Epigenetik

Epigenetische Mechanismen ⓘ

In der Biologie ist die Epigenetik die Lehre von den vererbbaren Veränderungen des Phänotyps, die nicht mit Veränderungen der DNA-Sequenz einhergehen. Die griechische Vorsilbe epi- (ἐπι- "über, außerhalb, um") in Epigenetik impliziert Merkmale, die "über" oder "zusätzlich" zur traditionellen genetischen Grundlage für die Vererbung sind. Meistens geht es bei der Epigenetik um Veränderungen, die sich auf die Genaktivität und -expression auswirken, aber der Begriff kann auch zur Beschreibung jeder vererbbaren phänotypischen Veränderung verwendet werden. Solche Auswirkungen auf zelluläre und physiologische phänotypische Merkmale können von externen oder Umweltfaktoren herrühren oder Teil der normalen Entwicklung sein. ⓘ

Der Begriff bezieht sich auch auf die Veränderungen selbst: funktionell relevante Veränderungen des Genoms, die nicht mit einer Veränderung der Nukleotidsequenz einhergehen. Beispiele für Mechanismen, die solche Veränderungen bewirken, sind die DNA-Methylierung und die Histonmodifikation, die jeweils die Expression von Genen verändern, ohne die zugrunde liegende DNA-Sequenz zu verändern. Die Genexpression kann durch die Wirkung von Repressorproteinen kontrolliert werden, die sich an Silencer-Regionen der DNA anlagern. Diese epigenetischen Veränderungen können über Zellteilungen hinweg für die Dauer des Lebens der Zelle bestehen bleiben und auch mehrere Generationen überdauern, obwohl sie keine Veränderungen in der zugrunde liegenden DNA-Sequenz des Organismus beinhalten; stattdessen bewirken nicht-genetische Faktoren, dass sich die Gene des Organismus anders verhalten (oder "ausdrücken"). ⓘ

Ein Beispiel für eine epigenetische Veränderung in der eukaryontischen Biologie ist der Prozess der zellulären Differenzierung. Während der Morphogenese werden aus totipotenten Stammzellen die verschiedenen pluripotenten Zelllinien des Embryos, die wiederum zu voll differenzierten Zellen werden. Mit anderen Worten: Während sich eine einzige befruchtete Eizelle - die Zygote - weiter teilt, verwandeln sich die entstehenden Tochterzellen in alle verschiedenen Zelltypen eines Organismus, einschließlich Neuronen, Muskelzellen, Epithel, Endothel der Blutgefäße usw., indem einige Gene aktiviert und die Expression anderer gehemmt werden. ⓘ

Die Epigenetik (von altgriechisch ἐπί epi „dazu, außerdem“ und -genetik) ist das Fachgebiet der Biologie, das sich mit der Frage befasst, welche Faktoren die Aktivität eines Gens und damit die Entwicklung der Zelle zeitweilig festlegen. Sie untersucht die Änderungen der Genfunktion, die nicht auf Veränderungen der Sequenz der Desoxyribonukleinsäure (DNA), etwa durch Mutation oder Rekombination, beruhen und dennoch an Tochterzellen weitergegeben werden. ⓘ

Begriffsbestimmungen

Der Begriff Epigenetik in seiner heutigen Bedeutung entstand in den 1990er Jahren, wird aber seit einigen Jahren mit etwas unterschiedlichen Bedeutungen verwendet. Auf einer Tagung in Cold Spring Harbor im Jahr 2008 wurde eine Definition des Konzepts der epigenetischen Eigenschaft als "stabil vererbbarer Phänotyp, der sich aus Veränderungen an einem Chromosom ohne Veränderungen der DNA-Sequenz ergibt" formuliert, obwohl alternative Definitionen, die nicht vererbbare Eigenschaften einschließen, immer noch weit verbreitet sind. ⓘ

Der Begriff Epigenese hat die allgemeine Bedeutung "zusätzliches Wachstum" und wird im Englischen seit dem 17. Jahrhundert verwendet. ⓘ

Die Kanalisierung nach Waddington, 1940er Jahre

Die Hypothese der epigenetischen Veränderungen, die die Ausprägung der Chromosomen beeinflussen, wurde von dem russischen Biologen Nikolai Koltsov aufgestellt. Der britische Embryologe C. H. Waddington prägte 1942 den Begriff Epigenetik in Anlehnung an die Phänogenetik von Valentin Haecker als Sammelbegriff für die Epigenese und das damit verbundene Adjektiv epigenetisch. Im Kontext der Biologie jener Zeit bezeichnete Epigenese die Differenzierung von Zellen aus ihrem totipotenten Ausgangszustand während der Embryonalentwicklung. ⓘ

Als Waddington den Begriff prägte, war die physikalische Natur der Gene und ihre Rolle bei der Vererbung noch nicht bekannt. Er verwendete ihn stattdessen als konzeptionelles Modell dafür, wie genetische Komponenten mit ihrer Umgebung interagieren können, um einen Phänotyp zu erzeugen; er verwendete den Ausdruck "epigenetische Landschaft" als Metapher für die biologische Entwicklung. Waddington vertrat die Ansicht, dass das Schicksal der Zellen während der Entwicklung in einem Prozess festgelegt wird, den er als Kanalisierung bezeichnete, ähnlich wie eine Murmel zum Punkt der niedrigsten lokalen Erhebung hinunterrollt. Waddington schlug vor, die zunehmende Unumkehrbarkeit der Zelltypendifferenzierung als Bergrücken zu visualisieren, die sich zwischen den Tälern erheben, in denen die Murmeln (analog zu den Zellen) unterwegs sind. ⓘ

In jüngster Zeit wurde Waddingtons Begriff der epigenetischen Landschaft im Zusammenhang mit dem systemdynamischen Ansatz zur Untersuchung des Zellschicksals streng formalisiert. Es wird vorhergesagt, dass die Bestimmung des Zellschicksals eine bestimmte Dynamik aufweist, wie z. B. Attraktor-Konvergenz (der Attraktor kann ein Gleichgewichtspunkt, ein Grenzzyklus oder ein seltsamer Attraktor sein) oder Oszillation. ⓘ

Zeitgenössische

Robin Holliday definierte 1990 Epigenetik als "die Untersuchung der Mechanismen der zeitlichen und räumlichen Kontrolle der Genaktivität während der Entwicklung komplexer Organismen". Im weitesten Sinne kann der Begriff Epigenetik also für alles verwendet werden, was über die DNA-Sequenz hinausgeht und die Entwicklung eines Organismus beeinflusst. ⓘ

Die neuere Verwendung des Begriffs in der Biologie folgt strengeren Definitionen. Nach der Definition von Arthur Riggs und Kollegen handelt es sich um "die Untersuchung von mitotisch und/oder meiotisch vererbbaren Veränderungen der Genfunktion, die nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz erklärt werden können". ⓘ

Der Begriff wurde jedoch auch verwendet, um Prozesse zu beschreiben, die sich nicht als vererbbar erwiesen haben, wie z. B. einige Formen der Histonmodifikation. Folglich gibt es Versuche, den Begriff "Epigenetik" weiter zu fassen, um den Zwang zur Vererbbarkeit zu umgehen. Adrian Bird beispielsweise definierte Epigenetik als "die strukturelle Anpassung von Chromosomenregionen, um veränderte Aktivitätszustände zu registrieren, zu signalisieren oder aufrechtzuerhalten". Diese Definition würde vorübergehende Modifikationen im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur oder Zellzyklusphasen sowie stabile Veränderungen, die über mehrere Zellgenerationen hinweg aufrechterhalten werden, einschließen, andere jedoch ausschließen, wie z. B. die Schablonierung der Membranarchitektur und Prionen, sofern sie sich nicht auf die Chromosomenfunktion auswirken. Solche Neudefinitionen werden jedoch nicht allgemein akzeptiert und sind immer noch Gegenstand von Debatten. Das "Roadmap Epigenomics Project" der NIH, das seit 2016 läuft, verwendet die folgende Definition: "Für die Zwecke dieses Programms bezieht sich Epigenetik sowohl auf vererbbare Veränderungen der Genaktivität und -expression (in der Nachkommenschaft von Zellen oder Individuen) als auch auf stabile, langfristige Veränderungen im Transkriptionspotenzial einer Zelle, die nicht unbedingt vererbbar sind." Im Jahr 2008 wurde auf einer Tagung in Cold Spring Harbor eine einheitliche Definition des epigenetischen Merkmals festgelegt: "ein stabil vererbbarer Phänotyp, der sich aus Veränderungen eines Chromosoms ohne Veränderungen der DNA-Sequenz ergibt". ⓘ

Die Ähnlichkeit des Wortes mit "Genetik" hat zu vielen parallelen Verwendungen geführt. Das "Epigenom" ist eine Parallele zum Wort "Genom" und bezieht sich auf den epigenetischen Gesamtzustand einer Zelle, und die Epigenomik bezieht sich auf globale Analysen epigenetischer Veränderungen im gesamten Genom. Der Begriff "genetischer Code" wurde ebenfalls angepasst - der "epigenetische Code" wurde verwendet, um die Gesamtheit der epigenetischen Merkmale zu beschreiben, die in verschiedenen Zellen auf der Grundlage derselben DNA-Sequenz unterschiedliche Phänotypen erzeugen. Auf die Spitze getrieben, könnte der "epigenetische Code" den Gesamtzustand der Zelle darstellen, wobei die Position jedes Moleküls in einer epigenomischen Karte, einer schematischen Darstellung der Genexpression, der DNA-Methylierung und des Status der Histonmodifikation einer bestimmten genomischen Region, erfasst wird. In der Regel wird der Begriff in Bezug auf systematische Bemühungen zur Messung spezifischer, relevanter Formen epigenetischer Informationen wie dem Histoncode oder DNA-Methylierungsmustern verwendet. ⓘ

