Prion

Prionenkrankheiten ⓘ
Mikroskopische Aufnahme einer spongiformen Degeneration (Vakuolen, die als Löcher in Gewebeschnitten erscheinen) in der Großhirnrinde eines Patienten, der an einer Prionenkrankheit (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) gestorben ist. H&E-Färbung. Maßstabsbalken = 30 Mikrometer (0,03 mm).
Aussprache	/ˈpriːɒn/ (hören), /ˈpraɪɒn/
Fachgebiet	Infektionskrankheit

Prionen sind fehlgefaltete Proteine, die die Fähigkeit haben, ihre fehlgefaltete Form auf normale Varianten desselben Proteins zu übertragen. Sie sind charakteristisch für mehrere tödliche und übertragbare neurodegenerative Krankheiten bei Menschen und vielen anderen Tieren. Es ist nicht bekannt, was die Fehlfaltung eines normalen Proteins verursacht, aber die daraus resultierende anormale dreidimensionale Struktur verleiht infektiöse Eigenschaften, indem sie nahegelegene Proteinmoleküle in dieselbe Form kollabieren lässt. ⓘ

Das Wort Prion leitet sich von dem Begriff "proteinartiges infektiöses Teilchen" ab. Im Vergleich zu allen anderen bekannten Infektionserregern wie Viroiden, Viren, Bakterien, Pilzen und Parasiten, die alle Nukleinsäuren (DNA, RNA oder beides) enthalten, steht die angenommene Rolle eines Proteins als Infektionserreger im Gegensatz dazu. ⓘ

Prion-Isoformen des Prionproteins (PrP), deren spezifische Funktion unklar ist, werden als Ursache für übertragbare spongiforme Enzephalopathien (TSE) vermutet, darunter Scrapie bei Schafen, Chronic Wasting Disease (CWD) bei Hirschen, bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) bei Rindern (allgemein bekannt als "Rinderwahnsinn") und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) beim Menschen. ⓘ

Alle bekannten Prionenkrankheiten bei Säugetieren beeinträchtigen die Struktur des Gehirns oder anderer Nervengewebe; alle sind fortschreitend, es gibt keine bekannte wirksame Behandlung und sie verlaufen immer tödlich. Bis 2015 wurden alle bekannten Prionenkrankheiten bei Säugetieren durch das Prionprotein (PrP) verursacht; 2015 wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass die Multiple Systematrophie (MSA) durch eine Prionform von Alpha-Synuclein verursacht wird. ⓘ

Prionen gehören zu den intrinsisch ungeordneten Proteinen, die ihre Konformation nur dann ändern, wenn sie an einen bestimmten Partner wie ein anderes Protein gebunden sind. Bei einem Prion werden zwei Proteinketten stabilisiert, wenn sich eine an eine andere in derselben Konformation bindet. Die Wahrscheinlichkeit, dass dies geschieht, ist gering, aber wenn es geschieht, ist die Kombination der beiden sehr stabil. Dann können weitere Einheiten hinzugefügt werden, so dass eine Art "Fibrille" entsteht. Prionen bilden abnorme Proteinaggregate, die sogenannten Amyloide, die sich in infiziertem Gewebe ansammeln und mit Gewebeschäden und Zelltod in Verbindung gebracht werden. Amyloide sind auch für mehrere andere neurodegenerative Krankheiten wie die Alzheimer- und die Parkinson-Krankheit verantwortlich. ⓘ

Eine Prionenkrankheit ist eine Art von Proteopathie, d. h. eine Krankheit mit strukturell abnormen Proteinen. Beim Menschen werden Prionen als Ursache der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD), ihrer Variante (vCJD), des Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndroms (GSS), der fatalen familiären Schlaflosigkeit (FFI) und von Kuru vermutet. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Prionen bei der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) eine Rolle spielen; diese Krankheiten werden als prionenähnliche Krankheiten bezeichnet. Mehrere Hefeproteine wurden ebenfalls als prionogen identifiziert, ebenso wie ein Protein, das an der Veränderung von Synapsen bei der Bildung von Erinnerungen beteiligt ist (siehe Eric Kandel § Molekulare Veränderungen beim Lernen). Die Replikation von Prionen unterliegt ebenso wie andere Replikationsformen der Epimutation und der natürlichen Selektion, und ihre Struktur variiert leicht zwischen den Arten. ⓘ

Prionenaggregate sind stabil, und diese strukturelle Stabilität bedeutet, dass Prionen gegen die Denaturierung durch chemische und physikalische Mittel resistent sind: Sie können nicht durch gewöhnliche Desinfektion oder Kochen zerstört werden. Dies macht die Entsorgung und Eindämmung dieser Partikel schwierig. ⓘ

Prionen sind Proteine, die im tierischen Organismus sowohl in physiologischen (normalen) als auch in pathogenen (gesundheitsschädigenden) Konformationen (Strukturen) vorliegen können. Sie vermehren sich nicht durch Teilung, sondern durch induzierte Veränderung benachbarter Moleküle. ⓘ

Die englische Bezeichnung prion wurde 1982 von Stanley Prusiner vorgeschlagen, der für die Entdeckung der Prionen 1997 den Nobelpreis erhielt. Sie ist ein Kofferwort, abgeleitet von den Wörtern protein und infection und bezieht sich auf die Fähigkeit von Prionen, ihre Konformation auf andere Prionen zu übertragen. Es handelt sich also nicht um Lebewesen, sondern um organische Toxine (Gifte) mit infektiösen Eigenschaften. ⓘ

Auch in der heutigen modernen Medizin ist eine kurative Behandlung von Prionenerkrankungen nicht möglich, so dass Maßnahmen lediglich im palliativmedizinischen Rahmen möglich sind. Alle Krankheiten haben ebenfalls gemein, dass sie zu einem spongiformen (schwammartigen) Zerfall des Gehirns bzw. des vegetativen Nervensystems führen und somit grundsätzlich letal (tödlich) verlaufen. Die pathogene Prävalenz von durch Prionen verursachten Erkrankungen gilt gemein als extrem niedrig. ⓘ

