Thalassämie

Thalassämie ⓘ
Andere Namen	Thalassämie, Mittelmeeranämie
Peripheres Blutbild einer Person mit Delta-Beta-Thalassämie
Aussprache	/θælɪˈsiːmiə/
Fachgebiet	Hämatologie
Symptome	Müdigkeitsgefühl, blasse Haut, vergrößerte Milz, gelbliche Haut, dunkler Urin
Ursachen	Genetisch bedingt (autosomal rezessiv)
Diagnostische Methode	Blutuntersuchungen, Gentests
Behandlung	Bluttransfusionen, Eisenchelation, Folsäure
Häufigkeit	280 Millionen (2015)
Todesfälle	16,800 (2015)

Thalassämien sind vererbte Blutkrankheiten, die durch eine verminderte Hämoglobinproduktion gekennzeichnet sind. Die Symptome hängen vom Typ ab und können von nicht vorhanden bis schwerwiegend reichen. Häufig besteht eine leichte bis schwere Anämie (zu wenig rote Blutkörperchen oder Hämoglobin). Anämie kann sich in Müdigkeit und blasser Haut äußern. Es kann auch zu Knochenproblemen, einer vergrößerten Milz, gelblicher Haut und dunklem Urin kommen. Bei Kindern kann ein langsames Wachstum auftreten. ⓘ

Thalassämien sind genetische Störungen, die von den Eltern vererbt werden. Es gibt zwei Haupttypen: Alpha-Thalassämie und Beta-Thalassämie. Der Schweregrad der Alpha- und Beta-Thalassämie hängt davon ab, wie viele der vier Gene für Alpha-Globin oder zwei Gene für Beta-Globin fehlen. Die Diagnose wird in der Regel durch Bluttests gestellt, darunter ein vollständiges Blutbild, spezielle Hämoglobin-Tests und Gentests. Die Diagnose kann bereits vor der Geburt durch pränatale Tests gestellt werden. ⓘ

Die Behandlung hängt von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung ab. Die Behandlung von Patienten mit einer schwereren Erkrankung umfasst häufig regelmäßige Bluttransfusionen, Eisenchelation und Folsäure. Die Eisenchelation kann mit Deferoxamin, Deferasirox oder Deferipron durchgeführt werden. Gelegentlich kann auch eine Knochenmarktransplantation in Frage kommen. Zu den Komplikationen können eine Eisenüberladung durch die Transfusionen und daraus resultierende Herz- oder Lebererkrankungen, Infektionen und Osteoporose gehören. Wenn sich die Milz zu sehr vergrößert, kann eine chirurgische Entfernung erforderlich sein. Thalassämie-Patienten, die nicht gut auf Bluttransfusionen ansprechen, können Hydroxyharnstoff oder Thalidomid einnehmen, manchmal auch eine Kombination aus beidem. Hydroxyharnstoff ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament gegen Thalassämie. Patienten, die ein Jahr lang täglich 10 mg/kg Hydroxyharnstoff einnahmen, hatten deutlich höhere Hämoglobinwerte, und es war eine gut verträgliche Behandlung für Patienten, die nicht gut auf Bluttransfusionen ansprachen. Ein weiterer Hämoglobininduktor ist Thalidomid, das allerdings noch nicht klinisch getestet wurde. Die Kombination von Thalidomid und Hydroxyharnstoff führte zu einem signifikanten Anstieg der Hämoglobinwerte bei transfusionsabhängigen und nicht transfusionsabhängigen Patienten. ⓘ

Im Jahr 2015 waren etwa 280 Millionen Menschen von Thalassämie betroffen, davon etwa 439 000 mit einer schweren Erkrankung. Am häufigsten ist sie bei Menschen italienischer, griechischer, türkischer, nahöstlicher, südasiatischer und afrikanischer Abstammung anzutreffen. Bei Männern und Frauen ist die Erkrankungsrate ähnlich hoch. Im Jahr 2015 starben 16 800 Menschen an der Krankheit, 1990 waren es noch 36 000. Menschen mit leichter Thalassämie, ähnlich wie Menschen mit Sichelzellenanämie, sind bis zu einem gewissen Grad vor Malaria geschützt, was erklärt, warum sie in Regionen der Welt, in denen Malaria vorkommt, häufiger anzutreffen sind. ⓘ

