen zu ignorieren, aber zu reagieren, wenn dieselben Zellen von Krankheitserregern (oder Krebs) stammendes pMHC enthalten, wird als Antigendiskriminierung bezeichnet. Die molekularen Mechanismen, die diesem Prozess zugrunde liegen, sind umstritten. ⓘ

Klinische Bedeutung

Mangel

Zu den Ursachen für T-Zell-Mangel gehören Lymphozytopenie der T-Zellen und/oder Funktionsstörungen einzelner T-Zellen. Eine vollständige Insuffizienz der T-Zellfunktion kann durch Erbkrankheiten wie schwere kombinierte Immundefizienz (SCID), Omenn-Syndrom und Knorpel-Haar-Hypoplasie verursacht werden. Zu den Ursachen für eine partielle Insuffizienz der T-Zellfunktion gehören das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) und Erbkrankheiten wie das DiGeorge-Syndrom (DGS), Chromosomenbruchsyndrome (CBS) und kombinierte B- und T-Zell-Erkrankungen wie die Ataxie-Telangiektasie (AT) und das Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS). ⓘ

Die wichtigsten Krankheitserreger, die bei T-Zell-Defiziten eine Rolle spielen, sind intrazelluläre Erreger, darunter das Herpes-simplex-Virus, Mykobakterien und Listerien. Auch Pilzinfektionen sind bei T-Zell-Defiziten häufiger und schwerer. ⓘ

Ererbte Immundefekte, die sowohl die T-Zellen wie auch die B-Zellen betreffen, d. h. die zelluläre und die humorale Immunantwort schädigen, nennt man schwere kombinierte Immundefekte (SCID). Die betroffenen Kinder müssen in möglichst keimarmer Umgebung gepflegt werden und haben langfristig nur nach erfolgreicher Knochenmarktransplantation eine Überlebenschance. ⓘ

Das Di-George-Syndrom verhindert die Entwicklung von Epithelgewebe im Thymus des Fetus. Daher können die T-Zellen nicht ausreifen, die zelluläre Immunreaktion ist stark vermindert. ⓘ

Patienten mit Nacktes-Lymphozyten-Syndrom entwickeln Leukozyten und Thymuszellen ohne MHC-II-Moleküle und damit einen Mangel an CD4⁺ T-Lymphozyten. ⓘ

Krebs

Krebs von T-Zellen wird als T-Zell-Lymphom bezeichnet und macht etwa einen von zehn Fällen von Non-Hodgkin-Lymphomen aus. Die wichtigsten Formen von T-Zell-Lymphomen sind:

• Extranodales T-Zell-Lymphom
• Kutane T-Zell-Lymphome: Sézary-Syndrom und Mycosis fungoides
• Anaplastisches großzelliges Lymphom
• Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom ⓘ

Entartete T-Zellen sind der Ausgangspunkt einer Gruppe von Tumorerkrankungen (der malignen Lymphome), und der Akuten lymphatischen Leukämie, die oft Patienten im Kindesalter betrifft. ⓘ

Erschöpfung

Die Erschöpfung der T-Zellen ist ein schlecht definierter Begriff, der von den Wissenschaftlern nicht unbedingt gleichbedeutend verwendet wird. Es gibt drei verschiedene Ansätze für die Definition. "Der erste Ansatz definiert in erster Linie die Zellen als erschöpft, die die gleiche zelluläre Dysfunktion aufweisen (typischerweise das Ausbleiben einer erwarteten Effektorantwort). Beim zweiten Ansatz werden in erster Linie die Zellen als erschöpft definiert, die durch eine bestimmte Ursache (typischerweise, aber nicht notwendigerweise, chronische Exposition gegenüber einem Antigen) produziert werden. Der dritte Ansatz schließlich definiert in erster Linie die Zellen als erschöpft, die die gleichen molekularen Marker aufweisen (typischerweise das programmierte Zelltodprotein 1 [PD-1]). ⓘ