Etymologie und Aussprache

Das 1982 von Stanley B. Prusiner geprägte Wort Prion leitet sich von Protein und Infektion ab, also Prion, und ist die Abkürzung für "proteinaceous infectious particle" (proteinartiges infektiöses Partikel), in Anspielung auf seine Fähigkeit, sich selbst zu vermehren und seine Konformation auf andere Proteine zu übertragen. Seine Hauptaussprache ist /ˈpriːɒn/ (listen), obwohl auch /ˈpraɪɒn/, wie der homographische Name des Vogels (Prionen oder Walvögel) ausgesprochen wird, zu hören ist. In seinem Artikel von 1982, in dem er den Begriff einführte, erklärte Prusiner, dass er "pree-on, nicht pry-on" ausgesprochen wird. ⓘ

Prion-Protein

Struktur

Das Protein, aus dem Prionen bestehen (PrP), ist überall im Körper zu finden, auch bei gesunden Menschen und Tieren. Das PrP in infektiösem Material hat jedoch eine andere Struktur und ist resistent gegen Proteasen, die Enzyme im Körper, die normalerweise Proteine abbauen können. Die normale Form des Proteins wird als PrP^C bezeichnet, während die infektiöse Form als PrPSc bezeichnet wird - das C bezieht sich auf das "zelluläre" PrP, während das Sc auf "Scrapie" verweist, die prototypische Prionenkrankheit, die bei Schafen auftritt. Während PrP^C strukturell gut definiert ist, ist PrPSc sicherlich polydispers und relativ schlecht definiert. PrP kann dazu gebracht werden, sich in vitro in andere mehr oder weniger gut definierte Isoformen zu falten, deren Beziehung zu der/den in vivo pathogenen Form(en) noch unklar ist. ⓘ

PrPC

PrP^C ist ein normales Protein, das auf den Membranen von Zellen zu finden ist, "einschließlich mehrerer Blutbestandteile, von denen die Blutplättchen das größte Reservoir beim Menschen darstellen". Es hat 209 Aminosäuren (beim Menschen), eine Disulfidbindung, eine Molekülmasse von 35-36 kDa und eine hauptsächlich alpha-helicale Struktur. Es gibt mehrere topologische Formen, eine über Glykolipid verankerte Zelloberflächenform und zwei transmembrane Formen. Das normale Protein ist nicht sedimentierbar, das heißt, es kann nicht durch Zentrifugationstechniken abgetrennt werden. Seine Funktion ist ein komplexes Thema, das weiter erforscht wird. PrP^C bindet Kupfer(II)-Ionen mit hoher Affinität. Die Bedeutung dieses Befundes ist nicht klar, aber es wird vermutet, dass er mit der Struktur oder Funktion von PrP zusammenhängt. PrP^C wird leicht durch Proteinase K verdaut und kann in vitro durch das Enzym Phosphoinositidphospholipase C (PI-PLC), das den Glycophosphatidylinositol (GPI)-Glykolipidanker spaltet, von der Zelloberfläche freigesetzt werden. Es wurde berichtet, dass PrP in vivo eine wichtige Rolle bei der Zell-Zell-Adhäsion und der intrazellulären Signalübertragung spielt und daher möglicherweise an der Zell-Zell-Kommunikation im Gehirn beteiligt ist. ⓘ

PrPres

Protease-resistentes PrP^Sc-ähnliches Protein (PrP^res) ist die Bezeichnung für jede Isoform von PrPc, die strukturell verändert und in vitro in eine fehlgefaltete, Proteinase-K-resistente Form umgewandelt wird. Um die Umwandlung von PrP^C in PrP^Sc in vitro zu modellieren, wandelten Saborio et al. PrP^C durch ein Verfahren mit zyklischer Verstärkung der Proteinfehlfaltung schnell in PrP^res um. Der Begriff "PrP^res" wurde zur Unterscheidung von PrP^Sc verwendet, das aus infektiösem Gewebe isoliert wird und mit dem Erreger der transmissiblen spongiformen Enzephalopathie assoziiert ist. So muss PrP^res im Gegensatz zu PrP^Sc nicht unbedingt infektiös sein. ⓘ

PrPSc

Prionprotein (rot gefärbt) in einer Mikroskopaufnahme von Nervengewebe einer mit Scrapie infizierten Maus. ⓘ

Die infektiöse Isoform von PrP, die als PrPSc oder einfach als Prion bezeichnet wird, ist in der Lage, normale PrP^C-Proteine in die infektiöse Isoform umzuwandeln, indem sie ihre Konformation oder Form verändert; dies wiederum verändert die Art und Weise, wie die Proteine miteinander verbunden sind. PrPSc verursacht immer eine Prionenkrankheit. Obwohl die genaue 3D-Struktur von PrPSc nicht bekannt ist, weist es einen höheren Anteil an β-Faltblattstruktur anstelle der normalen α-Helixstruktur auf. Aggregate dieser abnormen Isoformen bilden hochstrukturierte Amyloidfasern, die sich zu Plaques zusammenlagern. Das Ende jeder Faser dient als Schablone, an die sich freie Proteinmoleküle anlagern können, so dass die Faser wachsen kann. Unter den meisten Umständen werden nur PrP-Moleküle mit einer identischen Aminosäuresequenz wie das infektiöse PrPSc in die wachsende Faser eingebaut. In seltenen Fällen ist jedoch auch eine artenübergreifende Übertragung möglich. ⓘ

Normale Funktion von PrP

Die physiologische Funktion des Prionproteins ist nach wie vor nur unzureichend bekannt. Während Daten aus In-vitro-Experimenten auf viele unterschiedliche Funktionen hindeuten, haben Studien an PrP-Knockout-Mäusen nur begrenzte Informationen geliefert, da diese Tiere nur geringe Anomalien aufweisen. Bei Untersuchungen an Mäusen wurde festgestellt, dass die Spaltung von PrP in peripheren Nerven die Aktivierung der Myelinreparatur in Schwann-Zellen bewirkt und dass das Fehlen von PrP-Proteinen eine Demyelinisierung in diesen Zellen verursacht. ⓘ