Als Thalassämien oder Mittelmeeranämie werden Erkrankungen der roten Blutkörperchen bezeichnet, bei denen durch einen Gendefekt das Hämoglobin nicht ausreichend gebildet bzw. gesteigert abgebaut wird. ⓘ

Gendefekte auf Chromosom 11 (bei β-Thalassämie) oder 16 (bei α-Thalassämie), die zu einer verminderten Globinkettenbildung führen, sind für die Entstehung der Thalassämie verantwortlich. Die verschiedenen Thalassämievarianten werden nach den Globinen benannt, die in nicht ausreichender Menge gebildet werden: α- und β-Thalassämien. Die meisten Mutationen werden autosomal-rezessiv vererbt und treten vor allem in einstigen Malariagebieten im Mittelmeerraum (Malta, Sardinien, Sizilien, Griechenland, Zypern, Türkei), im vorderen Orient und bei der afrikanischstämmigen Bevölkerung auf. Auf Zypern ist die Erbkrankheit besonders häufig, sie wird hier durch Diagnostik und genetische Selektion (Abtreibung) intensiv bekämpft (Prävention von Thalassämie auf Zypern). ⓘ

Anzeichen und Symptome

Bei der Cooley-Anämie werden die β-Globinketten gar nicht gebildet, wodurch kein normales HbA1 (α2β2) produziert werden kann. Der starke Überschuss von γ- und δ-Globinen führt zu defekten, instabilen Erythrozyten, die bereits im Knochenmark wieder zu Grunde gehen (ineffektive Erythropoese). ⓘ

Die homozygoten Mutationsträger sind schwer krank, da bei ihnen beide Allele betroffen sind. Die Patienten haben bereits wenige Monate nach der Geburt eine stark vergrößerte Leber und Milz, leiden später an Wachstumsstörungen, schweren Schäden innerer Organe und an Knochenfehlbildungen. ⓘ

Wichtigstes Symptom ist eine schwere Anämie. Sie ist definiert als pathologisch erniedrigte Hämoglobinkonzentration im Blut mit der Folge einer lebenslangen Transfusionsbedürftigkeit des Patienten, die unbehandelt im frühen Kindesalter zum Tod führt. Typischerweise erhalten die Patienten alle zwei bis sechs Wochen Bluttransfusionen, um den Hämoglobinmangel auszugleichen. Das Knochenmark versucht, den durch die ineffektive Erythropoese entstandenen Mangel an funktionierendem Hämoglobin durch eine Überproduktion zu kompensieren. Dadurch entstehen kompensatorische Hypertrophien, die typischerweise in den Wangen- und Schädeldecken-Knochen besonders ausgeprägt sind (verbreiterte Wangenknochen, weiter Augenabstand und auf dem Röntgenbild der sog. Bürstenschädel). Die Milz filtert nun verstärkt die fehlerhaften Erythrozyten aus dem Blut und baut sie ab. Durch die starke Beanspruchung der Milz kommt es zur Splenomegalie. Die Konzentration von Bilirubin, einem Zerfallsprodukt der Erythrozyten, steigt im Blut an. Normalerweise wird das Bilirubin in der Leber abgebaut. Bei einem stark erhöhten Bilirubinspiegel im Blut kommt es jedoch zum Ikterus. Aufgrund des Sauerstoffmangels kommt es zu einer kardialen Belastung, das bedeutet, das Herz versucht durch eine höhere Pumpfrequenz den Sauerstoffmangel auszugleichen und wird dadurch zusätzlich belastet. ⓘ

