Rett-Syndrom

Rett-Syndrom ⓘ
Andere Bezeichnungen	Zerebroatrophische Hyperammonämie (veraltet), Demenz, Ataxie und Verlust des zielgerichteten Handgebrauchs-Syndroms
Mädchen mit Rett-Syndrom und stereotypischen Handbewegungen
Fachgebiet	Psychiatrie, Pädiatrie
Symptome	Sprach- und Koordinationsstörungen und sich wiederholende Bewegungen, langsameres Wachstum, kleinerer Kopf
Komplikationen	Krampfanfälle, Skoliose, Schlafprobleme
Übliches Auftreten	Nach einem Alter von 6-18 Monaten
Dauer	Lebenslang
Ursachen	Mutation im MECP2-Gen
Diagnostische Methode	Anhand der Symptome, Gentest
Differentialdiagnose	Angelman-Syndrom, Autismus, Zerebralparese, Desintegrative Störung des Kindesalters, verschiedene neurodegenerative Störungen
Behandlung	Sonderpädagogik, Physiotherapie, Zahnspangen
Medikation	Antikonvulsiva
Prognose	Die Lebenserwartung liegt für viele im mittleren Alter.
Häufigkeit	1 von 8.500 weiblichen Personen

Das Rett-Syndrom (RTT) ist eine genetisch bedingte Störung, die sich bei Frauen in der Regel im Alter von 6-18 Monaten bemerkbar macht. Zu den Symptomen gehören Beeinträchtigungen der Sprache und der Koordination sowie sich wiederholende Bewegungen. Die Betroffenen haben oft ein langsameres Wachstum, Schwierigkeiten beim Gehen und einen kleineren Kopf. Zu den Komplikationen des Rett-Syndroms können Krampfanfälle, Skoliose und Schlafprobleme gehören. Der Schweregrad der Erkrankung ist unterschiedlich. ⓘ

Das Rett-Syndrom ist auf eine genetische Mutation im MECP2-Gen auf dem X-Chromosom zurückzuführen. Es tritt fast immer als Neumutation auf, wobei weniger als ein Prozent der Fälle von den Eltern vererbt wird. Sie tritt fast ausschließlich bei Mädchen auf; Jungen, die eine ähnliche Mutation haben, sterben in der Regel kurz nach der Geburt. Die Diagnose wird anhand der Symptome gestellt und kann durch einen Gentest bestätigt werden. ⓘ

Es gibt keine bekannte Heilung für das Rett-Syndrom. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu verbessern. Zur Behandlung von Krampfanfällen können Antikonvulsiva eingesetzt werden. Sonderpädagogik, Physiotherapie und Zahnspangen können ebenfalls hilfreich sein. Viele Betroffene leben bis ins mittlere Alter. ⓘ

Etwa 1 von 8 500 Frauen ist von dieser Krankheit betroffen. Sie wurde erstmals 1966 von dem österreichischen Kinderarzt Andreas Rett beschrieben. Da seine Schriften auf Deutsch verfasst waren, wurden sie in der englischsprachigen Welt nicht sehr bekannt. Der schwedische Kinderarzt Bengt Hagberg veröffentlichte 1983 einen englischen Artikel und benannte die Krankheit nach Rett. Im Jahr 1999 entdeckte der libanesisch-amerikanische Arzt Huda Zoghbi die Mutation, die die Krankheit verursacht. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10 ⓘ
F84.2	Rett-Syndrom
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Das Rett-Syndrom ist eine tiefgreifende Entwicklungsstörung. Ursache dafür ist eine Enzephalopathie, die einem X-chromosomal dominanten Erbgang folgt. Die X-chromosomalen Mutationen kommen zum Zeitpunkt der Zeugung sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Embryonen vor. Bei männlichen Embryonen führen die Mutationen jedoch durch Hemizygotie fast immer zum intrauterinen Fruchttod. Aus diesem Grund werden nahezu ausschließlich Mädchen mit Rett-Syndrom beobachtet (Gynäkotropie). Zum ersten Mal beschrieben wurde das Rett-Syndrom 1966 von dem Wiener Kinderarzt Andreas Rett (1924–1997). In Deutschland wird die Häufigkeit auf 1:15.000 bis 1:10.000 geschätzt. ⓘ

Die betroffenen Kinder entwickeln sich anfangs scheinbar regelgerecht. Zwischen dem siebten Lebensmonat und dem zweiten Lebensjahr verliert das Kind aber, nach einer variablen Phase eines Entwicklungsstillstands, zumindest teilweise bereits erlernte Fähigkeiten, insbesondere das Sprechen und den Gebrauch der Hand. Der Zustand der Kinder stabilisiert sich dann wieder und das Erreichen eines normalen Alters ist möglich. Menschen mit Rett-Syndrom zeigen typischerweise Symptome von Autismus und Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie). Manche erkrankte Personen haben eine geistige Behinderung, viele sprechen einige Worte und können einfachen Aufforderungen folgen. Weiterhin charakteristisch für das Rett-Syndrom sind epileptische Anfälle und Handstereotypien, die den Bewegungen beim Händewaschen ähneln. ⓘ

Im Diagnoseschlüssel DSM-IV sind das Rett-Syndrom, das Asperger-Syndrom und die „nicht näher bezeichnete tiefgreifende Entwicklungsstörung“ unter einer Ziffer 299.80 zusammengefasst. Im ICD-10 hat das Rett-Syndrom seine eigene Ziffer F84.2. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Stadium I