PrP und regulierter Zelltod

MAVS, RIP1 und RIP3 sind prionähnliche Proteine, die auch in anderen Teilen des Körpers vorkommen. Sie polymerisieren ebenfalls zu fadenförmigen Amyloidfasern, die im Falle einer Virusinfektion den regulierten Zelltod einleiten, um die Ausbreitung der Virionen auf andere, umliegende Zellen zu verhindern. ⓘ

PrP und Langzeitgedächtnis

Eine Überprüfung der Erkenntnisse im Jahr 2005 legte nahe, dass PrP eine normale Funktion bei der Aufrechterhaltung des Langzeitgedächtnisses haben könnte. In einer Studie aus dem Jahr 2004 wurde außerdem festgestellt, dass Mäuse, denen Gene für normales zelluläres PrP-Protein fehlen, eine veränderte Langzeitpotenzierung im Hippocampus aufweisen. Eine neuere Studie, die den Grund dafür erklären könnte, fand heraus, dass das neuronale Protein CPEB eine ähnliche genetische Sequenz wie Hefeprionproteine aufweist. Die prionenähnliche Bildung von CPEB ist für die Aufrechterhaltung langfristiger synaptischer Veränderungen, die mit der Bildung des Langzeitgedächtnisses verbunden sind, von wesentlicher Bedeutung. ⓘ

PrP und die Erneuerung von Stammzellen

Ein Artikel des Whitehead Institute for Biomedical Research aus dem Jahr 2006 weist darauf hin, dass die PrP-Expression auf Stammzellen für die Selbsterneuerung des Knochenmarks eines Organismus notwendig ist. Die Studie zeigte, dass alle hämatopoetischen Langzeitstammzellen PrP auf ihrer Zellmembran exprimieren und dass hämatopoetische Gewebe mit PrP-neutralen Stammzellen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Zelldepletion aufweisen. ⓘ

PrP und angeborene Immunität

Es gibt einige Hinweise darauf, dass PrP eine Rolle bei der angeborenen Immunität spielen könnte, da die Expression von PRNP, dem PrP-Gen, bei vielen Virusinfektionen hochreguliert wird und PrP antivirale Eigenschaften gegen viele Viren, einschließlich HIV, aufweist. ⓘ

Prion-Replikation

Heterodimer-Modell der Prionenvermehrung ⓘ

Fibrillenmodell der Prionenvermehrung. ⓘ

Die erste Hypothese, die zu erklären versuchte, wie sich Prionen ausschließlich über ein Protein replizieren, war das Heterodimermodell. Dieses Modell ging davon aus, dass sich ein einzelnes PrP^Sc-Molekül an ein einzelnes PrP^C-Molekül bindet und dessen Umwandlung in PrP^Sc katalysiert. Anschließend trennen sich die beiden PrP^Sc-Moleküle und können weitere PrP^C umwandeln. Ein Modell der Prionenreplikation muss jedoch sowohl erklären, wie sich Prionen vermehren, als auch, warum ihr spontanes Auftreten so selten ist. Manfred Eigen zeigte, dass das Heterodimermodell erfordert, dass PrP^Sc ein außerordentlich effektiver Katalysator ist, der die Geschwindigkeit der Umwandlungsreaktion um einen Faktor von etwa 10¹⁵ erhöht. Dieses Problem stellt sich nicht, wenn PrP^Sc nur in aggregierten Formen wie dem Amyloid vorliegt, wo die Kooperativität eine Barriere für die spontane Umwandlung darstellen kann. Hinzu kommt, dass trotz erheblicher Anstrengungen infektiöses monomeres PrP^Sc noch nie isoliert wurde. ⓘ

Ein alternatives Modell geht davon aus, dass PrP^Sc nur in Form von Fibrillen existiert und dass Fibrillenenden PrP^C binden und in PrP^Sc umwandeln. Wäre dies alles, dann würde die Menge der Prionen linear zunehmen und immer längere Fibrillen bilden. Bei der Prionenkrankheit wird jedoch ein exponentielles Wachstum sowohl von PrP^Sc als auch der Menge der infektiösen Partikel beobachtet. Dies lässt sich durch die Berücksichtigung des Fibrillenbruchs erklären. Es wurde eine mathematische Lösung für die exponentielle Wachstumsrate gefunden, die sich aus der Kombination von Fibrillenwachstum und Fibrillenbruch ergibt. Die exponentielle Wachstumsrate hängt weitgehend von der Quadratwurzel der PrP^C-Konzentration ab. Die Inkubationszeit wird durch die exponentielle Wachstumsrate bestimmt, und In-vivo-Daten zu Prionenkrankheiten bei transgenen Mäusen stimmen mit dieser Vorhersage überein. Die gleiche Quadratwurzelabhängigkeit ist auch in vitro in Experimenten mit einer Vielzahl verschiedener Amyloidproteine zu beobachten. ⓘ

Der Mechanismus der Prionenvermehrung hat Auswirkungen auf die Entwicklung von Medikamenten. Da die Inkubationszeit von Prionenkrankheiten so lang ist, muss ein wirksames Medikament nicht alle Prionen eliminieren, sondern lediglich die exponentielle Wachstumsrate verlangsamen. Modelle sagen voraus, dass dies am wirksamsten mit einem Medikament in der niedrigstmöglichen Dosis erreicht werden kann, wenn es sich an die Fibrillenenden bindet und sie am weiteren Wachstum hindert. ⓘ

Forscher am Dartmouth College entdeckten, dass endogene Wirtscofaktormoleküle wie das Phospholipidmolekül (z. B. Phosphatidylethanolamin) und Polyanionen (z. B. einzelsträngige RNA-Moleküle) notwendig sind, um PrP^Sc-Moleküle mit hoher spezifischer Infektiosität in vitro zu bilden, während reine Protein-PrP^Sc-Moleküle offenbar keine nennenswerte biologische Infektiosität aufweisen. ⓘ