Neben der lebenslangen Transfusionsabhängigkeit ist die Entstehung der überwiegend therapiebedingten Eisenüberladung (Hämosiderose) das folgenschwerste Problem aller Patienten mit homozygoter β-Thalassämie. Normalerweise liegt der Eisengehalt des Menschen bei etwa 4 g. Bei Gesunden wird täglich etwa 1 mg aufgenommen. Ein Milliliter einer Blutkonserve enthält ca. 1 mg Eisen. Bei einem durchschnittlichen Transfusionsbedarf von 200 ml / kg Körpergewicht / Jahr werden einem zirka 30 kg schweren Patienten somit jedes Jahr zirka 6 g Eisen zugeführt. Die dadurch entstehende zunehmende Eisenvergiftung des Körpers führt zu schweren Organschäden im Bereich von Herz, Leber und Bauchspeicheldrüse. ⓘ

Links: Hand einer Person mit schwerer Anämie. Rechts: Hand einer Person ohne Anämie. ⓘ

• Eisenüberladung: Bei Menschen mit Thalassämie kann es zu einer Überladung des Körpers mit Eisen kommen, entweder durch die Krankheit selbst oder durch häufige Bluttransfusionen. Zu viel Eisen kann zu einer Schädigung des Herzens, der Leber und des endokrinen Systems führen, zu dem Drüsen gehören, die Hormone produzieren, die Prozesse im gesamten Körper regulieren. Die Schäden sind durch übermäßige Ablagerungen von Eisen gekennzeichnet. Ohne eine adäquate Eisenchelationstherapie akkumulieren fast alle Patienten mit Beta-Thalassämie potenziell tödliche Eisenwerte.
• Infektion: Menschen mit Thalassämie haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Dies gilt insbesondere, wenn die Milz entfernt wurde.
• Knochendeformierungen: Thalassämie kann dazu führen, dass sich das Knochenmark ausdehnt, wodurch sich die Knochen verbreitern. Dies kann zu einer abnormalen Knochenstruktur führen, insbesondere im Gesicht und am Schädel. Die Vergrößerung des Knochenmarks macht die Knochen außerdem dünn und brüchig, was das Risiko von Knochenbrüchen erhöht.
• Vergrößerte Milz: Die Milz hilft bei der Bekämpfung von Infektionen und filtert unerwünschtes Material, wie alte oder beschädigte Blutzellen. Die Thalassämie geht häufig mit der Zerstörung einer großen Anzahl roter Blutkörperchen einher, und die Aufgabe, diese Zellen zu entfernen, führt zu einer Vergrößerung der Milz. Die Milzvergrößerung kann die Anämie verschlimmern und die Lebensdauer der transfundierten roten Blutkörperchen verkürzen. Eine starke Vergrößerung der Milz kann ihre Entfernung erforderlich machen.
• Verlangsamtes Wachstum: Anämie kann dazu führen, dass sich das Wachstum eines Kindes verlangsamt. Auch die Pubertät kann sich bei Kindern mit Thalassämie verzögern.
• Herzprobleme: Krankheiten wie kongestives Herzversagen und abnorme Herzrhythmen können mit schwerer Thalassämie einhergehen. ⓘ

Strukturbiologie des Hämoglobins

Normale menschliche Hämoglobine sind tetramerische Proteine, die aus zwei Paaren von Globinketten bestehen, von denen jedes eine alpha-ähnliche (α-ähnliche) Kette und eine beta-ähnliche (β-ähnliche) Kette enthält. Jede Globinkette ist mit einem eisenhaltigen Häm-Anteil verbunden. Während des gesamten Lebens ist die Synthese der alpha- und beta-ähnlichen Ketten (auch nicht-alpha-ähnliche Ketten genannt) ausgeglichen, so dass ihr Verhältnis relativ konstant ist und es keinen Überschuss an einem der beiden Typen gibt. ⓘ

Die spezifischen alpha- und beta-ähnlichen Ketten, die in das Hb eingebaut werden, werden während der Entwicklung stark reguliert:

