Rizin

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Rizin (aus Ricinus communis) ⓘ
Rizin (aus Ricinus communis)
Bändermodell des Rizins nach PDB 2aaI. In Blau ist die A-Kette, in Orange die B-Kette dargestellt.

Vorhandene Strukturdaten: 2AAI

Masse/Länge Primärstruktur 529 = 267+262 Aminosäuren (A+B-Kette)
Sekundär- bis Quartärstruktur Heterodimer A+B
Präkursor (576 aa)
Bezeichner
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.2.2.22, N-Glycosylase
Reaktionsart Hydrolyse einer N-Glycosylbindung
Substrat rRNA (28S) + H2O
Produkte defekte rRNA (28S)

Rizin oder Ricin ist ein äußerst giftiges Protein aus den Samen des Wunderbaums (auch Rizinus, Ricinus communis) aus der Familie der Wolfsmilchgewächse. Chemisch ist Rizin ein Lektin, das aus einer zellbindenden und einer giftigkeitsvermittelnden Komponente besteht. Seine Giftigkeit wird auf eine Hemmung der eukaryotischen Proteinbiosynthese zurückgeführt. ⓘ

Gelangt das Gift in den menschlichen Organismus, bringt es die kontaminierten Zellen zum Absterben. Für eine tödliche Vergiftung eines Menschen genügen (bei oraler Aufnahme) 0,3–20 Milligramm isoliertes Rizin pro Kilogramm Körpergewicht, entsprechend etwa acht Samenkörnern, deren Größe und Gehalt jedoch stark schwanken. Bei Kindern kann, je nach Alter und Konstitution, schon ein halbes Samenkorn tödlich wirken. Allerdings wird auch berichtet, dass selbst nach Einnahme von 40 bis 60 Samen eine Überlebenschance besteht. Dabei kommt es darauf an, zu welchem Zeitpunkt das Erbrechen einsetzt. Bei intravenöser, inhalativer oder subkutaner Aufnahme wirken wesentlich geringere Mengen letal, so bei subkutaner Gabe schon 43 μg/kg Körpergewicht. ⓘ

Rizin ist in der Kriegswaffenliste des deutschen Kriegswaffenkontrollgesetzes aufgeführt. ⓘ

Ribosomen-inaktivierendes Protein (Rizin A-Kette) ⓘ
Bezeichner
SymbolRIP
PfamPF00161
InterProIPR001574
PROSITEPDOC00248
SCOP21paf / SCOPe / SUPFAM
Beta-Folienlektin-Domäne vom Rizin-Typ (Ricin-B-Kette) ⓘ
Bezeichner
SymbolK.A.
PfamPF00652
Pfam-KlanCL0066
PROSITEIPR000772
SCOP21abr / SCOPe / SUPFAM
CAZyCBM13
CDDcd00161

Biochemie

Rizin wird als ribosomeninaktivierendes Protein (RIP) vom Typ 2 eingestuft. Während RIPs vom Typ 1 aus einer einzigen Proteinkette bestehen, die eine katalytische Aktivität besitzt, bestehen RIPs vom Typ 2, die auch als Holotoxine bezeichnet werden, aus zwei verschiedenen Proteinketten, die einen heterodimeren Komplex bilden. Typ-2-RIPs bestehen aus einer A-Kette, die funktionell einem Typ-1-RIP entspricht und über eine einzelne Disulfidbindung kovalent mit einer B-Kette verbunden ist, die katalytisch inaktiv ist, aber dazu dient, den Transport des A-B-Proteinkomplexes von der Zelloberfläche über Vesikelträger in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) zu vermitteln. Sowohl RIPs vom Typ 1 als auch vom Typ 2 sind in vitro funktionell gegen Ribosomen aktiv; aufgrund der Lektin-ähnlichen Eigenschaften der B-Kette zeigen jedoch nur RIPs vom Typ 2 Zytotoxizität. Damit es seine ribosomeninaktivierende Funktion entfalten kann, muss die Disulfidbindung des Ricins reduktiv gespalten werden. ⓘ

Biosynthese

Rizin wird im Endosperm von Rizinussamen synthetisiert. Das Ricin-Vorläuferprotein ist 576 Aminosäurereste lang und enthält ein Signalpeptid (Reste 1-35), die Ricin-A-Kette (36-302), ein Linker-Peptid (303-314) und die Ricin-B-Kette (315-576). Die N-terminale Signalsequenz liefert das Präpropolypeptid an das endoplasmatische Retikulum (ER), wo das Signalpeptid abgespalten wird. Im Lumen des ER wird das Propolypeptid glykosyliert und eine Proteindisulfidisomerase katalysiert die Bildung von Disulfidbindungen zwischen den Cysteinen 294 und 318. Das Propolypeptid wird im Golgi-Apparat weiter glykosyliert und zu den Proteinspeicherkörpern transportiert. Das Propolypeptid wird in den Proteinkörpern durch eine Endopeptidase gespalten, um das reife Ricinprotein zu bilden, das aus einer A-Kette mit 267 Resten und einer B-Kette mit 262 Resten besteht, die kovalent durch eine einzige Disulfidbindung verbunden sind. ⓘ