Dysfunktionale T-Zellen sind durch einen fortschreitenden Funktionsverlust, Veränderungen im Transkriptionsprofil und eine anhaltende Expression von Hemmrezeptoren gekennzeichnet. Zunächst verlieren die Zellen ihre Fähigkeit, IL-2 und TNFα zu produzieren, gefolgt vom Verlust der hohen Proliferationsfähigkeit und des zytotoxischen Potenzials, was schließlich zu ihrer Vernichtung führt. Erschöpfte T-Zellen weisen typischerweise höhere Werte von CD43, CD69 und inhibitorischen Rezeptoren sowie eine geringere Expression von CD62L und CD127 auf. Eine Erschöpfung kann bei chronischen Infektionen, Sepsis und Krebs auftreten. Erschöpfte T-Zellen behalten ihre funktionelle Erschöpfung auch nach wiederholter Antigenexposition bei. ⓘ

Bei chronischen Infektionen und Sepsis

Die Erschöpfung der T-Zellen kann durch verschiedene Faktoren wie anhaltende Antigenexposition und fehlende CD4-T-Zellen ausgelöst werden. Die Antigenexposition hat auch Auswirkungen auf den Verlauf der Erschöpfung, da eine längere Expositionszeit und eine höhere Viruslast den Schweregrad der T-Zellen-Erschöpfung erhöhen. Um eine Erschöpfung zu erreichen, ist eine Exposition von mindestens 2-4 Wochen erforderlich. Ein weiterer Faktor, der die Erschöpfung herbeiführen kann, sind inhibitorische Rezeptoren wie das programmierte Zelltodprotein 1 (PD1), CTLA-4, das T-Zell-Membranprotein-3 (TIM3) und das Lymphozytenaktivierungsgen-3-Protein (LAG3). Auch lösliche Moleküle wie die Zytokine IL-10 oder TGF-β sind in der Lage, die Erschöpfung auszulösen. Die letzten bekannten Faktoren, die bei der T-Zell-Erschöpfung eine Rolle spielen können, sind regulatorische Zellen. Treg-Zellen können eine Quelle von IL-10 und TGF-β sein und daher eine Rolle bei der T-Zell-Erschöpfung spielen. Darüber hinaus wird die T-Zell-Erschöpfung nach der Depletion von Treg-Zellen und der Blockade von PD1 rückgängig gemacht. Die Erschöpfung der T-Zellen kann auch während einer Sepsis als Folge eines Zytokinsturms auftreten. Später, nach dem ersten septischen Ereignis, übernehmen entzündungshemmende Zytokine und pro-apoptotische Proteine die Aufgabe, den Körper vor Schäden zu schützen. Die Sepsis ist auch mit einer hohen Antigenbelastung und Entzündung verbunden. In diesem Stadium der Sepsis nimmt die Erschöpfung der T-Zellen zu. Derzeit gibt es Studien, die darauf abzielen, hemmende Rezeptorblockaden bei der Behandlung von Sepsis einzusetzen. ⓘ

Während der Transplantation

Während sich während einer Infektion eine T-Zell-Erschöpfung nach anhaltender Antigenexposition nach einer Transplantation entwickeln kann, tritt eine ähnliche Situation bei Vorhandensein von Alloantigenen auf. Es wurde gezeigt, dass die T-Zell-Reaktion nach einer Nierentransplantation mit der Zeit abnimmt. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Erschöpfung der T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Toleranz eines Transplantats spielt, hauptsächlich durch die Verarmung alloreaktiver CD8-T-Zellen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass sich eine chronische Infektion positiv auf die Transplantatakzeptanz und das langfristige Überleben des Transplantats auswirkt, was zum Teil auf die Erschöpfung der T-Zellen zurückzuführen ist. Es wurde auch gezeigt, dass die Erschöpfung der T-Zellen des Empfängers eine ausreichende Voraussetzung für den NK-Zelltransfer darstellt. Es gibt zwar Daten, die zeigen, dass die Induktion einer T-Zell-Erschöpfung für die Transplantation vorteilhaft sein kann, sie birgt aber auch Nachteile, zu denen eine erhöhte Anzahl von Infektionen und das Risiko der Tumorentwicklung zählen. ⓘ