• Embryonale Hb werden bereits in der vierten bis sechsten Woche der Embryogenese exprimiert und verschwinden etwa in der achten Schwangerschaftswoche, da sie durch fetales Hb ersetzt werden. Zu den embryonalen Hb gehören:
  • Hb Gower-1, bestehend aus zwei ζ-Globinen (Zeta-Globinen) und zwei ε-Globinen (Epsilon-Globinen) (ζ2ε2)
  • Hb Gower-2, bestehend aus zwei Alpha-Globinen und zwei Epsilon-Globinen (α2ε2)
  • Hb Portland, zusammengesetzt aus zwei Zeta-Globinen und zwei Gamma-Globinen (ζ2γ2)
• Fötales Hb (Hb F) wird von etwa acht Schwangerschaftswochen bis zur Geburt gebildet und macht etwa 80 Prozent des Hb beim Neugeborenen aus. Er nimmt in den ersten Lebensmonaten ab und macht im Normalzustand in der frühen Kindheit <1 % des gesamten Hb aus. Hb F setzt sich aus zwei Alpha-Globinen und zwei Gamma-Globinen (α2γ2) zusammen.
• Erwachsenen-Hb (Hb A) ist bei Kindern ab dem sechsten Lebensmonat das vorherrschende Hb; bei Personen ohne Hämoglobinopathie macht es 96-97 % des gesamten Hb aus. Es setzt sich aus zwei Alpha-Globinen und zwei Beta-Globinen (α2β2) zusammen.
• Hb A2 ist ein kleineres Erwachsenen-Hb, das normalerweise ab dem sechsten Lebensmonat etwa 2,5-3,5 % des Gesamt-Hb ausmacht. Es setzt sich aus zwei Alphaglobinen und zwei Deltaglobinen (α2δ2) zusammen. ⓘ

Ursache

Die Thalassämie wird autosomal rezessiv vererbt. ⓘ

Sowohl α- als auch β-Thalassämien werden häufig autosomal rezessiv vererbt. Es wurden Fälle von dominant vererbten α- und β-Thalassämien gemeldet, wobei der erste Fall in einer irischen Familie mit zwei Deletionen von 4 und 11 bp im Exon 3, unterbrochen durch eine Insertion von 5 bp im β-Globin-Gen, auftrat. Bei den autosomal rezessiven Formen der Krankheit müssen beide Eltern Träger sein, damit ein Kind betroffen ist. Wenn beide Elternteile Träger eines Hämoglobinopathie-Merkmals sind, beträgt das Risiko für jede Schwangerschaft 25 % für ein betroffenes Kind. ⓘ

Die an der Thalassämie beteiligten Gene steuern die Produktion von gesundem Hämoglobin. Hämoglobin bindet den Sauerstoff in der Lunge und gibt ihn wieder ab, wenn die roten Blutkörperchen peripheres Gewebe wie die Leber erreichen. Die Bindung und Abgabe von Sauerstoff durch Hämoglobin ist für das Überleben unerlässlich. ⓘ

Entwicklung

Eine einzige genetische Variante für Thalassämie zu haben, kann vor Malaria schützen und somit einen Vorteil darstellen. ⓘ

Menschen, bei denen eine heterozygote (Träger) β-Thalassämie diagnostiziert wurde, sind in gewissem Maße vor koronaren Herzerkrankungen geschützt. ⓘ

Pathophysiologie

Normalerweise besteht der Großteil des Hämoglobins (HbA) von Erwachsenen aus vier Proteinketten, zwei α- und zwei β-Globinketten, die in einem Heterotetramer angeordnet sind. Bei der Thalassämie haben die Patienten Defekte in entweder der α- oder der β-Globinkette, was zu einer abnormen Produktion von roten Blutkörperchen führt. ⓘ