Rizin wird im Endosperm der Samen des Wunderbaums gebildet. Das primäre Produkt der Proteinbiosynthese ist ein aus 576 Aminosäuren bestehendes Präkursorprotein, das aus einer Signalpeptidsequenz (Aminosäuren 1–35), der A-Kette (Aminosäuren 36–302), einem Linker (Aminosäuren 303–314) und der B-Kette (Aminosäuren 315–576) besteht. Die Signalpeptidsequenz sorgt für einen Transport ins Endoplasmatische Reticulum. Nach Abspaltung der Signalpeptidsequenz wird das Proprotein im Endoplasmatischen Reticulum glycosyliert. Zwischen den Cysteinen 294 und 318 wird mit Hilfe einer Disulfidisomerase eine Disulfidbrücke eingefügt. Eine weitere Glycosylierung erfolgt im Golgi-Apparat. Nach dem Weitertransport in die Vakuolen wird das Proprotein durch eine Endopeptidase zum fertigen Rizin gespalten. ⓘ

Struktur

Von der Struktur her ähnelt Ricin stark dem Abrin-a, einem Isotoxin von Abrin. Die quaternäre Struktur von Ricin ist ein globuläres, glykosyliertes Heterodimer von etwa 60-65 kDa. Die Rizin-Toxin-A-Kette und die Rizin-Toxin-B-Kette haben ein ähnliches Molekulargewicht, etwa 32 kDa bzw. 34 kDa.

  • Die Rizin-Toxin-A-Kette (RTA) ist eine N-Glycosid-Hydrolase, die aus 267 Aminosäuren besteht. Sie hat drei Strukturdomänen, von denen etwa 50 % des Polypeptids in Alpha-Helices und Beta-Sheets angeordnet sind. Die drei Domänen bilden einen ausgeprägten Spalt, der das aktive Zentrum von RTA darstellt.
  • Die Rizin-Toxin-B-Kette (RTB) ist ein aus 262 Aminosäuren bestehendes Lektin, das in der Lage ist, terminale Galaktosereste auf Zelloberflächen zu binden. RTB bildet eine bilobale, barbellartige Struktur ohne Alpha-Helices oder Beta-Sheets, wobei einzelne Lappen drei Subdomänen enthalten. Mindestens eine dieser drei Subdomänen in jedem homologen Lappen besitzt eine zuckerbindende Tasche, die RTB seinen funktionellen Charakter verleiht. ⓘ
Ein Vergleich der ähnlichen Strukturen von Abrin-a (rot) und Ricin (blau) ⓘ

Während andere Pflanzen die in Ricin vorkommenden Proteinketten enthalten, müssen beide Proteinketten vorhanden sein, um toxisch zu wirken. Pflanzen, die nur die Proteinkette A enthalten, wie z. B. Gerste, sind nicht giftig, da die Proteinkette A ohne die Verbindung zur Proteinkette B nicht in die Zelle eindringen und die Ribosomen schädigen kann. ⓘ

Eintritt in das Zytoplasma

Die Rizin-B-Kette bindet komplexe Kohlenhydrate auf der Oberfläche eukaryontischer Zellen, die entweder endständige N-Acetylgalactosamin- oder beta-1,4-verknüpfte Galactosereste enthalten. Darüber hinaus können die mannosehaltigen Glykane von Ricin an Zellen binden, die Mannoserezeptoren exprimieren. Es hat sich gezeigt, dass RTB in der Größenordnung von 106-108 Ricinmolekülen pro Zelloberfläche an diese bindet. ⓘ

Die starke Bindung von Ricin an Oberflächenmembranen ermöglicht die Internalisierung mit allen Arten von Membraninvaginationen. Das Holotoxin kann sowohl durch Clathrin-beschichtete Gruben als auch durch Clathrin-unabhängige Wege wie Caveolae und Makropinozytose aufgenommen werden. Intrazelluläre Vesikel transportieren Ricin zu Endosomen, die an den Golgi-Apparat weitergeleitet werden. Man geht davon aus, dass die aktive Ansäuerung von Endosomen nur geringe Auswirkungen auf die funktionellen Eigenschaften von Ricin hat. Da Ricin in einem breiten pH-Bereich stabil ist, bietet der Abbau in Endosomen oder Lysosomen wenig oder gar keinen Schutz gegen Ricin. Es wird angenommen, dass Rizinmoleküle dem retrograden Transport über frühe Endosomen, das trans-Golgi-Netzwerk und den Golgi folgen, um in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) zu gelangen. ⓘ