Stadium I, das so genannte Frühstadium, beginnt in der Regel zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat. Dieses Stadium wird oft übersehen, weil die Symptome der Erkrankung eher vage sind und Eltern und Ärzte die subtile Verlangsamung der Entwicklung zunächst nicht bemerken. Das Kind nimmt möglicherweise weniger Blickkontakt auf und zeigt weniger Interesse an Spielzeug. Es kann zu Verzögerungen in der Grobmotorik kommen, etwa beim Sitzen oder Krabbeln. Es kann sein, dass es sich mit den Händen dreht und der Kopf weniger wächst, aber nicht genug, um aufzufallen. Diese Phase dauert in der Regel einige Monate, kann aber auch mehr als ein Jahr andauern. ⓘ

Stadium II

Das Stadium II oder das schnelle destruktive Stadium beginnt in der Regel zwischen dem 1. und 4. Der Beginn kann schnell oder allmählich erfolgen, da das Kind die zielgerichteten Handfertigkeiten und die gesprochene Sprache verliert. Charakteristische Handbewegungen wie Auswringen, Waschen, Klatschen oder Klopfen sowie das wiederholte Bewegen der Hände zum Mund beginnen oft in dieser Phase, die als Mouthing bezeichnet wird. Das Kind kann die Hände hinter dem Rücken oder an den Seiten verschränkt halten, wobei es sie wahllos berührt, ergreift und loslässt. Die Bewegungen setzen sich fort, wenn das Kind wach ist, verschwinden aber im Schlaf. Es kann zu Unregelmäßigkeiten bei der Atmung kommen, wie z. B. Atemstillstand und Hyperventilation, obwohl sich die Atmung in der Regel im Schlaf verbessert. Einige Mädchen zeigen auch autismusähnliche Symptome wie den Verlust von sozialer Interaktion und Kommunikation. Der Gang kann unsicher sein, und es kann schwierig sein, motorische Bewegungen zu initiieren. In diesem Stadium ist in der Regel ein verlangsamtes Kopfwachstum zu beobachten. ⓘ

Stadium III

Stadium III, das Plateau- oder pseudostationäre Stadium, beginnt in der Regel zwischen 2 und 10 Jahren und kann sich über Jahre hinziehen. Apraxie, motorische Probleme und Krampfanfälle stehen in diesem Stadium im Vordergrund. Es kann jedoch zu einer Verbesserung des Verhaltens kommen, mit weniger Reizbarkeit, Weinen und autismusähnlichen Merkmalen. Im Stadium III kann das Interesse an der Umgebung zunehmen, und Wachsamkeit, Aufmerksamkeitsspanne und Kommunikationsfähigkeit können sich verbessern. Viele Mädchen verbleiben fast ihr ganzes Leben lang in diesem Stadium. ⓘ

Stadium IV

Stadium IV, das Stadium der späten motorischen Verschlechterung, kann sich über Jahre oder Jahrzehnte hinziehen. Zu den auffälligen Merkmalen gehören eine eingeschränkte Mobilität, eine Verkrümmung der Wirbelsäule sowie Muskelschwäche, Steifheit, Spastizität und ein erhöhter Muskeltonus mit abnormaler Haltung eines Arms oder Beins. Mädchen, die früher gehen konnten, hören möglicherweise auf zu gehen. Kognition, Kommunikation oder Handfertigkeiten nehmen im Allgemeinen im Stadium IV nicht ab. Wiederholte Handbewegungen können abnehmen, und der Augenaufschlag verbessert sich in der Regel. ⓘ

Varianten

Die Anzeichen und Symptome der typischen Form des Rett-Syndroms sind gut beschrieben. Neben der klassischen Form des Rett-Syndroms sind im Laufe der Jahre mehrere atypische Formen beschrieben worden; die wichtigsten Gruppen sind:

• Kongenitale Variante (Rolando-Variante): Bei dieser schweren Unterform des Rett-Syndroms sind die Entwicklung der Patienten und ihr Kopfumfang von Geburt an abnormal. Der typische Blick der Rett-Syndrom-Patienten fehlt in der Regel;
• Zappella-Variante des Rett-Syndroms oder Variante mit erhaltener Sprache: Bei dieser Unterform des Rett-Syndroms erwerben die Patienten einige manuelle Fähigkeiten, und die Sprache wird im Alter von 5 Jahren (d. h. nach der Regressionsphase) teilweise wiedererlangt. Größe, Gewicht und Kopfumfang liegen oft im normalen Bereich, und es kann eine gute Grobmotorik beobachtet werden. Die Zappella-Variante ist eine mildere Form des Rett-Syndroms;
• Hanefeld-Variante oder frühe Epilepsie-Variante. Bei dieser Form des Rett-Syndroms tritt die Epilepsie bei den Patienten vor dem 5.