Entwicklungspsychologie

In gewisser Weise unabhängig von seiner Verwendung in biologischen Disziplinen wird der Begriff "epigenetisch" auch in der Entwicklungspsychologie verwendet, um die psychologische Entwicklung als Ergebnis eines kontinuierlichen, bidirektionalen Austauschs zwischen Vererbung und Umwelt zu beschreiben. Interaktive Entwicklungsvorstellungen wurden im 19. und 20. Jahrhundert in verschiedenen Formen und unter verschiedenen Bezeichnungen diskutiert. Jahrhundert in verschiedenen Formen und unter verschiedenen Bezeichnungen diskutiert. Eine frühe Version wurde von Karl Ernst von Baer vorgeschlagen und von Ernst Haeckel popularisiert und gehört zu den Grundlagen der Embryologie. Eine radikale epigenetische Sichtweise, bekannt als physiologische Epigenese, wurde von Paul Wintrebert entwickelt. Eine andere Variante, die probabilistische Epigenese, wurde 2003 von Gilbert Gottlieb vorgestellt. Diese Sichtweise umfasst alle möglichen Entwicklungsfaktoren eines Organismus und wie sie nicht nur den Organismus und einander beeinflussen, sondern wie der Organismus auch seine eigene Entwicklung beeinflusst. Gottlieb führte ein Beispiel von Rhesusaffen an, bei denen Säuglinge, die keine typische mütterliche Fürsorge erhielten, einen Mangel an Serotonin aufwiesen, was wiederum dazu führte, dass sie aggressiver wurden, als sie älter wurden. Der seit langem bekannte Satz "Zellen, die zusammen feuern, verdrahten sich auch zusammen" geht auf die Hebbsche Theorie zurück, die besagt, dass die Synaptogenese, ein Entwicklungsprozess mit großer epigenetischer Bedeutung, von der Aktivität der jeweiligen Synapsen innerhalb eines neuronalen Netzwerks abhängt. Wenn Erfahrungen die Erregbarkeit von Neuronen verändern, wird eine erhöhte neuronale Aktivität mit einer erhöhten Demethylierung in Verbindung gebracht. ⓘ

Der Entwicklungspsychologe Erik Erikson schrieb 1968 in seinem Buch Identity: Youth and Crisis" von einem epigenetischen Prinzip gesprochen, das besagt, dass wir uns durch eine Entfaltung unserer Persönlichkeit in vorgegebenen Phasen entwickeln und dass unsere Umwelt und die uns umgebende Kultur Einfluss darauf haben, wie wir diese Phasen durchlaufen. Diese biologische Entfaltung in Bezug auf unser soziokulturelles Umfeld erfolgt in Stufen der psychosozialen Entwicklung, wobei "der Fortschritt in jeder Stufe zum Teil durch unseren Erfolg oder Mangel an Erfolg in allen vorangegangenen Stufen bestimmt wird". ⓘ

Obwohl empirische Studien zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt haben, wird angenommen, dass epigenetische Veränderungen ein biologischer Mechanismus für transgenerationale Traumata sind. ⓘ

Molekulare Grundlage

Epigenetische Veränderungen verändern die Aktivierung bestimmter Gene, aber nicht die genetische Codesequenz der DNA. Die Mikrostruktur (nicht der Code) der DNA selbst oder die assoziierten Chromatinproteine können verändert werden, was zu einer Aktivierung oder Unterdrückung führt. Dieser Mechanismus ermöglicht es differenzierten Zellen in einem vielzelligen Organismus, nur die Gene zu exprimieren, die für ihre eigene Aktivität notwendig sind. Epigenetische Veränderungen bleiben erhalten, wenn sich die Zellen teilen. Die meisten epigenetischen Veränderungen treten nur im Laufe des Lebens eines einzelnen Organismus auf; diese epigenetischen Veränderungen können jedoch durch einen Prozess, der als transgenerationale epigenetische Vererbung bezeichnet wird, an die Nachkommen des Organismus weitergegeben werden. Kommt es in einer Spermien- oder Eizelle zu einer Geninaktivierung, die zu einer Befruchtung führt, so kann diese epigenetische Veränderung auch auf die nächste Generation übertragen werden. ⓘ

Zu den spezifischen epigenetischen Prozessen gehören Paramutation, Bookmarking, Imprinting, Gen-Silencing, Inaktivierung des X-Chromosoms, Positionseffekt, DNA-Methylierungsreprogrammierung, Transvektion, mütterliche Effekte, das Fortschreiten der Karzinogenese, viele Auswirkungen von Teratogenen, die Regulierung von Histonmodifikationen und Heterochromatin sowie technische Beschränkungen bei der Parthenogenese und beim Klonen. ⓘ

DNA-Schäden

Auch DNA-Schäden können epigenetische Veränderungen verursachen. DNA-Schäden treten sehr häufig auf, im Durchschnitt etwa 60 000 Mal pro Tag und Zelle des menschlichen Körpers (siehe DNA-Schäden (natürlich vorkommend)). Diese Schäden werden größtenteils repariert, doch können epigenetische Veränderungen auch an der Stelle der DNA-Reparatur zurückbleiben. Insbesondere kann ein Doppelstrangbruch in der DNA ein unprogrammiertes epigenetisches Gen-Silencing auslösen, indem er sowohl eine DNA-Methylierung verursacht als auch Silencing-Arten von Histon-Modifikationen fördert (Chromatin-Remodeling - siehe nächster Abschnitt). Darüber hinaus reichern sich das Enzym Parp1 (Poly(ADP)-Ribose-Polymerase) und sein Produkt Poly(ADP)-Ribose (PAR) als Teil des Reparaturprozesses an den Stellen der DNA-Schäden an. Diese Anhäufung wiederum steuert die Rekrutierung und Aktivierung des Chromatinumbauproteins ALC1, das den Nukleosomenumbau bewirken kann. Es wurde festgestellt, dass der Nukleosomenumbau zum Beispiel das epigenetische Silencing des DNA-Reparaturgens MLH1 bewirkt. DNA-schädigende Chemikalien wie Benzol, Hydrochinon, Styrol, Tetrachlorkohlenstoff und Trichlorethylen verursachen eine erhebliche Hypomethylierung der DNA, zum Teil durch die Aktivierung oxidativer Stresswege. ⓘ

Es ist bekannt, dass Lebensmittel die Epigenetik von Ratten bei unterschiedlicher Ernährung verändern können. Einige Nahrungsmittelbestandteile erhöhen epigenetisch die Werte von DNA-Reparaturenzymen wie MGMT und MLH1 und p53. Andere Nahrungsbestandteile können DNA-Schäden reduzieren, wie z. B. Soja-Isoflavone. In einer Studie wurden Marker für oxidativen Stress, wie z. B. modifizierte Nukleotide, die durch DNA-Schäden entstehen können, durch eine dreiwöchige Diät mit Sojazusatz verringert. Ein Rückgang der oxidativen DNA-Schäden wurde auch 2 Stunden nach dem Verzehr von anthocyanreichem Heidelbeertrester (Vaccinium myrtillius L.) beobachtet. ⓘ

Techniken zur Untersuchung der Epigenetik

In der epigenetischen Forschung wird eine breite Palette molekularbiologischer Techniken eingesetzt, um das Verständnis epigenetischer Phänomene zu fördern. Zu diesen Techniken gehören die Chromatin-Immunpräzipitation (zusammen mit ihren groß angelegten Varianten ChIP-on-chip und ChIP-Seq), die fluoreszierende In-situ-Hybridisierung, methylierungsempfindliche Restriktionsenzyme, die Identifizierung von DNA-Adenin-Methyltransferasen (DamID) und die Bisulfit-Sequenzierung. Darüber hinaus spielt der Einsatz von Bioinformatik-Methoden in der Computerepigenetik eine Rolle. ⓘ

Chromatin-Immunpräzipitation

Die Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP) hat dazu beigetragen, die Lücke zwischen DNA und epigenetischen Interaktionen zu schließen. Mit Hilfe von ChIP können Forscher Erkenntnisse über die Genregulation, Transkriptionsmechanismen und die Chromatinstruktur gewinnen. ⓘ

Fluoreszierende In-situ-Hybridisierung

Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) ist für das Verständnis epigenetischer Mechanismen sehr wichtig. Mit Hilfe von FISH kann die Position von Genen auf Chromosomen bestimmt und nicht-kodierende RNAs gefunden werden. FISH wird vor allem zum Nachweis von Chromosomenanomalien beim Menschen eingesetzt. ⓘ

Methylierungsempfindliche Restriktionsenzyme

Durch Behandlung von DNA mit Natriumhydrogensulfit (alter Name „Bisulfit“) wird Cytosin (C) in Uracil (U) umgewandelt. Bei einer anschließenden Sequenzierung findet man daher an den Stellen, wo vorher ein C war, nun ein U/T. Da bisulfit-behandelte DNA sehr labil ist, wird das Gen, das man analysieren möchte, mittels PCR wieder amplifiziert. Bei der nachfolgenden Sequenzierung werden dann T bzw. TG (Thymin-Guanosin-Dimere) identifiziert, wo in der unbehandelten DNA Cytosin bzw. CG-Dimere existierten. ⓘ