Die Thalassämien werden danach eingeteilt, welche Kette des Hämoglobinmoleküls betroffen ist. Bei α-Thalassämien ist die Produktion der α-Globinkette betroffen, während bei β-Thalassämie die Produktion der β-Globinkette betroffen ist. ⓘ

Die β-Globinketten werden von einem einzigen Gen auf Chromosom 11 kodiert; die α-Globinketten werden von zwei eng miteinander verbundenen Genen auf Chromosom 16 kodiert. Bei einer normalen Person mit zwei Kopien von jedem Chromosom kodieren also zwei Loci für die β-Kette und vier Loci für die α-Kette. Die Deletion eines der α-Loci ist bei Menschen afrikanischer oder asiatischer Abstammung besonders häufig, so dass sie mit größerer Wahrscheinlichkeit eine α-Thalassämie entwickeln. β-Thalassämien sind nicht nur bei Afrikanern, sondern auch bei Griechen, Türken und Italienern verbreitet. ⓘ

Alpha-Thalassämien

Die α-Thalassämien betreffen die Gene HBA1 und HBA2, die mendelsch-rezessiv vererbt werden. Es gibt zwei Genorte und somit vier Allele. Für α-Globin gibt es zwei Genorte, so dass vier Allele in diploiden Zellen vorhanden sind. Zwei Allele sind mütterlicherseits und zwei Allele väterlicherseits entstanden. Der Schweregrad der α-Thalassämien hängt von der Anzahl der betroffenen α-Globin-Allele ab: Je größer die Anzahl der Allele, desto schwerwiegender sind die Krankheitsmanifestationen. Alpha-Thalassämien führen zu einer verminderten Alpha-Globin-Produktion; daher werden weniger Alpha-Globin-Ketten produziert, was zu einem Überschuss an β-Ketten bei Erwachsenen und an γ-Ketten bei Neugeborenen führt. Die überschüssigen β-Ketten bilden instabile Tetramere (so genanntes Hämoglobin H oder HbH aus 4 Betaketten), die anormale Sauerstoffdissoziationskurven aufweisen. Alpha-Thalassämien treten häufig bei Menschen aus Südostasien, dem Nahen Osten, China und bei Menschen afrikanischer Abstammung auf. ⓘ

# der fehlenden Allele	Arten von Alpha-Thalassämie	Symptome ⓘ
1	Stiller Träger	Keine Symptome
2	Alpha-Thalassämie-Merkmal	Leichte Anämie
3	Hämoglobin-H-Krankheit	Leichte bis mittlere Anämie; kann ein normales Leben führen
4	Hydrops fetalis	Der Tod tritt gewöhnlich in utero oder bei der Geburt ein

Beta-Thalassämie

Beta-Thalassämien sind auf Mutationen im HBB-Gen auf Chromosom 11 zurückzuführen, die ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt werden. Der Schweregrad der Krankheit hängt von der Art der Mutation und vom Vorhandensein von Mutationen in einem oder beiden Allelen ab.
Mutierte Allele werden als β⁺ bezeichnet, wenn eine Teilfunktion erhalten bleibt (entweder hat das Protein eine reduzierte Funktion, oder es funktioniert normal, wird aber in verminderter Menge produziert), oder als βo, wenn kein funktionierendes Protein produziert wird.
Die Lage der beiden Allele bestimmt das Krankheitsbild:

• Die β-Thalassämie major (Mittelmeeranämie oder Cooley-Anämie) wird durch einen βo/βo-Genotyp verursacht. Es werden keine funktionsfähigen β-Ketten gebildet, so dass kein Hämoglobin A aufgebaut werden kann. Dies ist die schwerste Form der β-Thalassämie;
• β-Thalassämie intermedia wird durch einen β⁺/βo oder β⁺/β⁺ Genotyp verursacht. Bei dieser Form wird etwas Hämoglobin A produziert;
• β-Thalassämie minor wird durch einen β/βo oder β/β⁺ Genotyp verursacht. Nur eines der beiden β-Globin-Allele enthält eine Mutation, so dass die Produktion der β-Kette nicht stark beeinträchtigt ist und die Patienten relativ asymptomatisch sein können. ⓘ