Die Definition des Rett-Syndroms selbst wurde im Laufe der Jahre verfeinert: Da die atypischen Formen neben der klassischen Form bestehen (Hagberg & Gillgerg, 1993), wurde die Terminologie "Rett-Komplex" eingeführt. ⓘ

Ursache

Der Sitz des für das Rett-Syndrom verantwortlichen Gens ⓘ

Genetisch gesehen wird das Rett-Syndrom (RTT) durch Mutationen im Gen MECP2 auf dem X-Chromosom verursacht (das am transkriptionellen Silencing und an der epigenetischen Regulierung der methylierten DNA beteiligt ist) und kann sporadisch oder durch Keimbahnmutationen entstehen. In weniger als 10 % der RTT-Fälle wurden auch Mutationen in den Genen CDKL5 oder FOXG1 gefunden, die diesem Syndrom ähneln. Das Rett-Syndrom wird zunächst durch klinische Beobachtung diagnostiziert, die Diagnose ist jedoch endgültig, wenn ein genetischer Defekt im MECP2-Gen vorliegt. ⓘ

Es wurde argumentiert, dass das Rett-Syndrom in Wirklichkeit eine neurologische Entwicklungsstörung und keine neurodegenerative Störung ist. Ein Beweis dafür ist, dass Mäuse mit induziertem Rett-Syndrom kein neuronales Absterben zeigen, und einige Studien haben gezeigt, dass ihr Phänotyp teilweise gerettet werden kann, indem das funktionale MECP2-Gen wieder hinzugefügt wird, wenn sie erwachsen sind. Diese Informationen haben auch zu weiteren Studien geführt, die auf die Behandlung der Störung abzielen. ⓘ

Sporadische Mutationen

In mindestens 95 % der Fälle des Rett-Syndroms ist die Ursache eine De-novo-Mutation bei dem Kind. Das heißt, die Krankheit wird nicht von einem der Elternteile vererbt. Die Eltern sind im Allgemeinen genotypisch normal und weisen keine MECP2-Mutation auf. ⓘ

Bei der sporadischen Form der RTT geht man davon aus, dass das mutierte MECP2 fast ausschließlich auf eine de novo-Mutation auf der männlichen Kopie des X-Chromosoms zurückzuführen ist. Es ist noch nicht bekannt, was die Spermien zur Mutation veranlasst, und solche Mutationen sind selten. ⓘ

Keimbahnmutationen

Die Krankheit kann auch von phänotypisch normalen Müttern vererbt werden, die eine Keimbahnmutation im Gen für das Methyl-CpG-bindende Protein-2, MeCP2, aufweisen. In diesen Fällen folgt die Vererbung einem X-chromosomal-dominanten Muster und tritt fast ausschließlich bei Frauen auf, da die meisten Männer im Mutterleib oder kurz nach der Geburt sterben. MECP2 befindet sich in der Nähe des Endes des langen Arms des X-Chromosoms bei Xq28. Eine atypische Form der RTT, die durch infantile Spasmen oder früh einsetzende Epilepsie gekennzeichnet ist, kann auch durch eine Mutation des Gens verursacht werden, das für Cyclin-abhängige Kinase-like 5 (CDKL5) kodiert. Wie Aine Merwick, Margaret O'Brien und Norman Delanty in einem Artikel über Genstörungen mit dem Titel Complex single gene disorders and epilepsy (Komplexe Einzelgenstörungen und Epilepsie) schreiben, "betrifft das Rett-Syndrom bis zum Alter von 12 Jahren eine von 12 500 weiblichen Lebendgeburten". ⓘ

Mechanismus

Pontine noradrenerge Defizite

Der Noradrenalin-Spiegel im Gehirn ist bei Menschen mit Rett-Syndrom niedriger (nachzulesen in). Der genetische Verlust von MECP2 verändert die Eigenschaften von Zellen im Locus coeruleus, der exklusiven Quelle der noradrenergen Innervation der Großhirnrinde und des Hippocampus. Zu diesen Veränderungen gehören eine Übererregbarkeit und eine verminderte Funktion der noradrenergen Innervation. Darüber hinaus wurde im gesamten Pons von männlichen MECP2-null-Mäusen sowie von erwachsenen heterozygoten (MECP2+/-) weiblichen Mäusen eine Verringerung der Tyrosinhydroxylase (Th)-mRNA-Spiegel, des ratenlimitierenden Enzyms der Katecholaminsynthese, festgestellt. Mit Hilfe immunoquantitativer Techniken wurde bei symptomatischen MeCP2-defizienten Mäusen eine Abnahme der Th-Protein-Färbung, der Anzahl der TH-exprimierenden Neuronen des Locus coeruleus und der Dichte der dendritischen Arborisierung um diese Struktur herum festgestellt. Die Zellen des Locus coeruleus sterben jedoch nicht ab, sondern verlieren eher ihren voll ausgereiften Phänotyp, da keine apoptotischen Neuronen in der Pons nachgewiesen wurden. ⓘ

Die Forscher schlussfolgerten: "Da diese Neuronen eine zentrale Quelle für Noradrenalin im gesamten Hirnstamm und Vorderhirn sind und an der Regulierung verschiedener Funktionen beteiligt sind, die beim Rett-Syndrom gestört sind, wie z. B. Atmung und Kognition, stellen wir die Hypothese auf, dass der Locus coeruleus eine kritische Stelle ist, an der der Verlust von MECP2 zu einer Funktionsstörung des ZNS führt." Die Wiederherstellung der normalen Funktion des Locus coeruleus könnte daher von potenziellem therapeutischem Wert für die Behandlung des Rett-Syndroms sein. ⓘ

Dopaminerge Störungen im Mittelhirn

Der Großteil des Dopamins im Gehirn von Säugetieren wird von Kernen im Mittelhirn synthetisiert. Die Substantia nigra pars compacta (SNpc), das ventrale tegmentale Areal (VTA) und das retrorubrale Feld (RRF) enthalten dopaminerge Neuronen, die Tyrosinhydroxylase (Th, d. h. das ratenlimitierende Enzym der Katecholaminsynthese) exprimieren. ⓘ