Transmissible spongiforme Enzephalopathien

Durch Prionen verursachte Krankheiten ⓘ

Betroffene(s) Tier(e)	Krankheit
Schaf, Ziege	Traberkrankheit
Rinder	Rinderwahnsinn
Kamel	Spongiforme Enzephalopathie bei Kamelen (CSE)
Nerz	Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME)
Weißwedelhirsch, Elch, Maultierhirsch, Elch	Chronisch verschwenderische Krankheit (CWD)
Katze	Feline spongiforme Enzephalopathie (FSE)
Nyala, Oryx, Großer Kudu	Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE)
Strauß	Spongiforme Enzephalopathie (unbekannt, ob übertragbar)
Mensch	Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD)
	Iatrogene Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJD)
	Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD)
	Familiäre Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD)
	Sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD)
	Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS)
	Fatale familiäre Schlaflosigkeit (FFI)
	Kuru
	Familiäre spongiforme Enzephalopathie
	Variabel proteaseempfindliche Prionopathie (VPSPr)

Prionen verursachen neurodegenerative Erkrankungen, indem sie im zentralen Nervensystem extrazellulär aggregieren und Plaques bilden, die als Amyloide bekannt sind und die normale Gewebestruktur stören. Diese Störung ist gekennzeichnet durch "Löcher" im Gewebe mit einer daraus resultierenden schwammigen Architektur aufgrund der Vakuolenbildung in den Neuronen. Zu den weiteren histologischen Veränderungen gehören Astrogliose und das Fehlen einer Entzündungsreaktion. Die Inkubationszeit für Prionenerkrankungen ist zwar relativ lang (5 bis 20 Jahre), doch sobald Symptome auftreten, schreitet die Krankheit rasch voran und führt zu Hirnschäden und zum Tod. Zu den neurodegenerativen Symptomen können Krampfanfälle, Demenz, Ataxie (Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen) sowie Verhaltens- oder Persönlichkeitsveränderungen gehören. ⓘ

Viele verschiedene Säugetierarten können von Prionenerkrankungen betroffen sein, da das Prionprotein (PrP) bei allen Säugetieren sehr ähnlich ist. Aufgrund der geringen Unterschiede im PrP zwischen den verschiedenen Arten ist es ungewöhnlich, dass eine Prionenkrankheit von einer Art auf eine andere übertragen werden kann. Bei der menschlichen Prionenkrankheit, der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, geht man jedoch davon aus, dass sie durch ein Prion verursacht wird, das typischerweise Rinder infiziert, die bovine spongiforme Enzephalopathie verursacht und durch infiziertes Fleisch übertragen wird. ⓘ

Alle bekannten Prionenkrankheiten sind nicht behandelbar und verlaufen tödlich. Ein an Mäusen entwickelter Impfstoff könnte jedoch Aufschluss über die Entwicklung eines Impfstoffs gegen Prioneninfektionen beim Menschen geben. Darüber hinaus gaben Wissenschaftler 2006 bekannt, dass sie Rinder gentechnisch verändert haben, denen ein für die Prionenproduktion notwendiges Gen fehlt, so dass sie theoretisch gegen BSE immun sind. Im Jahr 2013 ergab eine Studie, dass einer von 2 000 Menschen im Vereinigten Königreich das infektiöse Prionprotein, das die vCJD verursacht, in sich tragen könnte. ⓘ

Bis 2015 wurde davon ausgegangen, dass alle bekannten Prionenkrankheiten bei Säugetieren durch das Prionprotein PrP verursacht werden. 2015 wurde festgestellt, dass die Atrophie des multiplen Systems übertragbar ist, und es wurde vermutet, dass sie durch ein neues Prion verursacht wird, die fehlgefaltete Form eines Proteins namens Alpha-Synuclein. Die körpereigene, richtig gefaltete Form des Prionproteins wird als PrP^C (für Common oder Cellular) bezeichnet, während die krankheitsbedingte, fehlgefaltete Form als PrP^Sc (für Scrapie) bezeichnet wird, nach einer der Krankheiten, die zuerst mit Prionen und Neurodegeneration in Verbindung gebracht wurden. Die genaue Struktur des Prions ist nicht bekannt, aber sie können spontan durch die Kombination von PrP^C, homopolymerer Polyadenylsäure und Lipiden in einer zyklischen Amplifikationsreaktion zur Proteinfehlfaltung (PMCA) gebildet werden, selbst wenn vorher keine infektiösen Prionen vorhanden waren. Dieses Ergebnis ist ein weiterer Beweis dafür, dass die Prionenreplikation keine genetische Information erfordert. ⓘ

Übertragung

Es ist bekannt, dass Prionenkrankheiten auf drei verschiedene Arten entstehen können: erworben, familiär oder sporadisch. Häufig wird angenommen, dass die kranke Form direkt mit der normalen Form interagiert und diese dazu bringt, ihre Struktur umzugestalten. Eine Idee, die "Protein X"-Hypothese, besagt, dass ein noch nicht identifiziertes zelluläres Protein (Protein X) die Umwandlung von PrP^C in PrPSc ermöglicht, indem es jeweils ein Molekül der beiden Formen zu einem Komplex zusammenführt. ⓘ

Bei Tieren erfolgt die Infektion in erster Linie durch Verschlucken. Es wird vermutet, dass Prionen über die Überreste toter Tiere sowie über Urin, Speichel und andere Körperflüssigkeiten in die Umwelt gelangen können. Sie können dann im Boden verbleiben, indem sie sich an Ton und andere Mineralien binden. ⓘ

Ein Forscherteam der Universität von Kalifornien hat Beweise für die Theorie geliefert, dass eine Infektion durch Prionen in Gülle erfolgen kann. Und da Gülle in vielen Gebieten in der Nähe von Wasserreservoirs vorkommt und auf vielen Feldern verwendet wird, besteht die Möglichkeit einer weit verbreiteten Übertragung. Im Januar 2011 wurde berichtet, dass Forscher in einem Tierversuch, bei dem es um die Scrapie-Infektion von Labormäusen ging, Prionen entdeckt hatten, die sich durch Aerosolpartikel über die Luft verbreiten. Vorläufige Belege für die Annahme, dass Prionen durch aus Urin gewonnenes menschliches Menopausengonadotropin, das zur Behandlung von Unfruchtbarkeit verabreicht wird, übertragen werden können, wurden 2011 veröffentlicht. ⓘ