Bei Krebs

Bei Krebs spielt die Erschöpfung der T-Zellen eine Rolle beim Schutz des Tumors. Forschungsergebnissen zufolge können einige krebsassoziierte Zellen sowie die Tumorzellen selbst die T-Zell-Erschöpfung am Ort des Tumors aktiv herbeiführen. Die Erschöpfung der T-Zellen kann auch bei Krebsrückfällen eine Rolle spielen, wie bei Leukämie gezeigt wurde. Einige Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, einen Rückfall der Leukämie anhand der Expression der hemmenden Rezeptoren PD-1 und TIM-3 durch T-Zellen vorherzusagen. Viele Experimente und klinische Studien haben sich mit Immun-Checkpoint-Blockern in der Krebstherapie befasst, von denen einige als gültige Therapien zugelassen wurden und jetzt in der klinischen Anwendung sind. Die hemmenden Rezeptoren, auf die diese medizinischen Verfahren abzielen, sind für die Erschöpfung der T-Zellen von entscheidender Bedeutung, und ihre Blockierung kann diese Veränderungen rückgängig machen. ⓘ

Funktion

Spezielle Funktionen der T-Lymphozyten

Immunzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Steuerung des Knochenstoffwechsels. Sie können Substanzen freisetzen, die den Abbau der Knochenmatrix durch Osteoklasten fördern. Unter Östrogenmangel wurden im Mausmodell T-Lymphozyten zur Produktion von TNF-α und RANKL angeregt; dies könnte zur Entwicklung des Knochenmineralverlustes der Versuchstiere beigetragen haben. Thymuslose Mäuse, denen die Ovarien entfernt worden waren, erlitten trotz Hormonmangel keinen Knochenverlust. Bei thymuslosen Nacktmäusen und -ratten ist die Umsatzrate des Knochens allgemein geringer. Osteoprotegerin von aktivierten T-Lymphozyten stimuliert den osteoklastischen Abbau der Knochensubstanz und könnte an der Entstehung von Knochen- und Gelenk-Erkrankungen beteiligt sein. ⓘ

Aufbau und Unterscheidung von verwandten Zelltypen

T- und B-Lymphozyten sind kugelige Zellen von ähnlicher Größe wie rote Blutkörperchen; ihr Durchmesser beträgt beim Menschen etwa 7,5 µm. Sie können voneinander mikroskopisch oder elektronenmikroskopisch nicht unterschieden werden. Nur mittels der Immunhistochemie können Markerproteine wie das für T-Lymphozyten charakteristische CD3 und das für B-Lymphozyten spezifische CD19 dargestellt werden. Das Chromatin im runden oder leicht eingedellten, nichtgelappten Zellkern ist dicht, schollig und kräftig anfärbbar. Der Plasmasaum um den Kern ist schmal und lichtmikroskopisch kaum zu sehen. Die zahlreichen Lysosomen können als azurophile Granula sichtbar werden. Die Zellsubstanz enthält reichlich freie Ribosomen. Der Golgi-Apparat ist kleiner als bei den Retikulumzellen. ⓘ

Unterformen

Während in den 80er Jahren T-Zellen in die beiden Formen T-Helfer- (CD4+) und T-Suppressor-Zellen (CD8+) unterteilt wurden, kennt man inzwischen die hohe „Plastizität“ der T-Zellen, die sich in andere Subtypen wandeln oder Charakteristika mehrerer Subtypen ausbilden können, je nach vorhandenen löslichen Mediatoren, und die für den Subtyp spezifische Zytokine und Interleukine produzieren können. Subtypen sind z. B. T1, T2, T9 oder T17. ⓘ

MAIT-Lymphozyten

MAIT-Lymphozyten (Mucosal-Associated Invariant T-Cells) sind eine Subpopulation von CD3+-Zellen mit einem semi-invarianten TCR und kommen vorzugsweise in den Schleimhäuten vor, die mit antimikrobiellen Eigenschaften ausgestattet sind. ⓘ

T-Lymphozyten-gebundene Erkrankungen

Erworbene Immundefizienzen

Erworbene Immundefekte können durch verschiedenen Krankheiten, durch Mangelernährung, durch schädliche Effekte der Umwelt oder therapeutische Maßnahmen verursacht werden. ⓘ

Infektionen

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert CD4⁺ T-Lymphozyten, dendritische Zellen und Makrophagen, was zur Immunschwäche-Krankheit AIDS führt. Die Viren HTLV I und HTLV II können bei Menschen und Primaten T-Lymphozyten befallen und verschiedene Erkrankungen auslösen, unter anderem die Adulte T-Zell-Leukämie und die Tropische Spastische Paraparese. ⓘ