Damit Ricin zytotoxisch wirken kann, muss RTA reduktiv von RTB abgespalten werden, um eine sterische Blockade des RTA-Aktivzentrums zu lösen. Dieser Prozess wird durch das Protein PDI (Protein-Disulfid-Isomerase) katalysiert, das sich im Lumen des ER befindet. Das freie RTA im ER-Lumen entfaltet sich dann teilweise und vergräbt sich teilweise in der ER-Membran, wo es vermutlich ein fehlgefaltetes membranassoziiertes Protein imitiert. Es wurde vorgeschlagen, dass die ER-Chaperone GRP94, EDEM und BiP eine Rolle spielen, bevor RTA aus dem ER-Lumen in das Zytosol verlagert wird, und zwar auf eine Art und Weise, die Komponenten des endoplasmatischen Retikulums-assoziierten Proteinabbaupfads (ERAD) nutzt. ERAD transportiert normalerweise fehlgefaltete ER-Proteine in das Zytosol, wo sie von zytosolischen Proteasomen zerstört werden. Für die Verlagerung von RTA sind membranintegrale E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexe des ER erforderlich, aber RTA vermeidet die Ubiquitinierung, die normalerweise bei ERAD-Substraten auftritt, weil es nur wenige Lysinreste enthält, die normalerweise die Anknüpfungspunkte für Ubiquitin sind. Somit vermeidet RTA das übliche Schicksal dislozierter Proteine (Zerstörung durch die Ausrichtung ubiquitinylierter Proteine auf die zytosolischen Proteasomen). Im Zytosol von Säugetierzellen wird RTA dann von den zytosolischen molekularen Chaperonen Hsc70 und Hsp90 und ihren Co-Chaperonen sowie von einer Untereinheit (RPT5) des Proteasoms selbst einer Triage unterzogen, die dazu führt, dass es sich in eine katalytische Konformation faltet, die die Ribosomen entschlackt und so die Proteinsynthese stoppt. ⓘ

Ribosomen-Inaktivierung

RTA besitzt eine rRNA-N-Glykosylase-Aktivität, die für die Spaltung einer glykosidischen Bindung innerhalb der großen rRNA der 60S-Untereinheit der eukaryotischen Ribosomen verantwortlich ist. RTA hydrolysiert spezifisch und irreversibel die N-glykosidische Bindung des Adeninrests an Position 4324 (A4324) innerhalb der 28S-rRNA, lässt aber das Phosphodiester-Grundgerüst der RNA intakt. Das Ricin zielt auf A4324 ab, das in einer hoch konservierten Sequenz von 12 Nukleotiden enthalten ist, die in allen eukaryotischen Ribosomen zu finden ist. Die Sequenz 5'-AGUACGAGAGGA-3', die so genannte Sarcin-Ricin-Schleife, ist wichtig für die Bindung von Elongationsfaktoren während der Proteinsynthese. Durch die Depurinierung wird das Ribosom schnell und vollständig inaktiviert, was zu einer Toxizität aufgrund der gehemmten Proteinsynthese führt. Ein einziges RTA-Molekül im Zytosol ist in der Lage, etwa 1500 Ribosomen pro Minute zu depurinieren. ⓘ

Depurinierungsreaktion

In der aktiven Stelle von RTA gibt es mehrere unveränderliche Aminosäurereste, die an der Depurinierung der ribosomalen RNA beteiligt sind. Obwohl der genaue Mechanismus dieses Vorgangs unbekannt ist, wurden als Schlüsselaminosäurereste Tyrosin an den Positionen 80 und 123, Glutaminsäure an Position 177 und Arginin an Position 180 identifiziert. Insbesondere Arg180 und Glu177 sind nachweislich am katalytischen Mechanismus und nicht an der Substratbindung beteiligt, wie enzymkinetische Studien mit RTA-Mutanten zeigen. Das von Mozingo und Robertus vorgeschlagene Modell, das sich auf Röntgenstrukturen stützt, lautet wie folgt:

  1. Das Sarcin-Ricin-Schleifensubstrat bindet an das aktive Zentrum von RTA, wobei das Ziel-Adenin gegen tyr80 und tyr123 gestapelt wird.
  2. Arg180 ist so positioniert, dass es N-3 des Adenins protonieren und die Bindung zwischen N-9 des Adeninrings und C-1' der Ribose spalten kann.
  3. Die Spaltung der Bindung führt zu einem Oxycarbonium-Ion an der Ribose, das durch Glu177 stabilisiert wird.
  4. Die N-3-Protonierung des Adenins durch Arg180 ermöglicht die Deprotonierung eines nahe gelegenen Wassermoleküls.
  5. Das entstehende Hydroxyl greift das Ribose-Carbonium-Ion an.
  6. Die Depurinierung des Adenins führt zu einer neutralen Ribose auf einem intakten Phosphodiester-RNA-Grundgerüst. ⓘ

Toxizität

Rizinusbohnen ⓘ
Rizinussamen in der Sammlung für Wirtschaftsbotanik der Royal Botanic Gardens, Kew ⓘ

Rizin ist sehr giftig, wenn es eingeatmet, injiziert oder verschluckt wird. Es kann auch giftig sein, wenn Staub mit den Augen in Berührung kommt oder wenn es durch verletzte Haut aufgenommen wird. Es wirkt als Gift, indem es die Proteinsynthese hemmt. Es hindert die Zellen daran, verschiedene Aminosäuren gemäß den von der Boten-RNA übermittelten Botschaften zu Proteinen zusammenzusetzen. Dieser Prozess wird vom Ribosom der Zelle (der Maschinerie zur Herstellung von Proteinen) durchgeführt, d. h. der grundlegendsten Ebene des Zellstoffwechsels, die für alle lebenden Zellen und somit für das Leben selbst unerlässlich ist. Rizin ist resistent, aber nicht unempfindlich gegen die Verdauung durch Peptidasen. Bei Verschlucken beschränkt sich die Pathologie von Ricin weitgehend auf den Magen-Darm-Trakt, wo es Schleimhautverletzungen verursachen kann. Bei angemessener Behandlung erholen sich die meisten Patienten gut. ⓘ