Prionen in Pflanzen

Im Jahr 2015 fanden Forscher des University of Texas Health Science Center in Houston heraus, dass Pflanzen als Überträger für Prionen dienen können. Als die Forscher Hamster mit Gras fütterten, das auf dem Boden wuchs, auf dem ein an der Chronic Wasting Disease (CWD) verendetes Reh begraben war, erkrankten die Hamster an CWD, was darauf hindeutet, dass Prionen sich an Pflanzen binden können, die sie dann in die Blatt- und Stängelstruktur aufnehmen, wo sie von Pflanzenfressern gefressen werden können, wodurch sich der Kreislauf schließt. Es ist also möglich, dass sich die Zahl der Prionen in der Umwelt allmählich ansammelt. ⓘ

Sterilisierung

Infektiöse Partikel, die Nukleinsäure besitzen, sind auf diese angewiesen, um ihre weitere Replikation zu steuern. Prionen sind jedoch durch ihre Wirkung auf normale Versionen des Proteins infektiös. Die Sterilisierung von Prionen erfordert daher die Denaturierung des Proteins bis zu einem Zustand, in dem das Molekül nicht mehr in der Lage ist, die abnorme Faltung normaler Proteine zu bewirken. Im Allgemeinen sind Prionen ziemlich resistent gegen Proteasen, Hitze, ionisierende Strahlung und Formaldehydbehandlungen, obwohl ihre Infektiosität durch solche Behandlungen verringert werden kann. Eine wirksame Dekontaminierung von Prionen beruht auf der Hydrolyse von Proteinen oder der Verringerung bzw. Zerstörung der Tertiärstruktur von Proteinen. Beispiele hierfür sind Natriumhypochlorit, Natriumhydroxid und stark saure Detergenzien wie LpH. ⓘ

Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt für die Sterilisation aller hitzebeständigen chirurgischen Instrumente eines der folgenden drei Verfahren, um sicherzustellen, dass sie nicht mit Prionen kontaminiert sind:

1. Eintauchen in 1N Natriumhydroxid und Einlegen in einen Schwerkraft-Autoklaven bei 121 °C für 30 Minuten; Reinigen; Abspülen in Wasser; und dann Durchführung der Routine-Sterilisationsverfahren.
2. 1 Stunde lang in 1N Natriumhypochlorit (20.000 Teile pro Million verfügbares Chlor) eintauchen; Instrumente in Wasser legen; 1 Stunde lang in einem Schwerkraft-Autoklaven bei 121 °C erhitzen; reinigen und dann die Routine-Sterilisationsverfahren durchführen.
3. 1 Stunde lang in 1N Natriumhydroxid oder Natriumhypochlorit (20.000 Teile pro Million verfügbares Chlor) eintauchen; herausnehmen und in Wasser abspülen, dann in eine offene Schale geben und 1 Stunde lang in einem Schwerkraft-Autoklaven (121 °C) oder in einem Autoklaven mit poröser Beladung (134 °C) erhitzen; reinigen und dann die Routine-Sterilisationsverfahren durchführen. ⓘ

134 °C (273 °F) für 18 Minuten in einem Druckdampfautoklaven hat sich als einigermaßen wirksam für die Inaktivierung des Krankheitserregers erwiesen. Die Ozonsterilisation wird derzeit als mögliche Methode zur Denaturierung und Deaktivierung von Prionen untersucht. Andere Ansätze, die derzeit entwickelt werden, sind die Behandlung mit Thioharnstoff, Guanidiniumchlorid und speziellem hitzebeständigem Subtilisin in Kombination mit Hitze und Detergenz. Eine Methode, die bei einem Material zur Sterilisierung von Prionen ausreicht, kann bei einem anderen Material versagen. ⓘ

Die Renaturierung eines vollständig denaturierten Prions zu einem infektiösen Zustand ist noch nicht gelungen; teilweise denaturierte Prionen können jedoch unter bestimmten künstlichen Bedingungen zu einem infektiösen Zustand renaturiert werden. ⓘ

Abbauresistenz in der Natur

Es gibt überwältigende Beweise dafür, dass Prionen dem Abbau widerstehen und jahrelang in der Umwelt überdauern, und dass Proteasen sie nicht abbauen. Experimentelle Belege zeigen, dass ungebundene Prionen im Laufe der Zeit abgebaut werden, während bodengebundene Prionen in stabilen oder steigenden Konzentrationen verbleiben, was darauf hindeutet, dass sich Prionen wahrscheinlich in der Umwelt anreichern. Eine Studie von US-Wissenschaftlern aus dem Jahr 2015 ergab, dass bodengebundene Prionen durch wiederholtes Trocknen und Befeuchten weniger infektiös werden können, obwohl dies von der Art des Bodens abhängt, an den sie gebunden sind. ⓘ

Pilze

Proteine, die prionenähnliches Verhalten zeigen, werden auch in einigen Pilzen gefunden, was zum Verständnis von Säugetierprionen beigetragen hat. Pilzprionen scheinen bei ihren Wirten keine Krankheiten zu verursachen. In Hefe wird die Proteinrückfaltung zur Prionenkonfiguration durch Chaperonproteine wie Hsp104 unterstützt. Alle bekannten Prionen induzieren die Bildung einer Amyloidfalte, bei der das Protein zu einem Aggregat aus dicht gepackten Betafilmen polymerisiert. Amyloid-Aggregate sind Fibrillen, die an ihren Enden wachsen und sich replizieren, wenn durch einen Bruch aus zwei wachsenden Enden vier wachsende Enden werden. Die Inkubationszeit von Prionenerkrankungen wird durch die exponentielle Wachstumsrate der Prionenreplikation bestimmt, die ein Gleichgewicht zwischen linearem Wachstum und dem Aufbrechen von Aggregaten darstellt. ⓘ

Pilzproteine, die eine schablonenhafte Konformationsänderung aufweisen, wurden in den frühen 1990er Jahren von Reed Wickner in der Hefe Saccharomyces cerevisiae entdeckt. Aufgrund ihrer mechanischen Ähnlichkeit mit Säugetierprionen wurden sie als Hefeprionen bezeichnet. In der Folge wurde auch im Pilz Podospora anserina ein Prion gefunden. Diese Prionen verhalten sich ähnlich wie PrP, sind aber im Allgemeinen für ihre Wirte ungiftig. Die Gruppe von Susan Lindquist am Whitehead Institute hat argumentiert, dass einige der Pilzprionen nicht mit einem Krankheitszustand in Verbindung gebracht werden, sondern eine nützliche Rolle spielen könnten; Forscher am NIH haben jedoch auch Argumente geliefert, die darauf hindeuten, dass Pilzprionen als Krankheitszustand betrachtet werden könnten. Es gibt Hinweise darauf, dass Pilzproteine spezifische Funktionen entwickelt haben, die für den Mikroorganismus von Vorteil sind und seine Anpassungsfähigkeit an seine vielfältige Umwelt verbessern. ⓘ