Allergische Reaktionen

Von einer Überempfindlichkeitsreaktion, oder spezifischer Allergie, spricht man, wenn eine unangemessene Immunreaktion gegen körpereigenes Gewebe oder auf ein eigentlich harmloses Antigen (Staub, Pollen, Nahrungs- oder Arzneimittel) ausgelöst wird. Unter den vier Typen nach Coombs und Gell sind T-Zellen vor allem beim Typ I (Soforttyp) und Typ IV (verzögerter Typ) beteiligt. Beim Soforttyp liegt eine übersteigerte T₂-Antwort gekennzeichnet, bei der verzögerten Allergie eine anhaltend übersteigerte Tätigkeit der T₁-Zellen vermittelt und damit eine persistierende Entzündung. ⓘ

Autoimmunerkrankungen

Autoimmunerkrankungen sind chronische Erkrankungen, die durch Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene verursacht werden. So gibt es beim Diabetes mellitus vom Typ I die Beobachtung, dass Insulin-spezifische CD8⁺ T-Zellen β-Zellen des Pankreas angreifen. Auch bei der rheumatoiden Arthritis sind autoreaktive T-Zellen nachgewiesen worden. Der weitverbreiteten Theorie zur Multiplen Sklerose zufolge wird auch diese Erkrankung durch aktivierte T-Zellen eingeleitet, die die Myelinscheiden der Nervenzellen zerstören. ⓘ

Medikamentenwirkungen

Bestimmte Arzneimittel können erwünschte und unerwünschte Immundefizienzen hervorrufen. Nach Organtransplantationen ist die Gefahr einer Transplantabstoßung gegeben, die sowohl zelluläre wie auch humorale Immunreaktionen einbezieht. Im Vordergrund steht die T-Zell-Reaktion gegen allogene und xenogene MHC-Moleküle im fremden Gewebe. Untersuchungen zeigen drei Mechanismen: Die akute Abstoßung durch CD8⁺ T-Zellen, die chronische Abstoßung durch CD4⁺ T-Zellen, und eine Schädigung der das Transplantat versorgenden Blutgefäße. Alle drei Mechanismen können durch immunsuppressive Medikamente dauerhaft unterdrückt werden. Auch wachstumshemmende, zellabtötende Medikamente wie Zytostatika und Bestrahlungen mit ionisierender Strahlung können weiße Blutkörperchen und insbesondere T-Lymphozyten schädigen. ⓘ

Das Vorkommen der T-Lymphozyten in anderen Lebewesen

In Wirbellosen (wie Einzellern, Schwämmen, Ringelwürmern und Arthropoden) finden sich weder Lymphozyten noch Lymphknoten. In Wirbeltieren kommen Lymphknoten erst bei den Vögeln und Säugetieren vor, dagegen sind die Lymphozyten schon eher im Stammbaum bei Knorpel- und Knochenfische sowie Amphibien und Reptilien vorhanden. ⓘ

Forschungsgeschichte

Ilja Metschnikow (Vertreter der Phagozytosenlehre) ⓘ

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war Gegenstand der wissenschaftlichen Auseinandersetzung, ob die Immunität mancher Menschen gegen Ansteckung auf zellulären oder humoralen Vorgängen beruht. Der Zoologe Elias Metschnikow (1845–1916) beobachtete, dass sich um einen in einen Seestern gestochenen Dorn bewegliche Zellen ansammelten. Metschnikow nahm an, dass diese Zellen eingedrungene Bakterien auffressen (Phagozytosenlehre). Demgegenüber vertraten Gelehrte wie Emil Adolf von Behring (1854–1917) die Ansicht, Immunität werde durch im Blutserum gelöste Stoffe erzeugt. Bering hatte 1888 festgestellt, dass die Vermehrung von Milzbrand-Bakterien durch Serum von resistenten Ratten verhindert wird, nicht aber durch Serum von gegen Milzbrand empfindlichen Meerschweinchen. Gegen Vibrio metschnikovii wirkte nur das Serum von solchen Meerschweinchen, die zuvor mit diesem Keim infiziert gewesen waren, und deren Serum wirkte wiederum nicht gegen andere Keime. Damit konnte Behring auch Hans Buchner widerlegen, der geglaubt hatte, dass das Blutserum eine unspezifische bakterizide Aktivität habe. Gemeinsam mit Kitasato entwickelte Behring seine Lehre von der humoralen Immunität und die sogenannte „Blutserumtherapie“. ⓘ