Beta-Thalassämie tritt am häufigsten bei Menschen mediterraner Herkunft auf. In geringerem Ausmaß können auch Chinesen, andere Asiaten und Afroamerikaner betroffen sein. ⓘ

Delta-Thalassämie

Zusätzlich zu den Alpha- und Beta-Ketten im Hämoglobin bestehen etwa 3 % des Hämoglobins von Erwachsenen aus Alpha- und Delta-Ketten. Genau wie bei der Beta-Thalassämie können Mutationen auftreten, die die Fähigkeit dieses Gens zur Bildung von Delta-Ketten beeinträchtigen. ⓘ

Kombinierte Hämoglobinopathien

Die Thalassämie kann mit anderen Hämoglobinopathien koexistieren. Die häufigsten davon sind:

• Hämoglobin E/Thalassämie: Sie ist in Kambodscha, Thailand und Teilen Indiens verbreitet und ähnelt klinisch der β-Thalassämie major oder der Thalassämie intermedia.
• Hämoglobin S/Thalassämie: Sie ist in der afrikanischen und mediterranen Bevölkerung verbreitet und ähnelt klinisch der Sichelzellenanämie, mit dem zusätzlichen Merkmal der Splenomegalie.
• Hämoglobin C/Thalassämie: Die in der mediterranen und afrikanischen Bevölkerung verbreitete Hämoglobin C/βo-Thalassämie verursacht eine mittelschwere hämolytische Anämie mit Splenomegalie; die Hämoglobin C/β⁺-Thalassämie verursacht eine mildere Erkrankung.
• Hämoglobin D/Thalassämie: häufig in den nordwestlichen Teilen Indiens und Pakistans (Region Punjab). ⓘ

Diagnose

Das Blutbild (normales oder sogar erhöhtes Serumeisen, hypochrome und mikrozytäre rote Blutkörperchen) kann Hinweise auf das Vorliegen dieser Erkrankung geben. Auch erhöhte Erythrozytenwerte sind häufig auf eine Thalassämie zurückzuführen. Im Mikroskop sind typischerweise sog. Targetzellen (schießscheibenartig gefärbte Erythrozyten) zu finden. Die Diagnose wird anhand der Symptomatik gestellt und mittels einer Hb-Elektrophorese gesichert. Molekulargenetische Nachweise der Mutationen erlauben bei Kinderwunsch eine Pränataldiagnostik, sofern der Partner ebenfalls eine Thalassämia minor (oder major) aufweist. ⓘ

Thalassämie kann durch ein vollständiges Blutbild, Hämoglobinelektrophorese oder Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und DNA-Tests diagnostiziert werden. Die Hämoglobin-Elektrophorese ist in den Entwicklungsländern nicht weit verbreitet, aber der Mentzer-Index kann ebenfalls zur Diagnose von Thalassämie verwendet werden; es handelt sich dabei nicht um einen definitiven Test, aber er kann auf die Möglichkeit einer Thalassämie hinweisen. Der Mentzer-Index kann anhand eines vollständigen Blutbildes berechnet werden. ⓘ

Vorbeugung

Das American College of Obstetricians and Gynecologists (Amerikanisches Kollegium der Geburtshelfer und Gynäkologen) empfiehlt allen Personen, die eine Schwangerschaft planen, sich auf Thalassämie testen zu lassen. Genetische Beratung und Gentests werden für Familien empfohlen, die Träger eines Thalassämie-Merkmals sind. ⓘ

In Zypern gibt es ein Screening-Programm, um die Thalassämierate zu senken. Seit der Einführung des Programms in den 1970er Jahren (das auch ein pränatales Screening und die Tötung ungeborener Kinder mit β-Thalassämie major einschließt) konnte die Zahl der Kinder, die mit der Krankheit geboren werden, von einer von 158 Geburten auf fast Null gesenkt werden. Griechenland hat auch ein Screening-Programm zur Identifizierung von Menschen, die Träger sind. ⓘ