Die Erforschung von Pilzprionen hat das Nur-Protein-Konzept stark unterstützt, da gereinigtes Protein, das aus Zellen mit einem Prionenzustand extrahiert wurde, nachweislich die normale Form des Proteins in vitro in eine fehlgefaltete Form umwandelt und dabei die den verschiedenen Stämmen des Prionenzustands entsprechenden Informationen bewahrt. Sie hat auch einiges Licht auf die Prionendomänen geworfen, d. h. auf die Regionen in einem Protein, die die Umwandlung in ein Prion fördern. Pilzprionen haben dazu beigetragen, Mechanismen der Umwandlung vorzuschlagen, die möglicherweise für alle Prionen gelten, obwohl sich Pilzprionen von infektiösen Säugetierprionen durch das Fehlen des für die Vermehrung erforderlichen Cofaktors unterscheiden. Die charakteristischen Prion-Domänen können von Spezies zu Spezies variieren - z. B. finden sich charakteristische Pilzprion-Domänen nicht in Säugetierprionen. ⓘ

Pilzprionen ⓘ

Protein	Natürlicher Wirt	Normale Funktion	Prion-Zustand	Prion-Phänotyp	Jahr identifiziert
Ure2p	Saccharomyces cerevisiae	Stickstoff-Kataboliten-Repressor	(URE3)	Wachstum auf stickstoffarmen Quellen	1994
Sup35p	S. cerevisiae	Translationsterminationsfaktor	[PSI+]	Erhöhte Nonsense-Suppression	1994
HET-S	Podospora anserina	Reguliert Heterokaryon-Inkompatibilität	[Het-s]	Heterokaryonbildung zwischen inkompatiblen Stämmen
Rnq1p	S. cerevisiae	Protein-Template-Faktor	[RNQ+], [PIN+]	Fördert die Aggregation von anderen Prionen
Swi1	S. cerevisiae	Chromatin-Umbau	[SWI+]	Schlechtes Wachstum auf einigen Kohlenstoffquellen	2008
Cyc8	S. cerevisiae	Transkriptionsrepressor	[OCT+]	Transkriptionelle Derepression mehrerer Gene	2009
Mot3	S. cerevisiae	Nukleärer Transkriptionsfaktor	[MOT3+]	Transkriptionelle Derepression von anaeroben Genen	2009
Sfp1	S. cerevisiae	Putativer Transkriptionsfaktor	[ISP+]	Antisuppression	2010

Behandlungen

Es gibt keine wirksamen Behandlungen für Prionenkrankheiten. Klinische Versuche am Menschen waren bisher nicht erfolgreich und wurden durch die Seltenheit der Prionenerkrankungen behindert. Zwar haben sich einige potenzielle Behandlungen im Labor als vielversprechend erwiesen, aber keine hat sich als wirksam erwiesen, sobald die Krankheit ausgebrochen ist. ⓘ

Bei anderen Krankheiten

Prionähnliche Domänen wurden in einer Reihe anderer Säugetierproteine gefunden. Einige dieser Proteine werden mit der Ontogenese altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen in Verbindung gebracht, wie z. B. der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), der Frontotemporalen Lobärdegeneration mit Ubiquitin-positiven Einschlüssen (FTLD-U), der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der Huntington-Krankheit. Sie sind auch an einigen Formen der systemischen Amyloidose beteiligt, einschließlich der AA-Amyloidose, die sich bei Menschen und Tieren mit entzündlichen und infektiösen Krankheiten wie Tuberkulose, Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und HIV/AIDS entwickelt. Die AA-Amyloidose kann wie die Prionenkrankheit übertragbar sein. Dies hat zu dem "Prionen-Paradigma" geführt, wonach ansonsten harmlose Proteine durch eine kleine Anzahl fehlgefalteter, kernbildender Proteine in eine pathogene Form umgewandelt werden können. ⓘ

Die Definition einer prionähnlichen Domäne geht auf die Untersuchung von Pilzprionen zurück. In Hefe haben prionogene Proteine eine tragbare Prion-Domäne, die sowohl notwendig als auch ausreichend für die Selbst-Templatierung und die Proteinaggregation ist. Dies wurde gezeigt, indem die Priondomäne an ein Reporterprotein angehängt wurde, das dann wie ein bekanntes Prion aggregiert. In ähnlicher Weise hemmt das Entfernen der Prion-Domäne aus einem Pilz-Prion-Protein die Prionogenese. Diese modulare Sichtweise des Prionverhaltens hat zu der Hypothese geführt, dass ähnliche Priondomänen neben PrP auch in tierischen Proteinen vorkommen. Diese Pilzpriondomänen weisen mehrere charakteristische Sequenzmerkmale auf. Sie sind typischerweise mit Asparagin-, Glutamin-, Tyrosin- und Glycinresten angereichert, wobei ein Asparagin-Bias besonders förderlich für die aggregative Eigenschaft von Prionen ist. In der Vergangenheit wurde die Prionogenese als unabhängig von der Sequenz und nur abhängig vom relativen Restgehalt angesehen. Dies hat sich jedoch als falsch erwiesen, da sich der Abstand zwischen Prolinen und geladenen Resten als entscheidend für die Amyloidbildung erwiesen hat. ⓘ

Bioinformatische Untersuchungen haben ergeben, dass über 250 menschliche Proteine prionähnliche Domänen (PrLD) enthalten. Es wird angenommen, dass diese Domänen die gleichen übertragbaren, amyloidogenen Eigenschaften von PrP und bekannten Pilzproteinen haben. Wie in der Hefe scheinen Proteine, die an der Genexpression und RNA-Bindung beteiligt sind, im Vergleich zu anderen Proteinklassen besonders reich an PrLDs zu sein. So weisen 29 der 210 bekannten Proteine mit einem RNA-Erkennungsmotiv auch eine mutmaßliche Prion-Domäne auf. Inzwischen wurden mehrere dieser RNA-bindenden Proteine unabhängig voneinander als pathogen bei ALS, FTLD-U, Alzheimer und Chorea Huntington identifiziert. ⓘ

Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen

Es wird angenommen, dass die Pathogenität von Prionen und Proteinen mit prionähnlichen Domänen auf ihrer Fähigkeit zur Selbstzerlegung und dem daraus resultierenden exponentiellen Wachstum von Amyloidfibrillen beruht. Das Vorhandensein von Amyloidfibrillen bei Patienten mit degenerativen Erkrankungen ist gut dokumentiert. Diese Amyloidfibrillen sind das Ergebnis pathogener Proteine, die sich selbst vermehren und hochstabile, nicht funktionsfähige Aggregate bilden. Dies impliziert zwar nicht unbedingt einen kausalen Zusammenhang zwischen Amyloid und degenerativen Erkrankungen, doch die Toxizität bestimmter Amyloidformen und die Überproduktion von Amyloid in familiären Fällen von degenerativen Erkrankungen unterstützen die Vorstellung, dass die Amyloidbildung generell toxisch ist. ⓘ

Insbesondere die Aggregation von TDP-43, einem RNA-bindenden Protein, wurde bei ALS/MND-Patienten festgestellt, und Mutationen in den Genen, die für diese Proteine kodieren, wurden in familiären Fällen von ALS/MND identifiziert. Diese Mutationen fördern die Fehlfaltung der Proteine in eine prionenähnliche Konformation. Die fehlgefaltete Form von TDP-43 bildet in den betroffenen Neuronen zytoplasmatische Einschlüsse und ist im Zellkern verarmt. Neben ALS/MND und FTLD-U ist die TDP-43-Pathologie ein Merkmal vieler Fälle von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit. Die Fehlfaltung von TDP-43 wird weitgehend durch seine prionähnliche Domäne gesteuert. Diese Domäne neigt von Natur aus zur Fehlfaltung, während pathologische Mutationen in TDP-43 diese Neigung zur Fehlfaltung verstärken, was das Auftreten dieser Mutationen in familiären Fällen von ALS/MND erklärt. Wie in der Hefe hat sich gezeigt, dass die prionähnliche Domäne von TDP-43 sowohl notwendig als auch ausreichend für die Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen ist. ⓘ

In ähnlicher Weise wurden pathogene Mutationen in den prionähnlichen Domänen der heterogenen nukleären Riboproteine hnRNPA2B1 und hnRNPA1 in familiären Fällen von Muskel-, Gehirn-, Knochen- und Motoneuron-Degeneration identifiziert. Die Wildtypform all dieser Proteine neigt dazu, sich selbst zu Amyloidfibrillen zusammenzufügen, während die pathogenen Mutationen dieses Verhalten noch verstärken und zu einer übermäßigen Anhäufung führen. ⓘ

Waffentauglichkeit

Prionen könnten theoretisch als Waffe eingesetzt werden. Mit einer potenziellen Sterblichkeitsrate von 100 % könnten Prionen eine sehr wirksame Biowaffe darstellen. Ein ungünstiger Aspekt ist, dass Prionen eine sehr lange Inkubationszeit haben. Allerdings könnte eine anhaltende und starke Exposition von Prionen im Darm die Gesamtdauer verkürzen. Ein weiterer großer Vorteil für den Einsatz von Prionen in der Kriegsführung ist, dass der Nachweis von Prionen und ihre Dekontaminierung ziemlich schwierig sind. ⓘ

Geschichte

Im 18. und 19. Jahrhundert wurde beobachtet, dass die Ausfuhr von Schafen aus Spanien mit einer Krankheit namens Scrapie zusammenfiel. Diese Krankheit führte dazu, dass sich die betroffenen Tiere "hinlegten, sich in die Füße und Beine bissen, sich mit dem Rücken an Pfosten rieben, nicht mehr gediehen, nicht mehr fraßen und schließlich lahmten". Bei der Krankheit wurde auch die lange Inkubationszeit beobachtet, die ein Hauptmerkmal der transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (TSE) ist. Obwohl die Ursache von Scrapie damals noch nicht bekannt war, handelt es sich wahrscheinlich um die erste transmissible spongiforme Enzephalopathie, die dokumentiert wurde. ⓘ

In den 1950er Jahren begann Carleton Gajdusek mit Forschungsarbeiten, die schließlich zeigten, dass Kuru durch einen möglicherweise neuen Infektionserreger auf Schimpansen übertragen werden kann; für diese Arbeit erhielt er 1976 den Nobelpreis. In den 1960er Jahren entwickelten zwei Londoner Forscher, die Strahlenbiologin Tikvah Alper und der Biophysiker John Stanley Griffith, die Hypothese, dass die übertragbaren spongiformen Enzephalopathien durch einen Erreger verursacht werden, der ausschließlich aus Proteinen besteht. Frühere Untersuchungen von E.J. Field zu Scrapie und Kuru hatten Hinweise auf die Übertragung von pathologisch inerten Polysacchariden ergeben, die erst nach der Übertragung im neuen Wirt infektiös werden. Alper und Griffith wollten eine Erklärung für die Entdeckung finden, dass der mysteriöse Erreger der Scrapie und der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ionisierenden Strahlen widersteht. Griffith schlug drei Möglichkeiten vor, wie ein Protein ein Krankheitserreger sein könnte. ⓘ

In der ersten Hypothese schlug er vor, dass, wenn das Protein das Produkt eines normalerweise unterdrückten Gens ist und die Einführung des Proteins die Expression des Gens induzieren könnte, d. h. das schlafende Gen aufwecken könnte, das Ergebnis ein Prozess wäre, der nicht von der Replikation zu unterscheiden wäre, da die Expression des Gens das Protein produzieren würde, das dann das Gen in anderen Zellen aufwecken würde. ⓘ