Symptome

Da die Symptome durch eine Störung der Proteinbildung verursacht werden, können sie je nach Expositionsweg und Dosis Stunden bis Tage dauern, bis sie auftreten. Nach der Einnahme können sich gastrointestinale Symptome innerhalb von sechs Stunden manifestieren; diese Symptome treten jedoch nicht immer auf. Innerhalb von zwei bis fünf Tagen nach der Exposition gegenüber Ricin treten die Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem, die Nebennieren, die Nieren und die Leber auf. ⓘ

Das Verschlucken von Rizin verursacht Schmerzen, Entzündungen und Blutungen in den Schleimhäuten des Magen-Darm-Trakts. Die gastrointestinalen Symptome führen schnell zu schwerer Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schluckbeschwerden (Dysphagie). Die Blutung führt zu blutigem Stuhl (Melaena) und Bluterbrechen (Hämatemesis). Das durch den gastrointestinalen Flüssigkeitsverlust verursachte niedrige Blutvolumen (Hypovolämie) kann zu einem Organversagen in der Bauchspeicheldrüse, den Nieren, der Leber und dem Magen-Darm-Trakt führen und sich zu einem Schock entwickeln. Schock und Organversagen zeigen sich durch Desorientierung, Stupor, Schwäche, Schläfrigkeit, übermäßigen Durst (Polydipsie), geringe Urinproduktion (Oligurie) und blutigen Urin (Hämaturie). ⓘ

Die Symptome der Rizin-Inhalation unterscheiden sich von denen, die durch die Einnahme verursacht werden. Zu den ersten Symptomen gehören Husten und Fieber. ⓘ

Bei Exposition der Haut oder durch Einatmen kann Ricin eine Allergie auslösen. Anzeichen dafür sind Schwellungen (Ödeme) der Augen und Lippen, Asthma, Reizung der Bronchien, trockene, schmerzende Kehle, Verstopfung, Hautrötung (Erythem), Hautbläschen (Vesikation), Keuchen, juckende, tränende Augen, Engegefühl in der Brust und Hautreizungen. ⓘ

Behandlung

Das britische Militär hat ein Gegenmittel entwickelt, das jedoch noch nicht am Menschen getestet wurde. Ein anderes vom US-Militär entwickeltes Gegenmittel hat sich bei Labormäusen, denen mit Rizin vermischtes, antikörperreiches Blut injiziert wurde, als sicher und wirksam erwiesen und wurde bereits an Menschen getestet. ⓘ

Es gibt symptomatische und unterstützende Behandlungen für Rizinvergiftungen. Bei den vorhandenen Behandlungen liegt der Schwerpunkt auf der Minimierung der Auswirkungen des Giftes. Zu den möglichen Behandlungen gehören intravenöse Flüssigkeits- oder Elektrolytzufuhr, Atemwegsmanagement, assistierte Beatmung oder die Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung von Krampfanfällen und niedrigem Blutdruck. Wurde das Ricin erst kürzlich eingenommen, kann der Magen durch die Einnahme von Aktivkohle oder durch eine Magenspülung gespült werden. Überlebende entwickeln oft langfristige Organschäden. Rizin verursacht schweren Durchfall und Erbrechen, und die Opfer können an Kreislaufschock oder Organversagen sterben; eingeatmetes Rizin kann ein tödliches Lungenödem oder Atemversagen verursachen. Der Tod tritt in der Regel innerhalb von 3-5 Tagen nach der Exposition ein. ⓘ

Vorbeugung

Eine Impfung ist durch Injektion einer inaktiven Form der Proteinkette A möglich. Diese Impfung ist mehrere Monate lang wirksam, da der Körper Antikörper gegen das fremde Protein bildet. Im Jahr 1978 überlebte der bulgarische Überläufer Vladimir Kostov einen Rizin-Anschlag, der dem von Georgi Markov ähnelte, wahrscheinlich aufgrund der Produktion von Antikörpern durch seinen Körper. Als ein mit Ricin versetztes Kügelchen aus seinem Rücken entfernt wurde, stellte sich heraus, dass ein Teil der ursprünglichen Wachsbeschichtung noch vorhanden war. Aus diesem Grund waren nur geringe Mengen Rizin aus dem Kügelchen ausgetreten, was zu einigen Symptomen führte, es seinem Körper aber ermöglichte, eine Immunität gegen weitere Vergiftungen zu entwickeln. ⓘ

Quellen

Die Samen von Ricinus communis werden üblicherweise zermahlen, um Rizinusöl zu gewinnen. Da Rizin nicht öllöslich ist, findet sich nur wenig im extrahierten Rizinusöl. Das extrahierte Öl wird außerdem auf mehr als 80 °C (176 °F) erhitzt, um eventuell vorhandenes Ricin zu denaturieren. Die verbleibenden zerkleinerten Samen, die auch als "Kuchen", "Ölkuchen" oder "Presskuchen" bezeichnet werden, können bis zu 5 % Rizin enthalten. Während der Ölkuchen von Kokosnüssen, Erdnüssen und manchmal auch Baumwollsamen als Viehfutter oder Dünger verwendet werden kann, schließt die toxische Natur der Rizinusbohnen die Verwendung ihres Ölkuchens als Futtermittel aus, es sei denn, das Ricin wird zuvor durch Autoklavieren deaktiviert. Der versehentliche Verzehr von Ricinus communis-Kuchen, der als Düngemittel verwendet werden soll, hat Berichten zufolge zu tödlichen Rizin-Vergiftungen bei Tieren geführt. ⓘ