Für die epigenetische Analyse ist wichtig, dass nur nicht-methylierte C-Basen konvertiert werden, während ^meC in CG-Dimeren nicht in Thymin konvertiert werden. Man kann daher mit dieser Methode exakt analysieren, welche CG-Dimere in einer bestimmten Zelle methyliert waren. Indem man das bisulfit-behandelte Genstück, das man analysieren möchte, nach der PCR-Amplifikation kloniert und verschiedene Klone sequenziert, erhält man eine Abschätzung, ob ein bestimmtes CG-Dimer gar nicht, vollständig oder nur partiell methyliert war. Bei der Methode des Pyrosequencing ist dieses Verfahren noch verfeinert und erlaubt genauere quantitative Aussagen: Man kann zum Beispiel den Schweregrad einer Tumorentartung mit dem Methylierungsgrad von CG-Inseln einzelner sogenannter Tumor-Suppressorproteine vergleichen und stellt fest, dass in bestimmten Tumoren des blutbildenden Systems (Hämatopoietisches System) bestimmte ^meCG-Dimere mit steigendem Schweregrad immer stärker methyliert sind. ⓘ

Bisulfit-Sequenzierung

Die Bisulfit-Sequenzierung ist eine weitere Möglichkeit zur Bewertung der DNA-Methylierung. Cytosin wird durch die Behandlung mit Natriumbisulfit in Uracil umgewandelt, während methylierte Cytosine davon nicht betroffen sind. ⓘ

Mechanismen

Epigenetische Mechanismen reagieren empfindlich auf Umwelteinflüsse und spielen eine Schlüsselrolle bei der Ausprägung des Phänotyps eines Erwachsenen. Verschiedene Arten von epigenetischen Vererbungssystemen können bei dem, was als Zellgedächtnis bekannt geworden ist, eine Rolle spielen, wobei zu beachten ist, dass nicht alle diese Systeme allgemein als Beispiele für Epigenetik anerkannt werden. ⓘ

Kovalente Modifikationen

Kovalente Modifikationen der DNA (z. B. Cytosin-Methylierung und Hydroxymethylierung) oder von Histonproteinen (z. B. Lysin-Acetylierung, Lysin- und Arginin-Methylierung, Serin- und Threonin-Phosphorylierung sowie Lysin-Ubiquitinierung und Sumoylierung) spielen bei vielen Arten der epigenetischen Vererbung eine zentrale Rolle. Daher wird der Begriff "Epigenetik" manchmal als Synonym für diese Prozesse verwendet. Dies kann jedoch irreführend sein. Chromatinumbau wird nicht immer vererbt, und nicht jede epigenetische Vererbung beinhaltet Chromatinumbau. 2019 tauchte in der wissenschaftlichen Literatur eine weitere Lysinmodifikation auf, die eine Verbindung zwischen epigenetischen Modifikationen und dem Zellstoffwechsel herstellt, nämlich die Laktylierung ⓘ

Die DNA verbindet sich mit Histonproteinen, um Chromatin zu bilden. ⓘ

Da der Phänotyp einer Zelle oder eines Individuums davon abhängt, welche ihrer Gene transkribiert werden, können vererbbare Transkriptionszustände zu epigenetischen Effekten führen. Die Regulierung der Genexpression erfolgt auf mehreren Ebenen. Eine Möglichkeit der Genregulierung ist die Umgestaltung des Chromatins. Chromatin ist der Komplex aus DNA und den Histonproteinen, mit denen es sich verbindet. Wenn sich die Art und Weise, wie die DNA um die Histone gewickelt ist, ändert, kann sich auch die Genexpression ändern. Die Umgestaltung des Chromatins wird durch zwei Hauptmechanismen erreicht:

Der erste Weg ist die posttranslationale Veränderung der Aminosäuren, aus denen die Histonproteine bestehen. Histonproteine bestehen aus langen Ketten von Aminosäuren. Wenn die Aminosäuren in der Kette verändert werden, kann sich die Form des Histons ändern. Die DNA wird bei der Replikation nicht vollständig abgewickelt. Es ist daher möglich, dass die veränderten Histone in jede neue Kopie der DNA getragen werden. Dort können diese Histone als Schablonen fungieren und die umgebenden neuen Histone dazu veranlassen, sich auf die neue Art und Weise zu formen. Indem sie die Form der sie umgebenden Histone verändern, sorgen diese modifizierten Histone dafür, dass ein stammbaumspezifisches Transkriptionsprogramm nach der Zellteilung erhalten bleibt.
Der zweite Weg ist die Anlagerung von Methylgruppen an die DNA, meist an CpG-Stellen, um Cytosin in 5-Methylcytosin umzuwandeln. 5-Methylcytosin verhält sich ähnlich wie ein normales Cytosin und paart sich mit einem Guanin in der doppelsträngigen DNA. Wenn jedoch methylierte Cytosine an CpG-Stellen in den Promotor- und Enhancer-Regionen von Genen vorhanden sind, werden die Gene häufig unterdrückt. Wenn methylierte Cytosine in CpG-Stellen im Genkörper (in der kodierenden Region mit Ausnahme der Transkriptionsstartstelle) vorhanden sind, wird die Expression des Gens oft verstärkt. Die Transkription eines Gens hängt in der Regel von der Bindung eines Transkriptionsfaktors an eine Erkennungssequenz (10 Basen oder weniger) in der Promotorregion des Gens ab. Etwa 22 % der Transkriptionsfaktoren werden an der Bindung gehindert, wenn die Erkennungssequenz ein methyliertes Cytosin enthält. Darüber hinaus kann das Vorhandensein von methylierten Cytosinen in einer Promotorregion Methyl-CpG-bindende Domänenproteine (MBD) anziehen. Alle MBDs interagieren mit Nukleosomenumbau- und Histon-Deacetylase-Komplexen, was zum Gen-Silencing führt. Eine weitere kovalente Modifikation, an der methyliertes Cytosin beteiligt ist, ist seine Demethylierung durch TET-Enzyme. Hunderte solcher Demethylierungen finden zum Beispiel während des Lernens und der Gedächtnisbildung in Neuronen statt. ⓘ

Die Mechanismen der Vererbbarkeit des Histon-Status sind nicht gut verstanden; über den Mechanismus der Vererbbarkeit des DNA-Methylierungsstatus während der Zellteilung und -differenzierung ist jedoch viel bekannt. Die Vererbbarkeit des Methylierungszustands hängt von bestimmten Enzymen (wie DNMT1) ab, die eine höhere Affinität für 5-Methylcytosin als für Cytosin haben. Wenn dieses Enzym einen "hemimethylierten" DNA-Abschnitt erreicht (bei dem sich 5-Methylcytosin nur in einem der beiden DNA-Stränge befindet), methyliert das Enzym die andere Hälfte. ⓘ

Obwohl Histon-Modifikationen in der gesamten Sequenz vorkommen, sind die unstrukturierten N-Termini von Histonen (die so genannten Histonschwänze) besonders stark modifiziert. Zu diesen Modifikationen gehören Acetylierung, Methylierung, Ubiquitylierung, Phosphorylierung, Sumoylierung, Ribosylierung und Citrullinierung. Die Acetylierung ist die am besten untersuchte dieser Modifikationen. So wird beispielsweise die Acetylierung der K14- und K9-Lysine des Histon-H3-Schwanzes durch Histon-Acetyltransferase-Enzyme (HATs) allgemein mit der Transkriptionskompetenz in Verbindung gebracht. ⓘ

Eine Denkweise geht davon aus, dass diese Tendenz zur Acetylierung im Zusammenhang mit "aktiver" Transkription biophysikalischer Natur ist. Da Lysin normalerweise einen positiv geladenen Stickstoff an seinem Ende hat, kann es die negativ geladenen Phosphate des DNA-Rückgrats binden. Durch die Acetylierung wird die positiv geladene Aminogruppe an der Seitenkette in eine neutrale Amidbindung umgewandelt. Dadurch wird die positive Ladung entfernt, wodurch sich die DNA vom Histon löst. Wenn dies geschieht, können Komplexe wie SWI/SNF und andere Transkriptionsfaktoren an die DNA binden und die Transkription ermöglichen. Dies ist das "cis"-Modell der epigenetischen Funktion. Mit anderen Worten: Veränderungen an den Histonschwänzen wirken sich direkt auf die DNA selbst aus. ⓘ

Ein anderes Modell der epigenetischen Funktion ist das "trans"-Modell. In diesem Modell wirken sich Veränderungen an den Histonschwänzen indirekt auf die DNA aus. So kann beispielsweise die Lysinacetylierung eine Bindungsstelle für Chromatin-modifizierende Enzyme (oder auch für die Transkriptionsmaschinerie) schaffen. Dieser Chromatin-Remodeler kann dann Veränderungen im Zustand des Chromatins bewirken. Tatsächlich findet sich eine Bromodomäne - eine Proteindomäne, die spezifisch Acetyl-Lysin bindet - in vielen Enzymen, die zur Aktivierung der Transkription beitragen, darunter auch im SWI/SNF-Komplex. Es könnte sein, dass die Acetylierung auf diese und die oben beschriebene Weise bei der Transkriptionsaktivierung hilft. ⓘ

Die Idee, dass Modifikationen als Andockmodule für verwandte Faktoren dienen, wird auch durch die Histon-Methylierung bestätigt. Die Methylierung von Lysin 9 des Histons H3 wird seit langem mit konstitutivem, transkriptionslosem Chromatin (konstitutives Heterochromatin) in Verbindung gebracht. Es wurde festgestellt, dass eine Chromodomäne (eine Domäne, die spezifisch Methyl-Lysin bindet) in dem transkriptionsrepressiven Protein HP1 HP1 zu K9-methylierten Regionen rekrutiert. Ein Beispiel, das dieses biophysikalische Modell für die Methylierung zu widerlegen scheint, ist die Tatsache, dass die Trimethylierung von Histon H3 an Lysin 4 stark mit der Transkriptionsaktivierung verbunden (und für eine vollständige Aktivierung erforderlich) ist. In diesem Fall würde die Trimethylierung eine feste positive Ladung am Schwanz einführen. ⓘ