Seine zweite Hypothese bildet die Grundlage der modernen Prionentheorie und besagt, dass eine abnorme Form eines zellulären Proteins normale Proteine desselben Typs in seine abnorme Form umwandeln kann, was zu einer Replikation führt. Seine dritte Hypothese besagt, dass es sich bei dem Erreger um einen Antikörper handeln könnte, wenn der Antikörper sein eigenes Zielantigen wäre, da ein solcher Antikörper dazu führen würde, dass immer mehr Antikörper gegen ihn selbst produziert würden. Griffith räumte jedoch ein, dass diese dritte Hypothese aufgrund des Fehlens einer nachweisbaren Immunreaktion wahrscheinlich nicht zutreffend sei. ⓘ

Francis Crick erkannte in der zweiten Auflage seines "Central dogma of molecular biology" (1970) die potenzielle Bedeutung der Griffith-Hypothese für die Ausbreitung der Traberkrankheit: Während er behauptete, dass der Fluss von Sequenzinformationen von Protein zu Protein oder von Protein zu RNA und DNA "ausgeschlossen" sei, stellte er fest, dass Griffiths Hypothese einen potenziellen Widerspruch darstellte (obwohl sie von Griffith nicht so propagiert wurde). Die überarbeitete Hypothese wurde später formuliert, um die reverse Transkription zu berücksichtigen (die sowohl Howard Temin als auch David Baltimore 1970 entdeckten). ⓘ

1982 gab Stanley B. Prusiner von der University of California, San Francisco, bekannt, dass sein Team das hypothetische infektiöse Protein gereinigt hatte, das in gesunden Wirten nicht vorhanden zu sein schien, obwohl es erst zwei Jahre nach Prusiners Ankündigung gelang, das Protein zu isolieren. Das Protein wurde Prion genannt, was für "proteinacious infectious particle" steht und sich aus den Worten Protein und Infektion zusammensetzt. Als das Prion entdeckt wurde, wurde Griffiths erste Hypothese, dass das Protein das Produkt eines normalerweise stummen Gens sei, von vielen befürwortet. Später wurde jedoch festgestellt, dass dasselbe Protein auch in normalen Wirten vorkommt, allerdings in einer anderen Form. ⓘ

Nach der Entdeckung desselben Proteins in abweichender Form bei nicht infizierten Personen wurde das spezifische Protein, aus dem das Prion besteht, Prionprotein (PrP) genannt, und Griffiths zweite Hypothese, dass eine abnorme Form eines Wirtsproteins andere Proteine desselben Typs in seine abnorme Form umwandeln kann, wurde zur vorherrschenden Theorie. Prusiner erhielt 1997 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine Forschung über Prionen. ⓘ

Die 1982 von Stanley Prusiner, der an Arbeiten von Daniel C. Gajdusek, welcher bereits unbewusst ein pathogenes Prion entdeckt hatte, anknüpfte, veröffentlichte „Prionhypothese“ wurde zunächst in der Wissenschaft kritisch aufgenommen, da ein nukleinsäurefreies infektiöses Agens bis dahin nicht vorstellbar war. Im Nachhinein erwies sich diese Hypothese jedoch als bahnbrechend und 1997 wurde Prusiner für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Prionforschung mit dem Nobelpreis geehrt. In den Jahren nach der Aufstellung dieser Hypothese konnten in zahlreichen Experimenten Hinweise für die Richtigkeit dieser Hypothese gewonnen werden, allerdings kein endgültiger Beweis. 1986 begann die BSE-Epidemie in Großbritannien, 1996 wurden die ersten Fälle von vCJD beschrieben. ⓘ

Der Nachweis, dass rekombinantes Prion-Protein Krankheiten auslösen kann (womit das Koch'sche Postulat erfüllt war), gelang 2010. ⓘ

Politiker versuchten, ihre Versäumnisse in Prävention und Verbraucherschutz unter anderem durch großzügige Ausgaben im Bereich der Prionforschung wettzumachen. Zahlreiche Arbeitsgruppen wurden neu eingerichtet, Zentren erbaut und Verbünde gegründet. Die Prionforschung wurde intensiviert und beschleunigt. ⓘ

2007 ergaben sich Zweifel, ob der Gehalt eines Gewebes an pathogenen Prionen in jedem Fall mit dessen Infektiosität korreliert. ⓘ

Neue Forschungsergebnisse um die US-amerikanische Forscherin Susan Lindquist zeigen, dass Prionen eine wichtige Rolle bei der Neurogenese (Entwicklung neuer Nervenzellen im Gehirn) spielen. ⓘ

Pathologie und Symptomatik von Prionkrankheiten

Prionkrankheiten sind vor allem durch motorische Störungen wie Ataxie und – am auffallendsten beim Menschen – kognitive Probleme bis zur Demenz gekennzeichnet. Nach einer Inkubationszeit von Jahren bis Jahrzehnten enden die Krankheiten stets tödlich. Im Gehirn finden sich bei der neuropathologischen Begutachtung unter dem Lichtmikroskop spongiöse (schwammartige) Veränderungen und, je nach Krankheit, unterschiedlich ausgeprägte Ablagerungen wie Amyloide, Kuru-Plaques und floride Plaques. ⓘ

Auswahl aktueller Forschungsgebiete

• Funktion des PrP^C
• genaue Struktur von PrP^C und PrP^Sc
• Übertragungswege
• Blut-(Schnell-)Tests
• Therapieoptionen
• Möglichkeiten zur Prävention, Risikoabschätzung und Überwachung ⓘ

Es wird angenommen, dass die Ansteckung mit der Prionenkrankheit durch Prion-assoziierte Proteine erfolgt und nicht durch das eigentliche Prionprotein. Von besonderem Interesse ist deshalb die Erforschung der Prion-assoziierten Proteine. ⓘ

Meldepflicht

In der Schweiz ist der positive laboranalytische Befund zu «Prionen» für Laboratorien meldepflichtig und zwar nach dem Epidemiengesetz (EpG) in Verbindung mit der Epidemienverordnung und Anhang 3 der Verordnung des EDI über die Meldung von Beobachtungen übertragbarer Krankheiten des Menschen. Dies wird verstanden als «Positiver Nachweis von PrPSc in klinischem Material (insbesondere Gehirn)». ⓘ