Die nigro-striatale Bahn hat ihren Ursprung im SNpc und strahlt über das mediane Vorderhirnbündel (MFB) auf ihr wichtigstes rostrales Ziel, das Caudat-Putamen (CPu), aus. Diese Verbindung ist an der engen Modulation der motorischen Strategien beteiligt, die von einer kortikobasalen Ganglien-Thalamo-kortikalen Schleife berechnet werden. ⓘ

Auf der Grundlage des kanonischen anatomisch-funktionellen Modells der Basalganglien ist nigrostriatales Dopamin in der Lage, die motorische Schleife zu modulieren, indem es auf dopaminerge Rezeptoren wirkt, die sich auf striatalen GABAergen Medium-Spiny-Neuronen befinden. ⓘ

Eine Dysregulation des nigrostriatalen Dopaminwegs ist ursächlich für die Parkinson-Krankheit (PD) beim Menschen. Die toxische und/oder genetische Ablation von SNpc-Neuronen führt zu experimentellem Parkinsonismus bei Mäusen und Primaten. Gemeinsame Merkmale von PD und PD-Tiermodellen sind motorische Beeinträchtigungen (Hypotonie, Bradykinesie, Hypokinesie). ⓘ

Die RTT-Pathologie überschneidet sich in einigen Aspekten mit dem bei Parkinson-Patienten beobachteten motorischen Phänotyp. Mehrere neuropathologische Studien an postmortalen Hirnproben deuten auf eine Veränderung des SNpc hin, die sich in einer Hypopigmentierung des Neuromelanins, einer Verkleinerung der Strukturfläche und, was umstritten ist, in Anzeichen von Apoptose zeigt. Parallel dazu wurde ein Hypometabolismus durch eine Verringerung verschiedener Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) und ihrer wichtigsten metabolischen Nebenprodukte nachgewiesen. Es gibt Mausmodelle für RTT, und die am besten untersuchten sind konstitutiv deletierte Mecp2-Mäuse, die von den Labors von Adrian Bird und Katelyn McCormick entwickelt wurden. ⓘ

In Übereinstimmung mit dem motorischen Spektrum des RTT-Phänotyps zeigen Mecp2-null-Mäuse ab dem 30. postnatalen Tag motorische Anomalien, die sich bis zum Tod verschlimmern. Diese Modelle bieten ein wichtiges Substrat, um die molekularen und neuroanatomischen Korrelate eines MeCP2-Mangels zu erforschen. Kürzlich (2008) wurde gezeigt, dass die konditionale Deletion von Mecp2 in katecholaminergen Neuronen (durch Kreuzung von Th-Cre-Mäusen mit loxP-flankierten Mecp2-Mäusen) eine motorische Symptomatik rekapituliert. Außerdem wurde dokumentiert, dass die Th-Konzentrationen im Gehirn von Mäusen, denen MeCP2 nur in katecholaminergen Neuronen fehlt, reduziert sind, was zum motorischen Phänotyp beiträgt. ⓘ

Das am meisten untersuchte Modell für die Bewertung von Therapeutika ist jedoch die Mecp2-null-Maus (ohne MeCP2). In diesem Zusammenhang ist ab einem Alter von 5 Wochen eine Verringerung der Anzahl und der Somagröße von Th-exprimierenden Neuronen zu beobachten, die von einer Abnahme der Th-Immunreaktivität im Caudate-Putamen begleitet wird, dem Hauptziel der dopaminergen Neuronen, die aus dem SNpc hervorgehen. Darüber hinaus ergab eine neurochemische Analyse des dopaminergen Gehalts in mikrodissektierten Bereichen des Mittelhirns und des Striatums einen Rückgang des Dopamins im Alter von fünf und neun Wochen. Bemerkenswert ist, dass später (mit neun Wochen) die morphologischen Parameter zwar verändert bleiben, sich aber nicht verschlechtern, während der Phänotyp fortschreitet und die Verhaltensdefizite schwerer sind. Die Menge an vollständig aktiviertem Th (Serin40-phosphorylierte Isoform) in den Neuronen, die im SNpc verbleiben, ist nach 5 Wochen leicht, nach 9 Wochen jedoch stark beeinträchtigt. Schließlich berichteten die Autoren unter Verwendung einer chronischen und oralen L-Dopa-Behandlung bei MeCP2-defizienten Mäusen über eine Besserung einiger der zuvor festgestellten motorischen Defizite. Insgesamt sprechen diese Ergebnisse für eine Veränderung des nigrostriatalen dopaminergen Signalwegs bei MeCP2-defizienten Tieren als Ursache für die neuromotorischen Defizite. ⓘ

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Krankheit und dem neurotrophen Faktor des Gehirns (BDNF). ⓘ

Molekulare Funktionen von MECP2 bei der Pathologie des Rett-Syndroms

Wie von Sharifi und Yasui beschrieben, bindet das MECP2-Protein, das vom MECP2-Gen kodiert wird, mit hoher Affinität an CpG-methylierte DNA-Stellen und beeinflusst die Transkription. MECP2 kann mit ähnlicher Affinität an 5mc (5-Methylcytosin) und 5hmc (5-Hydroxymethylcytosin) binden, und diese Dinukleotide machen den Großteil der MECP2-Bindungsstellen im Säugetiergenom aus. MECP2 ist an der Organisation von Chromatin höherer Ordnung beteiligt und scheint für die Verdichtung von Chromosomen notwendig zu sein. Die Bindung von MECP2 an die DNA beeinflusst die mRNA-Spleißvorgänge. MECP2 scheint auch bei DNA-Reparaturprozessen eine Rolle zu spielen. Weibliche Mäuse mit MECP2-/+-Mangel haben eine erhöhte Zelltodrate, wenn sie DNA-schädigenden Substanzen ausgesetzt sind, und neigen zu früher Seneszenz. ⓘ