Es hat sich gezeigt, dass die Histon-Lysin-Methyltransferase (KMT) für diese Methylierungsaktivität im Muster der Histone H3 und H4 verantwortlich ist. Dieses Enzym verfügt über eine katalytisch aktive Stelle, die SET-Domäne (Suppressor of variegation, Enhancer of zeste, Trithorax). Die SET-Domäne ist eine 130-Aminosäuren-Sequenz, die an der Modulation von Genaktivitäten beteiligt ist. Es wurde nachgewiesen, dass diese Domäne an den Histonschwanz bindet und die Methylierung des Histons bewirkt. ⓘ

Verschiedene Histonmodifikationen funktionieren wahrscheinlich auf unterschiedliche Weise; eine Acetylierung an einer Position funktioniert wahrscheinlich anders als eine Acetylierung an einer anderen Position. Außerdem können mehrere Modifikationen gleichzeitig auftreten, und diese Modifikationen können zusammenwirken, um das Verhalten des Nukleosoms zu verändern. Die Idee, dass mehrere dynamische Modifikationen die Gentranskription auf systematische und reproduzierbare Weise regulieren, wird als Histon-Code bezeichnet, obwohl die Vorstellung, dass der Histonzustand linear als digitaler Informationsträger gelesen werden kann, weitgehend widerlegt wurde. Eines der am besten verstandenen Systeme, die das chromatinbasierte Silencing orchestrieren, ist das auf dem SIR-Protein basierende Silencing der Hefe-Loci HML und HMR (Hidden Mating Type). ⓘ

DNA-Methylierung tritt häufig in sich wiederholenden Sequenzen auf und trägt dazu bei, die Expression und Mobilität von "transponierbaren Elementen" zu unterdrücken: Da 5-Methylcytosin spontan zu Thymidin desaminiert werden kann (wobei Stickstoff durch Sauerstoff ersetzt wird), werden CpG-Stellen häufig mutiert und werden im Genom selten, außer an CpG-Inseln, wo sie unmethyliert bleiben. Epigenetische Veränderungen dieser Art haben daher das Potenzial, die Häufigkeit dauerhafter genetischer Mutationen zu erhöhen. Es ist bekannt, dass DNA-Methylierungsmuster durch ein komplexes Zusammenspiel von mindestens drei unabhängigen DNA-Methyltransferasen, DNMT1, DNMT3A und DNMT3B, gebildet und als Reaktion auf Umweltfaktoren verändert werden. Der Verlust einer dieser Substanzen ist bei Mäusen tödlich. DNMT1 ist die in somatischen Zellen am häufigsten vorkommende Methyltransferase, lokalisiert sich an Replikationsfoci, hat eine 10-40-fache Präferenz für hemimethylierte DNA und interagiert mit dem proliferating cell nuclear antigen (PCNA). ⓘ

Durch die bevorzugte Modifizierung hemimethylierter DNA überträgt DNMT1 Methylierungsmuster auf einen neu synthetisierten Strang nach der DNA-Replikation und wird daher oft als "Erhaltungs"-Methyltransferase bezeichnet. DNMT1 ist für die ordnungsgemäße Embryonalentwicklung, das Imprinting und die X-Inaktivierung unerlässlich. Um den Unterschied zwischen diesem molekularen Mechanismus der Vererbung und dem kanonischen Watson-Crick-Basenpaarungsmechanismus der Übertragung genetischer Informationen hervorzuheben, wurde der Begriff "epigenetisches Templating" eingeführt. Neben der Aufrechterhaltung und Weitergabe von methylierten DNA-Zuständen könnte dasselbe Prinzip auch bei der Aufrechterhaltung und Weitergabe von Histonmodifikationen und sogar bei zytoplasmatischen (strukturellen) vererbbaren Zuständen funktionieren. ⓘ

Die Histone H3 und H4 können auch durch Demethylierung mithilfe der Histon-Lysin-Demethylase (KDM) manipuliert werden. Dieses kürzlich identifizierte Enzym hat eine katalytisch aktive Stelle, die Jumonji-Domäne (JmjC). Die Demethylierung erfolgt, indem JmjC mehrere Cofaktoren zur Hydroxylierung der Methylgruppe einsetzt und sie dadurch entfernt. JmjC ist in der Lage, mono-, di- und tri-methylierte Substrate zu demethylieren. ⓘ

Chromosomenregionen können stabile und vererbbare alternative Zustände annehmen, die zu einer bistabilen Genexpression führen, ohne dass die DNA-Sequenz verändert wird. Die epigenetische Kontrolle wird häufig mit alternativen kovalenten Modifikationen von Histonen in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass die Stabilität und Vererbbarkeit der Zustände größerer Chromosomenregionen mit einer positiven Rückkopplung zusammenhängen, bei der veränderte Nukleosomen Enzyme rekrutieren, die nahe gelegene Nukleosomen auf ähnliche Weise verändern. Ein vereinfachtes stochastisches Modell für diese Art der Epigenetik findet sich hier. ⓘ

Es wurde vorgeschlagen, dass die chromatinbasierte Transkriptionsregulierung durch die Wirkung kleiner RNAs vermittelt werden könnte. Kleine interferierende RNAs können die transkriptionelle Genexpression durch epigenetische Modulation der Zielpromotoren beeinflussen. ⓘ

Man kann den Begriff Epigenetik verstehen, wenn man sich den Vorgang der Vererbung vor Augen führt:

Vor einer Zellteilung wird die Erbsubstanz verdoppelt. Jeweils die Hälfte des verdoppelten Genoms wird dann auf eine der beiden Tochterzellen übertragen. Bei der sexuellen Vermehrung des Menschen, der Fortpflanzung, werden von der Eizelle die Hälfte des mütterlichen Erbguts und vom Spermium die Hälfte des väterlichen Erbguts miteinander vereint.
Die Molekulargenetik beschreibt die Erbsubstanz als Doppelhelix aus zwei Desoxyribonukleinsäure-Strängen, deren Rückgrat aus je einem Phosphat-Desoxyribosezucker-Polymer besteht. Die genetische Information ist durch die Reihenfolge der vier Basen Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T) bestimmt, die jeweils an einen der Desoxyribose-Zucker angehängt sind.
Die Basen des einen Stranges paaren sich fast immer mit einer passenden Base des zweiten Stranges. Adenin paart sich mit Thymin, und Cytosin paart sich mit Guanin.
In der Reihenfolge der Bausteine A, C, G, T (der Basensequenz) ist die genetische Information verankert. ⓘ

Einige Phänomene der Vererbung lassen sich nicht mit dem gerade beschriebenen DNA-Modell erklären:

Bei der Zelldifferenzierung entstehen im Verlauf von Zellteilungen Tochterzellen mit anderer Funktion, obwohl das Erbgut in allen Zellen gleich ist. Die Festlegung der funktionellen Identität einer Zelle ist ein Thema der Epigenetik.
Es gibt Eigenschaften, die nur vom Vater her (paternal) „vererbt“ werden, so wie es Eigenschaften gibt, die nur von der Mutter (maternal) stammen und die nicht mit der Basensequenz in Zusammenhang stehen.
Bei der Rückumwandlung von funktionell festgelegten Zellen (terminal differenzierte Zellen) in undifferenzierte Zellen, die sich wieder in verschiedene Zellen entwickeln können und die bei der Klonierung von Individuen (z. B. von Dolly) eingesetzt werden, müssen epigenetische Fixierungen aufgehoben werden, damit eine Zelle nicht auf eine einzige Funktion festgelegt bleibt, sondern wieder alle oder viele Funktionen erwerben und vererben kann. ⓘ

RNA-Transkripte

Manchmal transkribiert ein Gen, nachdem es aktiviert wurde, ein Produkt, das (direkt oder indirekt) die Aktivität des Gens aufrechterhält. So verstärken beispielsweise Hnf4 und MyoD die Transkription vieler leberspezifischer bzw. muskelspezifischer Gene, einschließlich ihrer eigenen, durch die Transkriptionsfaktoraktivität der von ihnen kodierten Proteine. Zu den RNA-Signalen gehört auch die differenzierte Rekrutierung einer Hierarchie von generischen Chromatin-modifizierenden Komplexen und DNA-Methyltransferasen an spezifische Orte durch RNAs während der Differenzierung und Entwicklung. Andere epigenetische Veränderungen werden durch die Produktion verschiedener Spleißformen von RNA oder durch die Bildung doppelsträngiger RNA (RNAi) vermittelt. Die Nachkommen der Zelle, in der das Gen aktiviert wurde, erben diese Aktivität, auch wenn der ursprüngliche Stimulus für die Genaktivierung nicht mehr vorhanden ist. Diese Gene werden häufig durch Signaltransduktion ein- oder ausgeschaltet, obwohl in einigen Systemen, in denen Synzytien oder Gap Junctions eine wichtige Rolle spielen, die RNA durch Diffusion direkt in andere Zellen oder Kerne gelangen kann. Eine große Menge an RNA und Protein wird von der Mutter während der Oogenese oder über Ammenzellen in die Zygote eingebracht, was zu Phänotypen mit maternalem Effekt führt. Eine geringere Menge an Spermien-RNA wird vom Vater übertragen, doch gibt es neuerdings Hinweise darauf, dass diese epigenetische Information zu sichtbaren Veränderungen in mehreren Generationen von Nachkommen führen kann. ⓘ

MikroRNAs

MicroRNAs (miRNAs) gehören zu den nichtcodierenden RNAs mit einer Größe von 17 bis 25 Nukleotiden. miRNAs regulieren eine Vielzahl biologischer Funktionen in Pflanzen und Tieren. Bislang (2013) wurden etwa 2000 miRNAs beim Menschen entdeckt, die online in einer miRNA-Datenbank abgerufen werden können. Jede miRNA, die in einer Zelle exprimiert wird, kann auf etwa 100 bis 200 Boten-RNAs (mRNAs) abzielen, die sie herunterreguliert. Der größte Teil der Herabregulierung von mRNAs erfolgt durch den Zerfall der anvisierten mRNA, während ein Teil der Herabregulierung auf der Ebene der Übersetzung in Protein erfolgt. ⓘ