Im Iran werden beim vorehelichen Screening zunächst die Erythrozyten-Indizes des Mannes überprüft. Wenn er eine Mikrozytose aufweist (mittleres Zellhämoglobin < 27 pg oder mittleres Erythrozytenvolumen < 80 fl), wird die Frau getestet. Wenn beide mikrozytär sind, wird ihre Hämoglobin-A2-Konzentration gemessen. Wenn beide eine Konzentration von über 3,5 % aufweisen (Diagnose Thalassämie), werden sie zur genetischen Beratung an die örtliche Gesundheitsstation überwiesen. ⓘ

In Indien werden sowohl von staatlichen als auch von nichtstaatlichen Organisationen groß angelegte Aufklärungskampagnen durchgeführt, um ein freiwilliges voreheliches Screening zu fördern, wobei von einer Heirat zwischen Trägern dringend abgeraten wird. ⓘ

Behandlung

Milde Thalassämie: Menschen mit Thalassämie-Merkmalen benötigen nach der Erstdiagnose keine medizinische Betreuung oder Nachsorge. Menschen mit β-Thalassämie sollten gewarnt werden, dass ihr Zustand als die häufigere Eisenmangelanämie fehldiagnostiziert werden kann. Sie sollten die routinemäßige Einnahme von Eisenpräparaten vermeiden, aber Eisenmangel kann sich während der Schwangerschaft oder bei chronischen Blutungen entwickeln. Eine Beratung ist für alle Personen mit genetischen Störungen angezeigt, insbesondere dann, wenn in der Familie das Risiko einer schweren Form der Erkrankung besteht, die verhindert werden kann. ⓘ

Anämie

Menschen mit schwerer Thalassämie müssen medizinisch behandelt werden. Eine Bluttransfusionsbehandlung ist die erste wirksame Maßnahme zur Lebensverlängerung. ⓘ

Wachstumshormontherapie

Es gibt Hinweise darauf, dass eine Wachstumshormontherapie dazu beitragen kann, dass Kinder mit Thalassämie schneller größer werden. ⓘ

Eisenüberladung

Mehrfache Bluttransfusionen können zu einer Eisenüberladung führen. Die mit der Thalassämie verbundene Eisenüberladung kann durch eine Chelattherapie mit den Medikamenten Deferoxamin, Deferipron oder Deferasirox behandelt werden. Diese Behandlungen haben zu einer längeren Lebenserwartung für Menschen mit Thalassämie major geführt. ⓘ

Deferoxamin kann nur als tägliche Injektion verabreicht werden, was die Langzeitanwendung erschwert, ist aber kostengünstig und sicher. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören erste Hautreaktionen an der Injektionsstelle und Hörverlust. ⓘ

Deferasirox ist ein orales Medikament. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Übelkeit, Erbrechen und Durchfall; es ist jedoch nicht bei allen Patienten wirksam und eignet sich möglicherweise nicht für Patienten mit erheblichen Herzproblemen im Zusammenhang mit einer Eisenüberladung; außerdem ist es sehr teuer. ⓘ

Deferipron wird ebenfalls oral verabreicht, und Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind relativ häufige Nebenwirkungen. Es ist sowohl in Europa als auch in den Vereinigten Staaten erhältlich und scheint das wirksamste Mittel zu sein, wenn das Herz in erheblichem Maße betroffen ist. ⓘ

Es gibt keine Belege aus randomisierten kontrollierten Studien, die eine Zinksupplementierung bei Thalassämiepatienten unterstützen. ⓘ