Interaktive Karte der Signalwege

Eine interaktive Karte der Signalwege des Rett-Syndroms ist veröffentlicht worden. ⓘ

Diagnose

Vor der Entdeckung einer genetischen Ursache wurde das Rett-Syndrom im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) zusammen mit den Autismus-Spektrum-Störungen als tiefgreifende Entwicklungsstörung eingestuft. Einige sprachen sich gegen diese eindeutige Zuordnung aus, weil RTT nicht-autistischen Störungen wie dem fragilen X-Syndrom, der tuberösen Sklerose oder dem Down-Syndrom ähnelt, die ebenfalls autistische Merkmale aufweisen. Nachdem die Forschung den molekularen Mechanismus bewiesen hatte, wurde das Syndrom 2013 im DSM-5 ganz aus der Klassifizierung als psychische Störung gestrichen. ⓘ

Die Diagnose des Rett-Syndroms erfordert eine genaue Beobachtung des Wachstums und der Entwicklung des Kindes, um Anomalien in Bezug auf die Meilensteine der Entwicklung zu erkennen. Eine Diagnose wird in Betracht gezogen, wenn ein vermindertes Kopfwachstum festgestellt wird. Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen müssen zunächst ausgeschlossen werden. ⓘ

Es gibt bestimmte Kriterien, die für die Diagnose erfüllt sein müssen. Ein Bluttest kann das Vorhandensein der MECP2-Mutation ein- oder ausschließen, allerdings kommt diese Mutation auch bei anderen Erkrankungen vor. ⓘ

Für eine klassische Diagnose müssen alle vier Kriterien für den Ausschluss einer Diagnose sowie die beiden Kriterien für den Ausschluss einer Diagnose erfüllt sein. Unterstützende Kriterien können ebenfalls vorhanden sein, sind aber für die Diagnose nicht erforderlich. Für eine atypische oder variante Diagnose müssen mindestens zwei der vier Kriterien für den Ausschluss der Diagnose sowie fünf der elf unterstützenden Kriterien erfüllt sein. Außerdem muss eine Phase der Symptomrückbildung, gefolgt von einer Erholung oder Stabilisierung der Symptome, vorliegen. Kinder werden häufig fälschlicherweise als autistisch, zerebral gelähmt oder mit einer anderen Form der Entwicklungsverzögerung diagnostiziert. Ein positiver Test auf die MECP2-Mutation reicht nicht aus, um eine Diagnose zu stellen. ⓘ

Feststellen

• Verschlechterung oder Verlust der Feinmotorik
• Verringertes oder verlorenes verbales Sprechen
• Abnormalitäten beim Gehen
• Sich wiederholende Handbewegungen wie Ringen/Quetschen oder Klatschen/Klopfen

Ausschluss

• Traumatische oder anoxische/hypoxische Hirnverletzungen, neurometabolische Erkrankungen oder schwere Infektionen, die die Symptome besser erklären könnten
• Abnorme psychomotorische Entwicklung in den ersten sechs Lebensmonaten ⓘ

Unterstützende Kriterien

• Atembeschwerden im Wachzustand
• Bruxismus im Wachzustand
• Beeinträchtigtes Schlafverhalten
• Abnormaler Muskeltonus
• Periphere vasomotorische Störungen
• Skoliose/Kyphose
• Wachstumsverzögerung
• Kleine kalte Hände und Füße
• Unangemessenes Lachen/Schreien
• Verminderte Reaktion auf Schmerz
• Intensive Augenkommunikation (Augenzeigen) ⓘ

Differentialdiagnose

Anzeichen des Rett-Syndroms, die dem Autismus ähnlich sind:

• Schreikrämpfe
• untröstliches Weinen
• Vermeiden von Blickkontakt
• Mangel an sozialer/emotionaler Reziprozität
• deutlich eingeschränkte Nutzung nonverbaler Verhaltensweisen zur Regulierung sozialer Interaktion
• Verlust der Sprache
• sensorische Probleme
• Regression im Schlaf ⓘ

Anzeichen des Rett-Syndroms, die auch bei der Zerebralparese auftreten (eine Regression, wie sie beim Rett-Syndrom zu beobachten ist, wäre bei der Zerebralparese ungewöhnlich; diese Verwechslung könnte selten vorkommen):

• mögliche Kleinwüchsigkeit, manchmal mit ungewöhnlichen Körperproportionen aufgrund von Schwierigkeiten beim Gehen oder Unterernährung aufgrund von Schluckbeschwerden
• Hypotonie
• verzögerte oder fehlende Fähigkeit zu gehen
• Schwierigkeiten beim Gehen/Bewegen
• Ataxie
• Mikrozephalie in einigen Fällen - abnorm kleiner Kopf, schlechtes Kopfwachstum
• gastrointestinale Probleme
• einige Formen von Spastizität
• Chorea - krampfartige Bewegungen der Hand- oder Gesichtsmuskeln
• Dystonie
• Bruxismus - Knirschen mit den Zähnen ⓘ