Es scheint, dass etwa 60 % der menschlichen proteinkodierenden Gene durch miRNAs reguliert werden. Viele miRNAs werden epigenetisch reguliert. Etwa 50 % der miRNA-Gene sind mit CpG-Inseln verbunden, die durch epigenetische Methylierung unterdrückt werden können. Die Transkription von methylierten CpG-Inseln ist stark und vererbbar unterdrückt. Andere miRNAs werden entweder durch Histonmodifikationen oder durch eine Kombination aus DNA-Methylierung und Histonmodifikation epigenetisch reguliert. ⓘ

mRNA

Im Jahr 2011 wurde nachgewiesen, dass die Methylierung von mRNA eine entscheidende Rolle bei der menschlichen Energiehomöostase spielt. Das mit Fettleibigkeit assoziierte FTO-Gen ist nachweislich in der Lage, N6-Methyladenosin in der RNA zu demethylieren. ⓘ

sRNAs

sRNAs sind kleine (50-250 Nukleotide), hoch strukturierte, nicht codierende RNA-Fragmente, die in Bakterien vorkommen. Sie kontrollieren die Genexpression, einschließlich der Virulenzgene in Krankheitserregern, und werden als neue Ziele im Kampf gegen arzneimittelresistente Bakterien angesehen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei vielen biologischen Prozessen und binden an mRNA- und Protein-Ziele in Prokaryoten. Ihre phylogenetischen Analysen, z. B. anhand von sRNA-mRNA-Zielinteraktionen oder Proteinbindungseigenschaften, dienen dem Aufbau umfassender Datenbanken. sRNA-Genkarten auf der Grundlage ihrer Ziele in mikrobiellen Genomen werden ebenfalls erstellt. ⓘ

Prionen

Prionen sind infektiöse Formen von Proteinen. Im Allgemeinen falten sich Proteine zu diskreten Einheiten, die verschiedene zelluläre Funktionen erfüllen, aber einige Proteine sind auch in der Lage, einen infektiösen Konformationszustand zu bilden, der als Prion bekannt ist. Obwohl Prionen häufig im Zusammenhang mit Infektionskrankheiten betrachtet werden, sind sie eher durch ihre Fähigkeit definiert, andere native Versionen desselben Proteins katalytisch in einen infektiösen Konformationszustand umzuwandeln. In diesem Sinne können sie als epigenetische Agenzien betrachtet werden, die in der Lage sind, eine phänotypische Veränderung ohne Veränderung des Genoms herbeizuführen. ⓘ

Pilzprionen werden von einigen als epigenetisch angesehen, weil der durch das Prion verursachte infektiöse Phänotyp ohne Veränderung des Genoms vererbt werden kann. PSI+ und URE3, die 1965 und 1971 in Hefe entdeckt wurden, sind die beiden am besten untersuchten Prionen dieser Art. Prionen können sich phänotypisch auswirken, indem sie Proteine in Aggregaten ablagern und dadurch deren Aktivität verringern. In PSI+-Zellen führt der Verlust des Sup35-Proteins (das an der Beendigung der Translation beteiligt ist) dazu, dass Ribosomen eine höhere Rate des Durchlesens von Stoppcodons aufweisen, ein Effekt, der zur Unterdrückung von Nonsense-Mutationen in anderen Genen führt. Die Fähigkeit von Sup35, Prionen zu bilden, könnte ein konserviertes Merkmal sein. Sie könnte einen adaptiven Vorteil bieten, indem sie Zellen die Fähigkeit verleiht, in einen PSI+-Zustand zu wechseln und ruhende genetische Merkmale zu exprimieren, die normalerweise durch Stoppcodon-Mutationen beendet werden. ⓘ

Eine auf Prionen basierende Epigenetik wurde auch in Saccharomyces cerevisiae beobachtet. ⓘ

Strukturelle Vererbung

Bei Wimpertierchen wie Tetrahymena und Paramecium zeigen genetisch identische Zellen vererbbare Unterschiede in den Mustern der Ziliarreihen auf ihrer Zelloberfläche. Experimentell veränderte Muster können an Tochterzellen weitergegeben werden. Es scheint, dass bestehende Strukturen als Vorlagen für neue Strukturen dienen. Die Mechanismen einer solchen Vererbung sind unklar, aber es gibt Gründe für die Annahme, dass mehrzellige Organismen auch bestehende Zellstrukturen nutzen, um neue Strukturen aufzubauen. ⓘ

Positionierung der Nukleosomen

Eukaryotische Genome haben zahlreiche Nukleosomen. Die Position der Nukleosomen ist nicht zufällig, sondern bestimmt die Zugänglichkeit der DNA für regulatorische Proteine. Es hat sich gezeigt, dass Promotoren, die in verschiedenen Geweben aktiv sind, unterschiedliche Nukleosomenpositionen aufweisen. Dies führt zu Unterschieden in der Genexpression und Zelldifferenzierung. Es hat sich gezeigt, dass zumindest einige Nukleosomen in Spermazellen erhalten bleiben (wo die meisten, aber nicht alle Histone durch Protamine ersetzt sind). Die Positionierung der Nukleosomen ist also bis zu einem gewissen Grad vererbbar. Jüngste Studien haben Zusammenhänge zwischen der Nukleosomenpositionierung und anderen epigenetischen Faktoren, wie der DNA-Methylierung und der Hydroxymethylierung, aufgedeckt. ⓘ

Histon-Varianten

Verschiedene Histonvarianten werden nicht zufällig in bestimmte Regionen des Genoms eingebaut. Ihre unterschiedlichen biochemischen Eigenschaften können die Genomfunktionen über ihre Rolle bei der Genregulation und der Erhaltung der Chromosomenstrukturen beeinflussen. ⓘ

Genomische Architektur

Die dreidimensionale Konfiguration des Genoms (das 3D-Genom) ist komplex, dynamisch und entscheidend für die Regulierung von Genomfunktionen und Kernprozessen wie DNA-Replikation, Transkription und DNA-Schadensreparatur. ⓘ

Funktionen und Folgen

Entwicklung

Die Entwicklungsepigenetik kann in eine vorbestimmte und eine probabilistische Epigenese unterteilt werden. Bei der prädeterminierten Epigenese handelt es sich um eine unidirektionale Bewegung von der Strukturentwicklung in der DNA bis zur funktionellen Reifung des Proteins. "Prädeterminiert" bedeutet hier, dass die Entwicklung geplant und vorhersehbar ist. Bei der probabilistischen Epigenese hingegen handelt es sich um eine bidirektionale Struktur-Funktions-Entwicklung, bei der Erfahrungen und äußere Einflüsse die Entwicklung prägen. ⓘ

Die somatische epigenetische Vererbung, insbesondere durch kovalente DNA- und Histonmodifikationen und die Neupositionierung von Nukleosomen, ist für die Entwicklung mehrzelliger eukaryotischer Organismen sehr wichtig. Die Genomsequenz ist statisch (mit einigen bemerkenswerten Ausnahmen), aber die Zellen differenzieren sich in viele verschiedene Typen, die unterschiedliche Funktionen erfüllen und unterschiedlich auf die Umwelt und die interzelluläre Signalübertragung reagieren. Im Laufe der individuellen Entwicklung aktivieren oder deaktivieren Morphogene Gene auf epigenetisch vererbbare Weise und verleihen den Zellen ein Gedächtnis. Bei Säugetieren endet die Differenzierung der meisten Zellen, nur Stammzellen behalten die Fähigkeit, sich in mehrere Zelltypen zu differenzieren ("Totipotenz" und "Multipotenz"). Bei Säugetieren produzieren einige Stammzellen während des gesamten Lebens immer wieder neu differenzierte Zellen, wie z. B. bei der Neurogenese, aber Säugetiere sind nicht in der Lage, auf den Verlust bestimmter Gewebe zu reagieren, z. B. auf die Unfähigkeit, Gliedmaßen zu regenerieren, wozu einige andere Tiere in der Lage sind. Epigenetische Veränderungen regulieren den Übergang von neuralen Stammzellen zu glialen Vorläuferzellen (z. B. wird die Differenzierung in Oligodendrozyten durch die Deacetylierung und Methylierung von Histonen reguliert. Im Gegensatz zu Tieren differenzieren sich Pflanzenzellen nicht abschließend, sondern bleiben totipotent mit der Fähigkeit, eine neue individuelle Pflanze hervorzubringen. Pflanzen nutzen zwar viele der gleichen epigenetischen Mechanismen wie Tiere, wie z. B. die Umgestaltung des Chromatins, doch wurde die Hypothese aufgestellt, dass einige Arten von Pflanzenzellen kein "zelluläres Gedächtnis" nutzen oder benötigen und ihre Genexpressionsmuster anhand von Positionsinformationen aus der Umgebung und den umgebenden Zellen neu einstellen, um ihr Schicksal zu bestimmen. ⓘ

Epigenetische Veränderungen können als Reaktion auf Umwelteinflüsse auftreten - so hat beispielsweise eine Nahrungsergänzung mit Genistein (250 mg/kg) bei Müttern epigenetische Veränderungen zur Folge, die sich auf die Expression des Agouti-Gens auswirken, was wiederum die Fellfarbe, das Gewicht und die Neigung zur Krebsentwicklung beeinflusst. Laufende Forschungsarbeiten konzentrieren sich auf die Untersuchung der Auswirkungen anderer bekannter Teratogene, wie z. B. diabetische Embryopathie, auf die Methylierungssignaturen. ⓘ