Todesfälle durch den Verzehr von Rizinussamen sind selten, zum Teil wegen der unverdaulichen Samenschale und weil ein Teil des Ricins im Magen deaktiviert wird. Das Fruchtfleisch von acht Bohnen gilt als gefährlich für einen Erwachsenen. Rauber und Heard haben geschrieben, dass eine genaue Untersuchung von Fallberichten aus dem frühen 20. Jahrhundert darauf hinweist, dass die öffentliche und fachliche Wahrnehmung der Rizin-Toxizität "die Möglichkeiten der modernen medizinischen Behandlung nicht genau widerspiegelt". ⓘ

Die meisten akuten Vergiftungen beim Menschen sind auf die orale Einnahme von Rizinusbohnen zurückzuführen, von denen 5-20 für einen Erwachsenen tödlich sein können. Das Verschlucken von Rizinusbohnen ist selten tödlich, es sei denn, die Bohne wird gründlich zerkaut. Die Überlebensrate bei Verschlucken von Rizinusbohnen liegt bei 98 %. Im Jahr 2013 überlebte eine 37-jährige Frau in den Vereinigten Staaten nach dem Verzehr von 30 Bohnen. Bei den Opfern treten häufig Übelkeit, Durchfall, schneller Herzschlag, niedriger Blutdruck und Krampfanfälle auf, die bis zu einer Woche anhalten können. Zur Bestätigung der Diagnose können die Konzentrationen von Ricin oder Ricinin im Blut, Plasma oder Urin gemessen werden. Die Laboruntersuchung erfolgt in der Regel mittels Immunoassay oder Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie. ⓘ

Therapeutische Anwendungen

Obwohl es derzeit keine zugelassenen Therapeutika auf der Grundlage von Ricin gibt, hat es das Potenzial, bei der Behandlung von Tumoren als "Wunderwaffe" zur Zerstörung der Zielzellen eingesetzt zu werden. Da es sich bei Ricin um ein Protein handelt, kann es mit einem monoklonalen Antikörper verbunden werden, um Krebszellen zu bekämpfen, die von dem Antikörper erkannt werden. Das Hauptproblem bei Ricin besteht darin, dass seine nativen Internalisierungssequenzen über das gesamte Protein verteilt sind. Wenn eine dieser nativen Internalisierungssequenzen in einem therapeutischen Wirkstoff vorhanden ist, wird das Medikament sowohl von nicht zielgerichteten nicht-tumorösen Zellen als auch von zielgerichteten Krebszellen internalisiert und abgetötet. ⓘ

Durch die Modifizierung von Ricin kann die Wahrscheinlichkeit, dass die Ricinkomponente dieser Immuntoxine die falschen Zellen zur Internalisierung veranlasst, ausreichend verringert werden, während die zelltötende Wirkung erhalten bleibt, wenn sie von den Zielzellen internalisiert wird. Bakterientoxine wie das Diphtherietoxin, das in Denileukin Diftitox, einem von der FDA zugelassenen Mittel zur Behandlung von Leukämie und Lymphomen, verwendet wird, haben sich jedoch als praktischer erwiesen. Ein vielversprechender Ansatz für Ricin ist die Verwendung der ungiftigen B-Untereinheit (ein Lektin) als Vehikel für die Einschleusung von Antigenen in die Zellen, wodurch deren Immunogenität erheblich gesteigert wird. Die Verwendung von Ricin als Adjuvans hat potenzielle Auswirkungen auf die Entwicklung von Schleimhautimpfstoffen. ⓘ

Regulierung

In den USA steht Ricin auf der Selektivstoffliste des Gesundheitsministeriums, und Wissenschaftler müssen sich beim HHS registrieren lassen, wenn sie Ricin in ihrer Forschung verwenden wollen. Forscher, die weniger als 1000 mg (1 g) besitzen, sind jedoch von dieser Regelung ausgenommen. ⓘ

Rizin ist in den Vereinigten Staaten als extrem gefährliche Substanz eingestuft, wie in Abschnitt 302 des US-Notfallplanungs- und Community Right-to-Know Act (42 U.S.C. 11002) definiert, und unterliegt strengen Meldepflichten für Einrichtungen, die es in größeren Mengen herstellen, lagern oder verwenden. ⓘ