Behandlung

Derzeit gibt es keine Heilung für das Rett-Syndrom. Die Behandlung zielt darauf ab, die Funktion zu verbessern und die Symptome zu lindern. Die Behandlung erfolgt in der Regel durch ein multidisziplinäres Team, das die Betroffenen ein Leben lang begleitet. Zu diesem Team können der Hausarzt, ein Physiotherapeut, ein Beschäftigungstherapeut, ein Logopäde, ein Ernährungsberater und Unterstützungsdienste in akademischen und beruflichen Einrichtungen gehören. Manche Kinder benötigen spezielle Geräte und Hilfsmittel, wie z. B. Zahnspangen, um die Skoliose zu stoppen, Schienen, um die Handbewegungen zu verändern, und Ernährungsprogramme, um ein angemessenes Gewicht zu halten. ⓘ

Wegen des erhöhten Risikos eines plötzlichen Herztodes wird das Long-QT-Syndrom, wenn es bei einem jährlichen Screening-EKG festgestellt wird, mit einem Antiarrhythmikum wie einem Betablocker behandelt. Es gibt Hinweise darauf, dass Phenytoin wirksamer sein könnte als ein Betablocker. ⓘ

Während medikamentöse Maßnahmen zur Linderung von Atembeschwerden bei Kindern mit Rett-Syndrom (RTT) noch in der Entwicklung sind, können Kindern mit RTT Rückatmungstechniken (z. B. Rückatmungsmasken), Sauerstoffzufuhr oder nicht-invasive Beatmung als vorbeugende oder rettungsdienstliche Maßnahmen verschrieben werden. Der hohe oxidative Stress bei Menschen mit RTT wirkt sich verstärkt auf die kardiorespiratorische Gesundheit und Funktionalität aus und erhöht das Risiko eines plötzlichen Herztods dramatisch - eine Anomalie, die bei Kindern mit Rett-Syndrom mit einem 300-fach erhöhten Risiko verbunden ist. Aus diesem Grund ist es von entscheidender Bedeutung, atypisches Atemverhalten bei Kindern mit RTT genau zu überwachen und sicherzustellen, dass lebensrettende Geräte und Strategien zur Verbesserung der Atmung wie vorgeschrieben eingesetzt werden.   ⓘ

Die verordneten Behandlungsmethoden können je nach dem charakteristischen Phänotyp der Atmung, den das Kind zeigt, variieren. Ärzte haben drei Hauptphänotypen der RTT-Atmung identifiziert: Starke Atmer, schwache Atmer und Apnoe-Atmer. Bei starken Atmern können beispielsweise Rückatmungsmasken verwendet werden, während das Kind wach ist. ⓘ

Es gibt bisher keine Therapie, die das Rett-Syndrom heilt. Dennoch gibt es einige unterstützende Therapien, die einige Bereiche bzw. Teilgebiete der Mehrfachbehinderung günstig beeinflussen können. Nicht jede der im Folgenden vorgestellten Therapien ist für jedes Kind mit diesem Syndrom geeignet; hier spielen eine Beachtung der Familiensituation sowie eine fachgerechte Beratung eine wesentliche Rolle. Es ist jedoch sinnvoll, einzelne Therapien zu kombinieren, jedoch ohne das Kind überzutherapieren. ⓘ

• Physiotherapie ⓘ

Diese Form der Hilfe wird für viele Patientinnen das gesamte Leben eine Rolle spielen. Hier können z. B. Hilfestellungen beim Krabbeln, Gehen, Aufrichten in den Stand, Hinsetzen und Aufstehen oder aber auch zur Vermeidung von Frakturen gegeben werden. Oberste Maxime ist hierbei die Aufrechterhaltung der Mobilität. Dazu sind je nach Kind verschiedene Hilfsmittel nötig. ⓘ

• Hippotherapie ⓘ

Etwa ein Viertel der Patientinnen nutzt diese Form als Gleichgewichtstraining. Sie können ihre motorische Unsicherheit vermindern und ihre Haltung, Koordination und Gleichgewicht verbessern. Weiterhin verringern sich die stereotypen Handbewegungen, da die Patientinnen ihre Hände in sinnvoller Weise einsetzen müssen, um das Gleichgewicht auf dem Pferderücken zu wahren. Die Therapie entspannt die Kinder und verbessert ihre Aufmerksamkeit, sie gibt ihnen außerdem emotionale Befriedigung und Freude darüber, „etwas zu können“. ⓘ

• Ergotherapie

Es geht hierbei um eine Verringerung der Abhängigkeit im Alltag, eine Verbesserung der Selbstständigkeit beim Essen und Anziehen und eine Verbesserung der grob- und feinmotorischen Funktionen. ⓘ

• Weitere relevante Therapien
  • Ketogene Diät
  • Musiktherapie
  • Sprachtherapie
  • Hydrotherapie
  • Doman Therapie
  • Unterstützte Kommunikation
  • Petö
  • Logopädie – wichtig bei Problemen mit dem Essen und Trinken ⓘ

Prognose

Männliche Kinder mit pathogenen MECP2-Mutationen sterben in der Regel innerhalb der ersten zwei Jahre an einer schweren Enzephalopathie, es sei denn, sie haben ein oder mehrere zusätzliche X-Chromosomen oder einen somatischen Mosaizismus. ⓘ