Umstrittene Ergebnisse einer Studie legen nahe, dass traumatische Erfahrungen ein epigenetisches Signal erzeugen könnten, das an künftige Generationen weitergegeben werden kann. Mäusen wurde mit Hilfe von Fußschocks beigebracht, einen Kirschblütengeruch zu fürchten. Die Forscher berichteten, dass die Mäusenachkommen eine erhöhte Abneigung gegen diesen spezifischen Geruch hatten. Sie vermuteten epigenetische Veränderungen, die die Genexpression erhöhen, und nicht in der DNA selbst, in einem Gen, M71, das die Funktion eines Geruchsrezeptors in der Nase steuert, der speziell auf diesen Kirschblütengeruch reagiert. In den Gehirnen der trainierten Mäuse und ihrer Nachkommen traten physische Veränderungen auf, die mit der Geruchsfunktion korrelierten. Es wurden mehrere Kritikpunkte angeführt, darunter die geringe statistische Aussagekraft der Studie, die auf Unregelmäßigkeiten wie eine Verzerrung der Ergebnisse hinweist. Aufgrund der begrenzten Stichprobengröße besteht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Effekt, selbst wenn er vorhanden ist, nicht in statistisch signifikanter Weise nachgewiesen werden kann. Die Kritik deutet darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit, dass alle berichteten Experimente positive Ergebnisse zeigen würden, wenn ein identisches Protokoll befolgt würde, unter der Annahme, dass die behaupteten Wirkungen existieren, lediglich 0,4 % beträgt. Die Autoren gaben auch nicht an, welche Mäuse Geschwister waren, und behandelten alle Mäuse als statistisch unabhängig. Die ursprünglichen Forscher wiesen im Anhang der Studie auf negative Ergebnisse hin, die in den Berechnungen der Kritiker nicht berücksichtigt wurden, und verpflichteten sich, in Zukunft zu verfolgen, welche Mäuse Geschwister waren. ⓘ

Generationsübergreifende

Epigenetische Mechanismen waren ein notwendiger Bestandteil des evolutionären Ursprungs der Zelldifferenzierung. Obwohl die Epigenetik bei mehrzelligen Organismen im Allgemeinen als ein Mechanismus angesehen wird, der an der Differenzierung beteiligt ist, wobei die epigenetischen Muster bei der Fortpflanzung der Organismen "zurückgesetzt" werden, gibt es einige Beobachtungen der transgenerationalen epigenetischen Vererbung (z. B. das Phänomen der Paramutation, das bei Mais beobachtet wurde). Obwohl die meisten dieser epigenetischen Mehrgenerationenmerkmale über mehrere Generationen hinweg allmählich verloren gehen, bleibt die Möglichkeit bestehen, dass die Mehrgenerationenepigenetik ein weiterer Aspekt der Evolution und Anpassung sein könnte. Wie bereits erwähnt, definieren einige die Epigenetik als vererbbar. ⓘ

Eine abgeschottete Keimbahn oder Weismann-Barriere ist spezifisch für Tiere, während die epigenetische Vererbung eher bei Pflanzen und Mikroben vorkommt. Eva Jablonka, Marion J. Lamb und Étienne Danchin haben argumentiert, dass diese Effekte möglicherweise Erweiterungen des konzeptionellen Standardrahmens der modernen Synthese erfordern, und haben eine erweiterte evolutionäre Synthese gefordert. Andere Evolutionsbiologen, wie John Maynard Smith, haben die epigenetische Vererbung in populationsgenetische Modelle integriert oder stehen der erweiterten Evolutionssynthese offen skeptisch gegenüber (Michael Lynch). Thomas Dickins und Qazi Rahman erklären, dass epigenetische Mechanismen wie DNA-Methylierung und Histon-Modifikation unter der Kontrolle der natürlichen Selektion vererbt werden und daher in die frühere "moderne Synthese" passen. ⓘ

Zwei wichtige Aspekte, in denen sich die epigenetische Vererbung von der traditionellen genetischen Vererbung unterscheiden kann, haben wichtige Konsequenzen für die Evolution:

Die Epimutationsraten können viel schneller sein als die Mutationsraten
die Epimutationen sind leichter umkehrbar. ⓘ

Bei Pflanzen sind vererbbare DNA-Methylierungsmutationen im Vergleich zu DNA-Mutationen 100.000-mal wahrscheinlicher. Ein epigenetisch vererbtes Element wie das PSI+-System kann als "Lückenbüßer" fungieren, der für eine kurzfristige Anpassung gut genug ist, so dass die Linie lange genug überleben kann, um durch Mutation und/oder Rekombination die adaptive phänotypische Veränderung genetisch zu assimilieren. Das Vorhandensein dieser Möglichkeit erhöht die Evolvierbarkeit einer Art. ⓘ

Mehr als 100 Fälle von transgenerationalen epigenetischen Vererbungsphänomenen wurden in einer Vielzahl von Organismen, darunter Prokaryoten, Pflanzen und Tiere, beschrieben. So ändern beispielsweise Trauermantel-Schmetterlinge ihre Farbe durch Hormonveränderungen, wenn sie mit unterschiedlichen Temperaturen experimentieren. ⓘ

Der Fadenpilz Neurospora crassa ist ein hervorragendes Modellsystem für das Verständnis der Kontrolle und Funktion der Cytosin-Methylierung. In diesem Organismus ist die DNA-Methylierung mit Relikten eines Genomverteidigungssystems namens RIP (repeat-induced point mutation) verbunden und bringt die Genexpression durch Hemmung der Transkriptionsdehnung zum Schweigen. ⓘ

Das Hefeprion PSI wird durch eine Konformationsänderung eines Translationsterminationsfaktors erzeugt, der dann an die Tochterzellen vererbt wird. Dies kann zu einem Überlebensvorteil unter ungünstigen Bedingungen führen und ist ein Beispiel für die epigenetische Regulierung, die es einzelligen Organismen ermöglicht, schnell auf Umweltstress zu reagieren. Prionen können als epigenetische Agenzien betrachtet werden, die eine phänotypische Veränderung ohne Veränderung des Genoms hervorrufen können. ⓘ

Der direkte Nachweis epigenetischer Markierungen in Mikroorganismen ist mit der Einzelmolekül-Echtzeitsequenzierung möglich, bei der die Polymerase-Empfindlichkeit die Messung der Methylierung und anderer Veränderungen während der Sequenzierung eines DNA-Moleküls ermöglicht. Mehrere Projekte haben gezeigt, dass es möglich ist, genomweite epigenetische Daten in Bakterien zu sammeln. ⓘ

Epigenetik in Bakterien

Escherichia coli-Bakterien ⓘ

Während die Epigenetik bei Eukaryonten, insbesondere bei Metazoen, von grundlegender Bedeutung ist, spielt sie bei Bakterien eine andere Rolle. Eukaryonten nutzen epigenetische Mechanismen in erster Linie zur Regulierung der Genexpression, was bei Bakterien nur selten der Fall ist. Bakterien nutzen jedoch in großem Umfang die postreplikative DNA-Methylierung für die epigenetische Kontrolle von DNA-Protein-Interaktionen. Bakterien nutzen auch die DNA-Adenin-Methylierung (und nicht die DNA-Cytosin-Methylierung) als epigenetisches Signal. Die DNA-Adenin-Methylierung ist wichtig für die Virulenz von Bakterien wie Escherichia coli, Salmonella, Vibrio, Yersinia, Haemophilus und Brucella. Bei Alphaproteobakterien reguliert die Methylierung von Adenin den Zellzyklus und verbindet die Gentranskription mit der DNA-Replikation. In Gammaproteobakterien liefert die Adenin-Methylierung Signale für die DNA-Replikation, die Chromosomentrennung, die Mismatch-Reparatur, die Verpackung von Bakteriophagen, die Transposase-Aktivität und die Regulierung der Genexpression. Es gibt einen genetischen Schalter, der Streptococcus pneumoniae (den Pneumokokkus) steuert, der es dem Bakterium ermöglicht, seine Eigenschaften zufällig in sechs alternative Zustände zu verändern, die den Weg zu verbesserten Impfstoffen ebnen könnten. Jede Form wird zufällig durch ein phasenvariables Methylierungssystem erzeugt. Die Fähigkeit der Pneumokokken, tödliche Infektionen zu verursachen, ist in jedem dieser sechs Zustände unterschiedlich. Ähnliche Systeme gibt es auch in anderen Bakteriengattungen. Bei Bacillota wie Clostridioides difficile regelt die Adenin-Methylierung die Sporenbildung, die Bildung von Biofilmen und die Anpassung an den Wirt. ⓘ

Medizin

Die Epigenetik hat viele und vielfältige potenzielle medizinische Anwendungen. Im Jahr 2008 gaben die National Institutes of Health bekannt, dass in den nächsten fünf Jahren 190 Millionen Dollar für die Epigenetikforschung bereitgestellt werden. Bei der Ankündigung der Finanzierung wiesen die Regierungsvertreter darauf hin, dass die Epigenetik das Potenzial hat, die Mechanismen des Alterns, der menschlichen Entwicklung und der Entstehung von Krebs, Herzkrankheiten, psychischen Erkrankungen sowie einer Reihe anderer Krankheiten zu erklären. Einige Forscher wie Randy Jirtle, Ph.D., vom Duke University Medical Center sind der Meinung, dass die Epigenetik letztendlich eine größere Rolle bei Krankheiten spielen könnte als die Genetik. ⓘ

Zwillinge

Direkte Vergleiche von eineiigen Zwillingen sind ein optimales Modell für die Untersuchung der Umweltepigenetik. Bei Menschen mit unterschiedlichen Umwelteinflüssen waren eineiige Zwillinge in ihren ersten Lebensjahren epigenetisch ununterscheidbar, während ältere Zwillinge bemerkenswerte Unterschiede im Gesamtgehalt und in der genomischen Verteilung von 5-Methylcytosin-DNA und Histonacetylierung aufwiesen. Die Zwillingspaare, die weniger Zeit ihres Lebens zusammen verbracht hatten und/oder größere Unterschiede in ihrer Krankengeschichte aufwiesen, wiesen die größten Unterschiede in ihrem Gehalt an 5-Methylcytosin-DNA und der Acetylierung der Histone H3 und H4 auf. ⓘ