Chemischer oder biologischer Kampfstoff

Eine Metallampulle mit Rizin aus den Rizin-Briefen von 2003 ⓘ

Die Vereinigten Staaten untersuchten Rizin während des Ersten Weltkriegs auf sein militärisches Potenzial. Damals wurde es entweder als giftiger Staub oder als Beschichtung für Kugeln und Schrapnells in Betracht gezogen. Das Konzept der Staubwolke konnte nicht angemessen entwickelt werden, und das Konzept der Beschichtung von Geschossen und Schrapnellen würde gegen die Haager Konvention von 1899 (die mit 32 Stat. 1903 in US-Recht übernommen wurde) verstoßen, insbesondere gegen Anhang §2, Kap. 1, Artikel 23, in dem es heißt: "... es ist insbesondere verboten ... [Gift oder vergiftete Waffen zu verwenden". Der Erste Weltkrieg endete, bevor die Vereinigten Staaten Ricin als Waffe einsetzten. ⓘ

Während des Zweiten Weltkriegs untersuchten die Vereinigten Staaten und Kanada Rizin in Streubomben. Obwohl es Pläne für eine Massenproduktion und mehrere Feldversuche mit verschiedenen Bombenkonzepten gab, kam man zu dem Schluss, dass Rizin nicht wirtschaftlicher war als Phosgen. Diese Schlussfolgerung beruhte auf dem Vergleich der endgültigen Waffen und nicht auf der Toxizität von Rizin (LCt50 ~10 mg/min-m3). Rizin wurde mit dem militärischen Symbol W oder später WA bezeichnet. Das Interesse an Rizin hielt nach dem Zweiten Weltkrieg für kurze Zeit an, erlosch jedoch bald, als das US Army Chemical Corps ein Programm zur Bewaffnung mit Sarin startete. ⓘ

Auch die Sowjetunion verfügte über waffenfähiges Rizin. Der KGB entwickelte Waffen mit Rizin, die außerhalb des Sowjetblocks eingesetzt wurden, am bekanntesten beim Markov-Attentat. ⓘ

Trotz der extremen Toxizität von Rizin und seiner Nützlichkeit als chemisch-biologischer Kampfstoff lässt sich die Produktion des Toxins nur schwer begrenzen. Die Rizinuspflanze, aus der Ricin gewonnen wird, ist eine weit verbreitete Zierpflanze und kann ohne besondere Sorgfalt zu Hause angebaut werden. ⓘ

Sowohl im Biologiewaffen-Übereinkommen von 1972 als auch im Chemiewaffen-Übereinkommen von 1997 ist Ricin als kontrollierte Substanz in Liste 1 aufgeführt. Trotzdem werden jedes Jahr mehr als 1 Million Tonnen (1.100.000 Kurztonnen) Rizinusbohnen verarbeitet, und etwa 5 % der Gesamtmenge werden zu einem Abfall verarbeitet, der vernachlässigbare Konzentrationen von nicht denaturiertem Rizin-Toxin enthält. ⓘ

Rizin ist um mehrere Größenordnungen weniger giftig als Botulinum- oder Tetanustoxin, aber letzteres ist schwerer zu beschaffen. Im Vergleich zu Botulinum oder Milzbrand als biologische oder chemische Waffen ist die Menge an Rizin, die erforderlich ist, um die LD50 in einem großen geografischen Gebiet zu erreichen, wesentlich größer als bei einem Erreger wie Milzbrand (Tonnen von Rizin gegenüber nur Kilogramm-Mengen von Milzbrand). Rizin lässt sich leicht herstellen, ist aber nicht so praktisch und verursacht wahrscheinlich nicht so viele Opfer wie andere Kampfstoffe. Rizin kann bei Temperaturen über 80 °C (176 °F) leicht denaturiert werden, d. h. viele Methoden zur Ausbringung von Rizin würden genügend Wärme erzeugen, um es zu denaturieren. Einmal ausgebracht, bleibt ein mit Ricin kontaminiertes Gebiet so lange gefährlich, bis die Bindungen zwischen den Ketten A und B gebrochen sind, was zwei bis drei Tage dauert. Im Gegensatz dazu können Milzbrandsporen über Jahrzehnte hinweg tödlich sein. Jan van Aken, ein deutscher Experte für biologische Waffen, erklärte in einem Bericht für das Sunshine Project, dass die Experimente von Al-Qaida mit Rizin darauf hindeuten, dass sie nicht in der Lage sind, Botulinum oder Anthrax herzustellen. ⓘ

Da es auch über die Atemwege wirkt, wurde es von der britischen Armee auf seine Verwendbarkeit als Kampfstoff geprüft, sein Einsatz jedoch verworfen und die entsprechenden Vorräte vernichtet, insbesondere da es sich nur schwer als Aerosol verteilen lässt und eher für Anschläge auf Einzelpersonen geeignet ist. Trotz seiner mangelnden Eignung für einen Angriff mit dem Ziel von Massentötungen ist Rizin in der Liste 1 der Chemiewaffenkonvention (CWC) aufgeführt, die die giftigsten Toxine enthält, und zugleich auch in der letzten Version der Bio- und Toxinwaffen-Konvention (BTWC). ⓘ

Entwicklungen

Das biopharmazeutische Unternehmen Soligenix, Inc. lizenzierte einen Anti-Rizin-Impfstoff namens RiVax von Vitetta et al. an der UT Southwestern. Der Impfstoff erwies sich bei Mäusen, Kaninchen und Menschen als sicher und immunogen. Es wurden zwei erfolgreiche klinische Studien durchgeführt. Soligenix wurde ein US-Patent für Rivax erteilt. Der Rizin-Impfstoffkandidat erhielt in den USA und in der EU den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden und befand sich 2019 in den USA in der klinischen Erprobung. Die Entwicklung des Impfstoffkandidaten wurde durch Zuschüsse des National Institute of Allergy and Infectious Diseases und der US Food and Drug Administration unterstützt. ⓘ