Emil von Behring (Vertreter der Theorie der Humoralen Immunität) ⓘ

Belgische Forscher (Denys, Lecleff und Marchand), insbesondere aber Almroth Wright und S. R. Douglas konnten den scheinbaren Widerspruch beider Theorien um 1903 auflösen. Wright und Douglas fanden im Serum phagozytosefördernde Stoffe, die sie Opsonine nannten – die heutigen Antikörper – die zelluläre und humorale Vorgänge verbanden. Nach der von Linus Pauling 1940 veröffentlichten Instruktionstheorie bildeten Antigene eine Instruktion, nach der Blutzellen ein universelles Immunoprotein zu einem passenden spezifischen Antikörper umformen. ⓘ

Abweichend davon vertraten Niels Jerne (Klon-Selektionstheorie) und Paul Ehrlich (Seitenkettentheorie) die Ansicht, sämtliche Immunoglobuline seien bereits vorgeformt und das richtige werde durch das eingeführte Antigen selektiert. Frank MacFarlane Burnet erkannte dann, dass nicht die zirkulierenden Antikörper selektiert werden, sondern einzelne immunkompetente Zellen, die dann durch Vermehrung einen spezifisch produzierenden Klon bilden (Nobelpreis 1960). Während des embryonalen Lebens entstehen durch somatische Mutationen zahllose Varianten von möglichen Antigenrezeptoren; gleichzeitig werden solche Zellen, die Rezeptoren für körpereigene Antigene tragen, wieder eliminiert. ⓘ

Bis 1926 wurde die Rolle der Lymphozyten bei der Abstoßung von körperfremden Gewebe erkannt. Gowans beschrieb 1964, dass solche Lymphozyten überall verfügbar sind, indem sie aus dem Milchbrustgang ins Blut und, über die sekundären Lymphorgane, dann wieder ins Gewebe wechseln. Die besondere Bedeutung des Thymus wurde 1968 an leukämischen Mäusen entdeckt. Mitte der 1960er unterschied man B- und T-Lymphozyten. Deren Zusammenspiel bei der Antikörperherstellung beschrieb Jerne 1974 (Nobelpreis 1984). 1975 unterschieden Kisielow und Mitarbeiter zytotoxische von nicht-zytotoxischen T-Zellen. 1976 zeigten Rolf Zinkernagel und Peter Doherty, dass die T-Zelle nur aktiviert wird, wenn das auslösende Antigen am MHC präsentiert ist. 1982 gelang es, einen mAb zu synthetisieren, der T-Zell-Lymphomzellen bei Mäusen erkannte. Die Oberflächenstrukturen und TCRs der T-Zellen wurden genauer an T-Zell-Hybridomen und leukämischen T-Zelllinien beschrieben. 1979 fand Kung die CD3-Proteine an der Seite des T-Zell-Antigenrezeptors; deren biochemische Charakterisierung folgte 1984 durch eine Forschungsgruppe von Cox Terhorst. ⓘ

Der T-Zell-Rezeptor wurde 1983 in Mäusen als 45–50 kDa großes Heterodimer, mit einer α- und einer β-Kette beschrieben. Im folgenden Jahr gelang die mRNA-Isolation auch des menschlichen TCRs, erstmals unter Zuhilfenahme der Klonierung von β-Ketten des humanen und Maus-TCRs. Wenige Jahre später wurde ein zweiter, dem αβ-TCR ähnlicher TCR aufgefunden – der γδ-T-Zell-Antigenrezeptor. Ebenfalls 1986 wurde die MHC-Restriktion des T-Zell-Antigenrezeptors erstmals beschrieben. TCR-Gene können in chromosomale Mutationen einbezogen sein, die krebsfördernde Onkogene aktivieren. Mit Hilfe molekularer Proben von TCR konnten Gene identifiziert werden, die bei der Entwicklung von Leukämien und Lymphomen eine Rolle spielen. 1988–1989 wurde gezeigt, dass CD8 der rezeptierende Partner für solche Antigene ist, die am MHC-I präsentiert werden. Das Gedächtnis von CD4- und CD8-Zellen wurde beschrieben. ⓘ