Dizygotische (zweieiige) und monozygotische (eineiige) Zwillinge zeigen Hinweise auf epigenetische Einflüsse beim Menschen. Unterschiede in der DNA-Sequenz, die in einer auf eineiigen Zwillingen basierenden Studie häufig vorkommen würden, beeinträchtigen die Analyse nicht. Umweltunterschiede können langfristige epigenetische Auswirkungen haben, und verschiedene Subtypen von eineiigen Zwillingen in der Entwicklungsphase können sich hinsichtlich ihrer Anfälligkeit für epigenetische Diskordanz unterscheiden. ⓘ

In einer Hochdurchsatzstudie, d. h. einer Technologie, bei der umfangreiche genetische Marker untersucht werden, wurden epigenetische Unterschiede zwischen eineiigen Zwillingen untersucht, um globale und ortsspezifische Veränderungen der DNA-Methylierung und Histonmodifikationen in einer Stichprobe von 40 eineiigen Zwillingspaaren zu vergleichen. In diesem Fall wurden nur gesunde Zwillingspaare untersucht, aber es war ein breites Altersspektrum vertreten, das zwischen 3 und 74 Jahren lag. Eine der wichtigsten Schlussfolgerungen aus dieser Studie war, dass es eine altersabhängige Akkumulation epigenetischer Unterschiede zwischen den beiden Geschwistern von Zwillingspaaren gibt. Diese Akkumulation deutet auf die Existenz einer epigenetischen "Drift" hin. Als epigenetische Drift bezeichnet man epigenetische Veränderungen, die in direkter Abhängigkeit vom Alter auftreten. Während das Alter ein bekannter Risikofaktor für viele Krankheiten ist, wurde festgestellt, dass altersbedingte Methylierung an bestimmten Stellen des Genoms in unterschiedlicher Weise auftritt. Mit der Zeit kann dies zu messbaren Unterschieden zwischen dem biologischen und dem chronologischen Alter führen. Es hat sich gezeigt, dass epigenetische Veränderungen den Lebensstil widerspiegeln und als funktionelle Biomarker für Krankheiten dienen können, bevor die klinische Schwelle erreicht ist. ⓘ

Eine neuere Studie, in der 114 eineiige Zwillinge und 80 zweieiige Zwillinge auf den DNA-Methylierungsstatus von rund 6000 einzigartigen Genomregionen untersucht wurden, kam zu dem Schluss, dass epigenetische Ähnlichkeit zum Zeitpunkt der Blastozystenteilung auch zu phänotypischen Ähnlichkeiten bei eineiigen Zwillingen beitragen kann. Dies untermauert die Annahme, dass die Mikroumgebung in frühen Stadien der Embryonalentwicklung für die Bildung epigenetischer Markierungen von großer Bedeutung sein kann. Angeborene genetische Krankheiten sind gut erforscht, und es ist klar, dass die Epigenetik eine Rolle spielen kann, zum Beispiel beim Angelman-Syndrom und beim Prader-Willi-Syndrom. Dabei handelt es sich um normale genetische Krankheiten, die durch Gendeletionen oder die Inaktivierung von Genen verursacht werden. Sie sind jedoch ungewöhnlich häufig, da die Individuen aufgrund der genomischen Prägung im Wesentlichen hemizygot sind und daher ein einziges ausgeschaltetes Gen ausreicht, um die Krankheit zu verursachen, während in den meisten Fällen beide Kopien ausgeschaltet werden müssten. ⓘ

Die Umstellung der Ernährung bei Arbeiterbienen nach Ablauf der ersten Wochen des Larvenstadiums auf eine einfache Pollen- und Honigkost im Vergleich zur Königin verursacht eine hochgradige epigenetische Umprogrammierung des Larvengenoms. Mehr als 500 Gene wurden identifiziert, die von den umweltspezifisch verursachten Methylierungsveränderungen betroffen sind. Nicht nur die Aktivierung bzw. Nichtaktivierung von Genen ist die Folge des Ernährungswandels, sondern sogar alternatives Splicing und veränderte Genprodukte. ⓘ

Genomische Prägung

Einige menschliche Erkrankungen werden mit genomischer Prägung in Verbindung gebracht, einem Phänomen bei Säugetieren, bei dem Vater und Mutter unterschiedliche epigenetische Muster für bestimmte genomische Loci in ihre Keimzellen einbringen. Der bekannteste Fall von Imprinting bei menschlichen Erkrankungen ist das Angelman-Syndrom und das Prader-Willi-Syndrom - beide können durch dieselbe genetische Mutation, die partielle Deletion des Chromosoms 15q, hervorgerufen werden, und das jeweilige Syndrom hängt davon ab, ob die Mutation von der Mutter oder vom Vater des Kindes vererbt wird. Dies ist auf das Vorhandensein einer genomischen Prägung in dieser Region zurückzuführen. Auch das Beckwith-Wiedemann-Syndrom wird mit genomischer Prägung in Verbindung gebracht, oft verursacht durch Anomalien in der mütterlichen genomischen Prägung einer Region auf Chromosom 11. ⓘ

Das Methyl-CpG-bindende Protein 2 (MeCP2) ist ein Transkriptionsregulator, der phosphoryliert werden muss, bevor er sich vom BDNF-Promotor löst und die Transkription ermöglicht. Dem Rett-Syndrom liegen Mutationen im MeCP2-Gen zugrunde, obwohl in Microarray-Analysen keine großflächigen Veränderungen in der Expression von MeCP2 gefunden wurden. BDNF wird in der MECP2-Mutante herunterreguliert, was zum Rett-Syndrom führt, ebenso wie die Zunahme der frühen neuronalen Seneszenz und die Anhäufung von geschädigter DNA. ⓘ

In der Överkalix-Studie starben die Enkel väterlicherseits (nicht aber mütterlicherseits) von schwedischen Männern, die im 19. Jahrhundert einer Hungersnot ausgesetzt waren, hatten ein geringeres Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben. War die Nahrung reichlich vorhanden, stieg die Diabetes-Sterblichkeit bei den Enkeln an, was darauf hindeutet, dass es sich um eine transgenerationale epigenetische Vererbung handelt. Bei Frauen wurde der gegenteilige Effekt beobachtet: Die Enkelinnen väterlicherseits (nicht aber mütterlicherseits) von Frauen, die im Mutterleib (und damit während der Bildung ihrer Eizellen) eine Hungersnot erlebten, lebten im Durchschnitt kürzer. ⓘ

Krebs

Verschiedene epigenetische Mechanismen können bei unterschiedlichen Krebsarten gestört sein. Epigenetische Veränderungen von DNA-Reparaturgenen oder Zellzyklus-Kontrollgenen sind bei sporadischen (nicht keimbahnspezifischen) Krebserkrankungen sehr häufig, und zwar wesentlich häufiger als Keimbahnmutationen (familiäre Mutationen) bei diesen sporadischen Krebserkrankungen. Epigenetische Veränderungen spielen eine wichtige Rolle bei der zellulären Umwandlung in Krebs, und ihre Beeinflussung verspricht viel für die Krebsprävention, -erkennung und -therapie. Mehrere Medikamente, die epigenetische Auswirkungen haben, werden bei mehreren dieser Krankheiten eingesetzt. Diese Aspekte der Epigenetik werden in der Krebsepigenetik behandelt. ⓘ

Diabetische Wundheilung

Epigenetische Veränderungen haben einen Einblick in das Verständnis der Pathophysiologie verschiedener Krankheiten ermöglicht. Obwohl sie stark mit Krebs in Verbindung gebracht werden, ist ihre Rolle bei anderen pathologischen Zuständen von gleicher Bedeutung. Es hat den Anschein, dass das hyperglykämische Umfeld derartige Veränderungen auf genomischer Ebene einprägen könnte, dass Makrophagen auf einen entzündungsfördernden Zustand vorbereitet werden und keine phänotypische Veränderung in Richtung eines heilungsfördernden Typs zeigen. Dieses Phänomen der veränderten Makrophagenpolarisierung wird in der klinischen Praxis meist mit allen diabetischen Komplikationen in Verbindung gebracht. Im Jahr 2018 zeigen mehrere Berichte die Relevanz verschiedener epigenetischer Veränderungen im Zusammenhang mit diabetischen Komplikationen. Mit den Fortschritten bei den biomedizinischen Werkzeugen könnte sich früher oder später der Nachweis solcher Biomarker als prognostisches und diagnostisches Instrument bei Patienten als alternativer Ansatz herausstellen. An dieser Stelle ist zu erwähnen, dass die Nutzung epigenetischer Veränderungen als therapeutische Ziele eine umfassende präklinische und klinische Bewertung vor dem Einsatz erfordert. ⓘ

Beispiele für Arzneimittel, die die Genexpression durch epigenetische Vorgänge verändern

Der Einsatz von Beta-Lactam-Antibiotika kann die Aktivität von Glutamatrezeptoren und die Wirkung von Cyclosporin auf mehrere Transkriptionsfaktoren verändern. Darüber hinaus kann Lithium die Autophagie von abnormen Proteinen beeinflussen, und Opioid-Medikamente können bei chronischem Konsum die Expression von Genen erhöhen, die mit Suchtphänotypen in Verbindung stehen. ⓘ