Synthese

Die erste Isolierung von Ricin wird dem baltisch-deutschen Mikrobiologen Peter Hermann Stillmark (1860-1923) im Jahr 1888 zugeschrieben. ⓘ

Zwischenfälle

Rizin war in eine Reihe von Zwischenfällen verwickelt. 1978 wurde der bulgarische Dissident Georgi Markov von der bulgarischen Geheimpolizei ermordet, die ihn auf einer Londoner Straße heimlich mit einem modifizierten Regenschirm erschoss, der mit Druckgas ein winziges, mit Rizin kontaminiertes Kügelchen in sein Bein schoss. Er starb einige Tage später in einem Krankenhaus, und seine Leiche wurde einer speziellen Giftabteilung des britischen Verteidigungsministeriums übergeben, die bei einer Autopsie das Kügelchen entdeckte. Die Hauptverdächtigen waren die bulgarische Geheimpolizei: Georgi Markov war einige Jahre zuvor aus Bulgarien übergelaufen und hatte in der Folgezeit Bücher geschrieben und Radiosendungen gemacht, in denen er das bulgarische kommunistische Regime scharf kritisierte. Damals glaubte man jedoch, dass Bulgarien nicht in der Lage gewesen wäre, das Granulat herzustellen, und es wurde auch angenommen, dass der KGB es geliefert hatte. Der KGB leugnete jegliche Beteiligung, obwohl die prominenten KGB-Überläufer Oleg Kalugin und Oleg Gordievsky die Beteiligung des KGB inzwischen bestätigt haben. Zuvor hatte der sowjetische Dissident Alexander Solschenizyn nach einer Begegnung mit KGB-Agenten im Jahr 1971 ebenfalls rizinähnliche Symptome erlitten (aber überlebt). ⓘ

Zehn Tage vor dem Anschlag auf Georgi Markov überlebte ein anderer bulgarischer Überläufer, Vladimir Kostov, einen ähnlichen Anschlag. Kostov stand auf einer Rolltreppe der Pariser Metro, als er einen Stich in seinem unteren Rücken über dem Gürtel seiner Hose spürte. Er bekam Fieber, erholte sich aber wieder. Nach Markovs Tod wurde die Wunde an Kostovs Rücken untersucht, und es wurde ein mit Ricin versetztes Kügelchen entnommen, das mit dem gegen Markov verwendeten identisch war. ⓘ

Mehrere Terroristen und terroristische Vereinigungen haben mit Rizin experimentiert und dafür gesorgt, dass das Gift in mehreren Fällen an US-Politiker verschickt wurde. So enthielten beispielsweise zwei anonyme Briefe, die am 29. Mai 2013 an den Bürgermeister von New York City, Michael Bloomberg, geschickt wurden, Spuren von Rizin. Ein weiterer wurde an das Büro der Mayors Against Illegal Guns in Washington, D.C. geschickt. Zur gleichen Zeit soll auch ein Brief mit Rizin an den amerikanischen Präsidenten Barack Obama geschickt worden sein. Die Schauspielerin Shannon Richardson wurde später wegen des Verbrechens angeklagt und bekannte sich im Dezember schuldig. Am 16. Juli 2014 wurde Richardson zu 18 Jahren Gefängnis und einer Geldstrafe in Höhe von 367.000 Dollar verurteilt. Am 2. Oktober 2018 wurden zwei rizinverdächtige Briefe an das Pentagon geschickt; einer war an Verteidigungsminister James Mattis und der andere an den Chef der Marineoperationen, Admiral John Richardson, gerichtet. Am 23. Juli 2019 ging im Pelican Bay State Prison in Kalifornien ein Brief ein, der angeblich eine verdächtige Substanz enthielt. Die Behörden bestätigten später, dass es sich um Ricin handelte; eine schädliche Exposition wurde nicht festgestellt. ⓘ

Im Jahr 2020 berichteten einige Medien in der Tschechischen Republik (unter Berufung auf Geheimdienstinformationen), dass eine Person, die einen russischen Diplomatenpass und Rizin bei sich trug, in Prag eingetroffen sei, um drei Politiker zu ermorden; Wladimir Putin, der russische Präsident, bezeichnete dies jedoch als Fälschung. Die Ziele wären gewesen: Erstens Zdeněk Hřib, der Bürgermeister von Prag (Hauptstadt der Tschechischen Republik), der an der Umbenennung eines Platzes in Prag, "Pod Kaštany", wo sich die russische Botschaft befindet, in den Platz des 2015 im Kreml ermordeten Oppositionspolitikers Boris Nemzow beteiligt war. Zweitens Ondřej Kolář, der Bürgermeister des Stadtbezirks Prag 6, der an der Entfernung der umstrittenen Statue des Marschalls Konev aus der Sowjetzeit beteiligt war. Drittens Pavel Novotný, der Bürgermeister des südwestlichen Prager Stadtteils Řeporyje. Alle drei Politiker hatten Polizeischutz erhalten. Später behauptete der tschechische Präsident Miloš Zeman, der Polizeischutz für Zdeněk Hřib sei ein Werbegag. Außerdem verwechselte Zeman Rizin mit Rizinusöl und behauptete, Rizin sei ein ungiftiges Abführmittel. ⓘ