Männliche Föten mit dieser Störung überleben selten bis zur Geburt. Da sich das krankheitsverursachende Gen auf dem X-Chromosom befindet, hat eine Frau, die mit einer MECP2-Mutation auf ihrem X-Chromosom geboren wird, ein weiteres X-Chromosom mit einer scheinbar normalen Kopie desselben Gens, während ein Mann mit der Mutation auf seinem X-Chromosom kein weiteres X-Chromosom, sondern nur ein Y-Chromosom hat; er hat also kein normales Gen. Ohne ein normales Gen, das zusätzlich zu den abnormen Proteinen, die durch die MECP2-Mutation verursacht werden, normale Proteine liefert, ist der männliche Fötus mit XY-Karyotyp nicht in der Lage, die Entwicklung der Krankheit zu verlangsamen. ⓘ

Weibliche Föten mit einer MECP2-Mutation haben dagegen ein nicht mutiertes Chromosom, das sie mit genügend normalem Protein versorgt, um länger zu überleben. Die Forschung zeigt, dass das Rett-Syndrom bei Männern möglicherweise auf das Klinefelter-Syndrom zurückzuführen ist, bei dem der Mann einen XXY-Karyotyp hat. In den meisten Fällen ist also ein nicht mutiertes MECP2-Gen erforderlich, damit ein von Rett betroffener Embryo überlebt, und der Embryo, ob männlich oder weiblich, muss ein weiteres X-Chromosom haben. ⓘ

Es gab jedoch mehrere Fälle von Männern mit 46,XY-Karyotyp und einer MECP2-Mutation (die bei Frauen mit dem klassischen Rett-Syndrom assoziiert ist), die bis zur Geburt ausgetragen wurden, an einer neonatalen Enzephalopathie litten und vor dem zweiten Lebensjahr starben. Die Häufigkeit des Rett-Syndroms bei Männern ist nicht bekannt, was zum Teil auf die geringe Überlebensrate männlicher Föten mit den mit dem Rett-Syndrom assoziierten MECP2-Mutationen und zum Teil auf die Unterschiede zwischen den durch MECP2-Mutationen und den durch das Rett-Syndrom verursachten Symptomen zurückzuführen ist. ⓘ

Weibliche Kinder können bis zu 40 Jahre oder mehr alt werden. Laboruntersuchungen zum Rett-Syndrom können Anomalien zeigen, wie zum Beispiel:

• EEG-Anomalien ab einem Alter von 2 Jahren
• atypische Glykolipide im Gehirn
• Erhöhte Liquorwerte von Beta-Endorphin und Glutamat
• Verringerung der Substanz P
• verringerte Konzentration von Nervenwachstumsfaktoren im Liquor ⓘ

Ein großer Teil der Todesfälle tritt abrupt ein, aber die meisten haben keine erkennbare Ursache; in einigen Fällen ist der Tod höchstwahrscheinlich auf folgende Ursachen zurückzuführen

• spontane Hirnstammdysfunktion
• Herzstillstand, wahrscheinlich aufgrund eines langen QT-Syndroms, ventrikulärer Tachykardie oder anderer Arrhythmien
• Krampfanfälle
• Magenperforation ⓘ

Geschichte

Andreas Rett, ein Kinderarzt in Wien, beschrieb die Krankheit erstmals 1966. Da seine Schriften auf Deutsch verfasst waren, wurden sie in der englischsprachigen Welt nicht sehr bekannt. Bengt Hagberg, ein schwedischer Kinderarzt, veröffentlichte 1983 einen englischen Artikel und benannte die Krankheit nach Rett. Im Jahr 1999 entdeckte der libanesisch-amerikanische Arzt Huda Zoghbi die Mutation, die die Krankheit verursacht. ⓘ

Forschung

In Tiermodellen wird derzeit eine Gentherapie erprobt, um eine regulierte Expression eines normalen MECP2-Gens zu erreichen. Im März 2022 gab Taysha Gene Therapies bekannt, dass sie von Health Canada die Genehmigung für eine klinische Studie für ihre Gentherapie für erwachsene Frauen mit Rett-Syndrom erhalten haben. ⓘ

In der Belletristik

Im August 2021 wurde der Roman Patience der britischen Autorin Victoria Scott bei Head of Zeus veröffentlicht. Der Roman handelt von einer Figur mit Rett-Syndrom und befasst sich mit den jüngsten Entwicklungen in der Gentherapie. ⓘ

Symptome und Beschwerden

Rett entdeckte 1965 die typischen Handbewegungen (waschende Bewegungen, „washing movements“), als zwei junge Mädchen im Wartezimmer seiner Praxis auf den Schößen ihrer Mütter saßen und diese die Hände ihrer Töchter zufällig gleichzeitig losließen. Diese Handstereotypien gelten heute als das typischste Kriterium für das Rett-Syndrom. Mit der Zeit kamen weitere diagnostische Hilfskriterien hinzu. Die Österreichische Rettsyndrom Gesellschaft (ÖRSG) stellt auf ihrer Homepage die folgenden, wichtigsten Kriterien davon vor. ⓘ

Hauptkriterien sind:

• Auf eine anfänglich normale Entwicklung des Kindes folgen zwischen dem 6. und dem 18. Monat zuerst ein Stillstand und dann eine deutliche Regression. Erworbene Fähigkeiten werden wieder verlernt, der normale Gebrauch der Hände geht verloren.
• Normaler Kopfumfang bei der Geburt. Verlangsamung des Schädelwachstums zwischen dem 5. Monat und dem 4. Lebensjahr.
• Die sprachliche Entwicklung tritt verzögert auf oder bleibt in einem frühen Stadium stecken. Oft fehlt die Sprache völlig.
• Stereotypien der Hände: waschende Bewegungen in Brusthöhe oder im Niveau des Mundes. Rhythmische Bewegungen des Oberkörpers.
• Hochgradige kognitive Behinderung, die tatsächliche Intelligenz ist nur schwer zu erfassen.
• Unsicherer, breitbeiniger Gang. Oft entwickelt sich die Fähigkeit, ohne Hilfe zu gehen, überhaupt nicht.
• Verdachtsdiagnose bis zu einem Alter von 2 bis 5 Jahren. ⓘ

Zusätzlich werden eine Reihe von Hilfskriterien für das Rett-Syndrom aufgeführt, die manchmal auftreten, zur Diagnose aber nicht unbedingt notwendig sind:

• Unregelmäßigkeiten bei der Atmung
• EEG-Auffälligkeiten mit Verlangsamung der Hintergrundaktivität, epileptiformen Mustern und Reduktion des REM-Schlafes (der Traumphase)
• epileptische Anfälle (bei etwa 8 von 10 betroffenen Menschen)
• schlechte Durchblutung der Extremitäten
• Zähneknirschen
• Skoliose
• verzögertes Wachstum
• erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie) vor allem bei älteren Menschen mit Rett-Syndrom
• Schlafstörungen ⓘ

Kognition und Sprache

• Die intensivsten Kommunikationsmöglichkeiten sind zweifelsohne der Blick und die Mimik.
• Nach Einschätzungen von Eltern und Sonderpädagogen sind Mädchen mit Rett-Syndrom als hochgradig kognitiv behindert einzustufen. Dobslaff räumt jedoch ein, dass es sehr schwierig ist, den genauen kognitiven Entwicklungsstand bei ihnen festzustellen.
• Lindberg geht davon aus, dass Mädchen mit Rett-Syndrom verschiedene Objekte klassifizieren können. Die Fähigkeit, zu ordnen und zu klassifizieren, ist für die Informationsaufnahme, -analyse und -verarbeitung, die sensorische Integration, von besonderer Bedeutung.
• Dobslaff gelangt zu der Ansicht, dass die Mädchen mit Rett-Syndrom nur ihnen geläufige Dinge und Sachen in bekannten Situationen klassifizieren können. So werden beispielsweise Tassen und Teller richtig auseinandersortiert.
• Die Mädchen erkennen auch persönlichen Besitz und differenzieren zwischen ihm und dem anderer Kinder, allerdings sind sie überfordert, wenn sie unterschiedliche Arten von Spielzeug klassifizieren müssen.
• Mädchen mit Rett-Syndrom haben ein Problem bei der Übertragung gewonnener Erfahrungen auf neue Bedingungen.
• Die Mädchen können sich kaum Handlungsvollzüge merken, wenn sie zu schnell demonstriert oder zu selten wiederholt werden.
• Dobslaff vertritt die Annahme, dass komplexe ‚Wenn-dann-Relationen’ nicht erfasst werden können, was nachhaltig zu Frustrationen bei den Mädchen und Frauen führen kann und eventuell auch ihr scheinbar häufiges Desinteresse erklärt.
• Verschiedene Autoren können die Objektpermanenz und ein ausgeprägtes Symbolverständnis bestätigen. Menschen mit Rett-Syndrom wissen um die Repräsentanz eines Bildes von einem Gegenstand und können Dinge/Sachverhalte zumeist im Original und Abbild erkennen. Zudem ist es ihnen möglich, Bilder inhaltlich zu interpretieren und assoziieren.
• Zumeist verfügen die Mädchen und Frauen nicht (mehr) über Lautsprache (expressive Sprache). Im Gegensatz dazu ist ihr Sprachverständnis (rezeptive Sprache) relativ komplex.
• Je nach Stadium des Rett-Syndroms und individuellen Fähigkeiten ist kommunikatives Verhalten nur schwer zu erkennen. Oft hat es den Anschein, dass die Mädchen nicht in der Lage sind, Kontakt aufzunehmen und zu kommunizieren, zumindest besteht kein Zweifel, dass eine schwerwiegende Kommunikationsbeeinträchtigung vorliegt. Außerdem werden sie durch ihre motorischen Beeinträchtigungen und ihre Apraxien in ihren kommunikativen Fähigkeiten gehemmt. ⓘ

Folgen und Komplikationen

Das Rett-Syndrom führt zu einer lebenslangen, schweren körperlichen und geistigen Behinderung. Kinder mit Rett-Syndrom sind dauerhaft auf die Hilfe und Unterstützung durch andere angewiesen. Die epileptischen Anfälle können zu Stürzen und zu Verletzungen führen. Die motorischen Schwierigkeiten, der unsichere Gang, die erhöhte Muskelspannung und die Skoliose führen zu Einschränkungen der Beweglichkeit und zur Immobilität. Die mangelhafte Sprachentwicklung erschwert die Verständigung mit der Umgebung. Diese (und weitere Symptome) machen ein selbständiges und unabhängiges Leben unmöglich. ⓘ

Differentialdiagnose

Differentialdiagnostisch sind u. a. das Kleefstra-Syndrom und das Snyder-Robinson-Syndrom abzugrenzen. ⓘ