In einem bahnbrechenden Bericht aus dem Jahr 2003 wiesen Caspi und Kollegen nach, dass in einer robusten Kohorte von über tausend Probanden, die von der Vorschule bis zum Erwachsenenalter mehrfach untersucht wurden, Probanden, die eine oder zwei Kopien des kurzen Allels des Serotonin-Transporter-Promotor-Polymorphismus trugen, höhere Raten von Depressionen und Suizidalität im Erwachsenenalter aufwiesen, wenn sie Misshandlungen in der Kindheit ausgesetzt waren, im Vergleich zu Homozygoten des langen Allels mit gleicher ELS-Exposition. ⓘ

Die elterliche Ernährung, die In-Utero-Exposition gegenüber Stress oder endokrin wirksamen Chemikalien, männlich induzierte mütterliche Effekte wie die Anziehung unterschiedlicher Partnerqualitäten sowie das mütterliche und väterliche Alter und das Geschlecht der Nachkommen könnten alle einen Einfluss darauf haben, ob eine Keimbahn-Epimutation letztlich in den Nachkommen zum Ausdruck kommt und inwieweit die intergenerationale Vererbung über die gesamte Nachkommenschaft stabil bleibt. Ob und in welchem Ausmaß epigenetische Wirkungen über Generationen hinweg weitergegeben werden können, ist jedoch nach wie vor unklar, insbesondere beim Menschen. ⓘ

Sucht

Sucht ist eine Störung des Belohnungssystems des Gehirns, die durch transkriptionelle und neuroepigenetische Mechanismen entsteht und im Laufe der Zeit durch eine chronisch hohe Exposition gegenüber einem süchtig machenden Stimulus (z. B. Morphin, Kokain, Geschlechtsverkehr, Glücksspiel usw.) ausgelöst wird. Die transgenerationale epigenetische Vererbung von Suchtphänotypen wurde in präklinischen Studien festgestellt. Beim Menschen sind jedoch noch keine stichhaltigen Beweise für die Persistenz epigenetischer Wirkungen über mehrere Generationen hinweg erbracht worden, z. B. eine epigenetische Wirkung der pränatalen Exposition gegenüber dem Rauchen, die bei den Urenkeln, die nicht exponiert waren, beobachtet wird. ⓘ

Depressionen

In einer präklinischen Studie wurde auch über die epigenetische Vererbung von depressionsbezogenen Phänotypen berichtet. Die Vererbung von väterlichen stressinduzierten Merkmalen über Generationen hinweg erfolgte über kleine nichtkodierende RNA-Signale, die über die väterliche Keimbahn übertragen wurden. ⓘ

Forschung

Die beiden Formen der Vererbung von Informationen, nämlich die genetische und die epigenetische, werden zusammenfassend als duale Vererbung bezeichnet. Mitglieder der APOBEC/AID-Familie von Cytosin-Desaminasen beeinflussen möglicherweise gleichzeitig die genetische und epigenetische Vererbung durch ähnliche molekulare Mechanismen und könnten ein Knotenpunkt zwischen diesen konzeptionell getrennten Prozessen sein. ⓘ

Fluorchinolon-Antibiotika induzieren epigenetische Veränderungen in Säugetierzellen durch Eisenchelatbildung. Dies führt zu epigenetischen Effekten durch Hemmung von α-Ketoglutarat-abhängigen Dioxygenasen, die Eisen als Co-Faktor benötigen. ⓘ

Verschiedene pharmakologische Wirkstoffe werden zur Herstellung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) oder zur Erhaltung des Phänotyps embryonaler Stammzellen (ESC) durch epigenetische Maßnahmen eingesetzt. Auch adulte Stammzellen wie Stammzellen aus dem Knochenmark haben gezeigt, dass sie sich in herzkompetente Zellen differenzieren können, wenn sie mit dem G9a-Histon-Methyltransferase-Inhibitor BIX01294 behandelt werden. ⓘ

Pseudowissenschaft

Da die Epigenetik als Wissenschaft noch in den Kinderschuhen steckt und in den öffentlichen Medien von Sensationsmeldungen umgeben ist, haben David Gorski und der Genetiker Adam Rutherford zur Vorsicht vor der Verbreitung falscher und pseudowissenschaftlicher Schlussfolgerungen durch New-Age-Autoren geraten, die unbegründete Andeutungen machen, dass die Gene und die Gesundheit eines Menschen durch Gedankenkontrolle manipuliert werden können. Der Missbrauch des wissenschaftlichen Begriffs durch Quacksalber hat zu Fehlinformationen in der breiten Öffentlichkeit geführt. ⓘ

Begriff

Epigenese

Mit dem Ausdruck Epigenese werden die graduellen Prozesse der embryonalen Morphogenese von Organen beschrieben. Diese beruhen auf Mechanismen auf der Ebene von Zellen und Zellverbänden, das sind Turing-Mechanismen oder allgemein Musterbildungsprozesse in der Biologie. Beispiele hierfür findet man etwa bei der Erklärung der embryonalen Extremitätenentwicklung der Wirbeltiere. ⓘ

Methoden der epigenetischen Forschung

Chromatin-Immunpräzipitation

Bei dieser Methode kann bestimmt werden, ob ein bestimmtes Protein an ein gegebenes DNA-Stück bindet: Durch Behandlung der Zellen oder biologischen Gewebes mit Formaldehyd werden die bindenden Proteine mit der DNA kovalent verknüpft. Die aus den Zellen extrahierte DNA wird anschließend durch Behandlung mit Ultraschall in Bruchstücke von 50 bis 1000 Basenpaaren fragmentiert, an denen die gebundenen Proteine verbleiben. In einem nächsten Schritt wird mit einem Antikörper das interessierende Protein zusammen mit den daran gebundenen DNA Fragmenten extrahiert, und anschließend wird die kovalente Bindung zwischen Protein und DNA durch Hitzebehandlung in 300 mM Kochsalzlösung wieder aufgelöst. Die damit abgetrennten DNA-Fragmente können anschließend identifiziert bzw. quantifiziert werden (mittels genspezifischer PCR oder genomweiter NGS). Aus der Häufigkeit, mit der dabei ein bestimmtes DNA Fragment identifiziert wird, lässt sich schlussfolgern, ob bzw. wie stark das Protein in der lebenden Zelle mit dem betreffenden DNA-Abschnitt assoziiert war. Je nachdem, welches Protein man mit Antikörpern versucht zu präzipitieren, kann man z. B. sagen:

Die RNA-Polymerase hat an das Gen gebunden, daher wurde es transkribiert, das Gen war aktiv.
Das ^meCG-bindende Protein (MeCP) war an das Gen gebunden, daher wurde dieses nicht transkribiert und war ruhig gestellt (engl. silencing). ⓘ

Electrophoretic Mobility Shift Assay

Die unterschiedlichen DNA-Moleküle weisen ein unterschiedliches Laufverhalten in einer Gelelektrophorese auf. ⓘ

„Vererbung“ epigenetischer Prägungen?

Eine Vererbung epigenetischer Prägungen wurde 2003 von Randy Jirtle und Robert Waterland mittels Mäuseexperimenten vorgeschlagen. Weiblichen Agoutimäusen wurde vor der Paarung und während der Schwangerschaft eine bestimmte Zusammensetzung an Nährstoffen verabreicht. Es zeigte sich, dass ein Großteil der Nachkommen nicht den typischen Phänotyp aufwies. ⓘ

Verborgene Erblichkeit

Bei der Suche nach erblichen Faktoren von Krankheiten, zum Beispiel mit Hilfe von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), wurde oft beobachtet, dass DNA-Abweichungen nur einen kleinen Teil der vermuteten Erblichkeit erklären konnten. Inzwischen geht man davon aus, dass die Erklärung für diese "Blindheit" die verborgene Erblichkeit (engl. missing heritability) ist, die auf einer Vielzahl epigenetischer Prozesse beruht. Die Aufklärung – oder auch nur eine Abschätzung – dieser Prozesse ist eine besondere Herausforderung, nicht nur wegen ihrer Vielfältigkeit, sondern auch wegen ihrer Veränderlichkeit (Dynamik). Im Lebenslauf einer Zelle oder eines Organismus sowie im Verlauf über mehrere Generationen können epigenetische Einstellungen entstehen, gelöscht werden und wieder neu entstehen – je nach dem Wechsel innerer und äußerer Einflüsse. ⓘ

Anwendung bei Krebstherapie

Die Eigenschaft, dass die epigenetischen Einstellungen grundsätzlich umkehrbar sind, hat in jüngster Zeit zu völlig neuen Therapiemöglichkeiten – unter anderem gegen Krebs – geführt. Es ist nunmehr möglich, gezielt Moleküle zu entwickeln, die bestimmte Krebs begünstigende, schädliche epigenetische Regulatoren entschärfen und somit die Krebserkrankung bekämpfen. ⓘ

Anwendung bei Suchttherapie

Eine Vielzahl epigenetischer Veränderungen im Belohnungszentrum des Gehirns durch den Konsum von Rauschdrogen ist bekannt. Auch die Vererbbarkeit mancher dieser Veränderungen konnte nachgewiesen werden. Die gezielte Beeinflussung der suchtfördernden epigenetischen Einstellungen wurde in vorklinischen Studien in Tiermodellen zwar schon erreicht, erwies sich jedoch als so kompliziert, dass Anwendungen in der Suchttherapie beim Menschen in naher Zukunft noch nicht absehbar waren. ⓘ

Der Konsum von Cannabis von Seiten der Mutter oder des Vaters vor einer Schwangerschaft sowie von Seiten der Mutter während der Schwangerschaft führt bei Neugeborenen zu epigenetischen Veränderungen, die dafür bekannt sind, dass sie in einem Zusammenhang stehen mit erhöhter Anfälligkeit für psychiatrische Störungen wie Autismus, ADHS, Schizophrenie, Suchtverhalten und andere. Eine entsprechende Information der Konsumenten wurde daher empfohlen. ⓘ