In der Populärkultur

Rizin wurde als Handlungselement verwendet, beispielsweise in der Fernsehserie Breaking Bad. ⓘ

Die Popularität von Breaking Bad inspirierte mehrere reale Kriminalfälle, in denen Rizin oder ähnliche Substanzen verwendet wurden. Kuntal Patel aus London versuchte, ihre Mutter mit Rizin zu vergiften, nachdem diese ihre Heiratspläne durchkreuzt hatte. Daniel Milzman, ein 19-jähriger ehemaliger Student der Georgetown University, wurde angeklagt, Rizin in seinem Wohnheimzimmer hergestellt und das Rizin an einer anderen Studentin, mit der er eine Beziehung hatte, angewendet zu haben. Mohammed Ali aus Liverpool, England, wurde verurteilt, nachdem er versucht hatte, 500 mg Rizin über das Dark Web von einem verdeckten FBI-Agenten zu kaufen. Er wurde am 18. September 2015 zu einer achtjährigen Haftstrafe verurteilt. ⓘ

In dem Film The Good Mother aus dem Jahr 2013 injiziert die Antagonistin Cheryl Jordan ihren Töchtern Rizin und mischt ihnen Rizin ins Essen, um sie in einem Fall von Münchhausen zu vergiften. Sie wird schließlich gefasst, nachdem eine Tochter gestorben ist. ⓘ

Vorkommen

Rizin kommt im Endosperm der bohnenähnlichen Samen des Wunderbaums vor. Der Rizingehalt in den Samen liegt bei etwa 1 bis 5 Prozent des Proteingehalts. In dem ebenfalls aus den Samen gewonnenen Rizinusöl ist Rizin durch Extraktion und Hitzeinaktivierung entfernt. Ebenfalls in den Samen enthalten ist das schwach giftige Ricinin, welches sich mehrheitlich in der Samenschale befindet. ⓘ

Gewinnung

Rizinussamen ⓘ

Rizin kann aus den Nebenprodukten der Rizinusölherstellung gewonnen werden. In der wässrigen Phase der Rizinusölextraktion liegt der Rizingehalt bei etwa fünf bis zehn Prozent. ⓘ

Alternativ dazu kann vollständig biologisch aktives, rekombinantes Rizin mit Hilfe gentechnisch veränderter Tabakzellen gewonnen werden. ⓘ

Toxikologie

Toxikokinetik

Für Rizin liegen nur wenige, zumeist tierexperimentelle toxikokinetische Daten vor. Die Übertragbarkeit der Daten auf den Menschen ist nur zum Teil gegeben. Toxikologisch ist die Aufnahme von Rizin nach Injektion, nach Inhalation und nach oraler Aufnahme von Relevanz. Nach einer Injektion, sofern sie nicht zum Tod führt, wird der größte Teil des Rizins innerhalb von 24 Stunden über den Urin ausgeschieden. Als ein Protein verfügt Rizin über eine nur sehr geringe orale Bioverfügbarkeit. Daher liegt beispielsweise bei Mäusen die tödliche orale Dosis um den Faktor 1000 höher als die letale Dosis nach Injektion oder Inhalation. Die Toxizität von Rizin nach Inhalation hängt entscheidend von der Partikelgröße ab. Die toxischen Effekte sind nach Inhalation zudem auf die Atemwege beschränkt; eine Systemische Aufnahme nach Inhalation spielt keine Rolle. ⓘ

Symptome

Etwa vier bis acht Stunden nach dem Verzehr der Samen:

Ohne Behandlung tritt der Tod üblicherweise durch Kreislaufversagen etwa 48 Stunden nach der Vergiftung ein. Ein agglutinierendes Protein führt zum Verklumpen der roten Blutkörperchen. Es ist kein wirksames Gegengift bekannt. Laut Challoner und McCarron enthält die Literatur 424 Fälle von Rizinvergiftungen, von denen unbehandelt 8 %, behandelt sogar nur 0,4 % tödlich endeten. ⓘ

Erste Hilfe

Gegen eine Vergiftung mit Rizin gibt es zurzeit noch kein Antidot. In der Entwicklung befinden sich Substanzen, von denen eine bis zu 49 Prozent der dem tödlichen Gift ausgesetzten Mäuse schützte. Die Substanz (Retro-2) muss allerdings vor der Aufnahme des Giftes verabreicht werden und kann daher nicht als Gegenmittel nach einer Vergiftung dienen. ⓘ

Analytik

Die zuverlässige Analytik von Rizin in unterschiedlichen Matrices setzt eine adäquate Probenvorbereitung voraus und kann sowohl durch spezifische Immunassays als auch durch den Einsatz der HPLC-Massenspektrometrie-Kopplung erfolgen. Eine weitere ergänzende Verfahrensweise in der Analytik ist der zuverlässige Nachweis von Ricinin als Biomarker durch die Gaschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung. ⓘ

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