Knochenmarkstransplantation

Eine Knochenmarktransplantation kann bei jungen Menschen, die einen HLA-übereinstimmenden Spender haben, die Möglichkeit einer Heilung bieten. Die Erfolgsquote liegt bei 80-90 %. Die Sterblichkeitsrate liegt bei etwa 3 %. Es gibt keine randomisierten, kontrollierten Studien, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Knochenmarktransplantation bei Personen mit β-Thalassämie, die auf Bluttransfusionen angewiesen sind, untersucht haben. ⓘ

Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen (GvHD) sind eine relevante Nebenwirkung der Knochenmarktransplantation. Weitere Forschung ist erforderlich, um zu bewerten, ob mesenchymale Stromazellen zur Prophylaxe oder Behandlung von GvHD eingesetzt werden können. ⓘ

Wenn der Patient keinen HLA-kompatiblen Spender hat, kann eine Knochenmarktransplantation von einer haploidenten Mutter auf ein Kind (nicht passender Spender) versucht werden. In einer Studie mit 31 Personen lag die Überlebensrate ohne Thalassämie bei 70 %, die Abstoßungsrate bei 23 % und die Sterblichkeitsrate bei 7 %. Die positivsten Ergebnisse sind in der Regel bei sehr jungen Menschen zu verzeichnen. ⓘ

Epidemiologie

Die Beta-Form der Thalassämie ist vor allem bei den Völkern des Mittelmeerraums verbreitet, und dieser geografische Zusammenhang ist für den ursprünglichen Namen verantwortlich. Die Zahl der Todesfälle durch Thalassämie ging von 36 000 im Jahr 1990 auf 25 000 im Jahr 2013 zurück. ⓘ

In Europa sind die höchsten Konzentrationen der Krankheit in Griechenland, in den Küstenregionen der Türkei (insbesondere in der Ägäisregion wie Izmir, Balikesir, Aydin, Mugla und in der Mittelmeerregion wie Antalya, Adana, Mersin), in Teilen Italiens, insbesondere in Süditalien und in der unteren Poebene in Norditalien zu finden. Mit Ausnahme der Balearen sind die großen Mittelmeerinseln wie Sizilien, Sardinien, Malta, Korsika, Zypern und Kreta stark betroffen. Auch bei anderen Völkern des Mittelmeers und in der Nähe des Mittelmeers ist die Thalassämierate hoch, darunter Menschen aus Nordafrika und Westasien. Fernab des Mittelmeers sind auch Südasiaten betroffen, wobei die Malediven die weltweit höchste Konzentration von Thalassämie-Trägern aufweisen (16-18 % der Bevölkerung). ⓘ

Die Krankheit kommt auch bei Menschen in Afrika, Amerika und bei den Tharu in der Terai-Region in Nepal und Indien vor. Es wird vermutet, dass sie für die wesentlich geringeren Raten von Malariaerkrankungen und Todesfällen verantwortlich ist, was die historische Fähigkeit der Tharu erklärt, in Gebieten mit starkem Malariabefall zu überleben, während andere dies nicht konnten. Thalassämien treten insbesondere bei Menschen mediterraner Herkunft, Arabern (insbesondere Palästinensern und Menschen palästinensischer Abstammung) und Asiaten auf. Die geschätzte Prävalenz beträgt 16 % bei Menschen aus Zypern, 1 % in Thailand und 3-8 % in Bevölkerungsgruppen aus Bangladesch, China, Indien, Malaysia und Pakistan. ⓘ

Schätzungen gehen davon aus, dass etwa 1,5 % der Weltbevölkerung (80-90 Millionen Menschen) Träger der β-Thalassämie sind. Es fehlen jedoch genaue Daten über die Trägerraten in vielen Bevölkerungsgruppen, insbesondere in den Entwicklungsgebieten der Welt, die bekanntermaßen oder voraussichtlich stark betroffen sind. Aufgrund der Prävalenz der Krankheit in Ländern, die wenig über Thalassämie wissen, kann der Zugang zu einer angemessenen Behandlung und Diagnose schwierig sein. Zwar gibt es in den Entwicklungsländern einige Diagnose- und Behandlungseinrichtungen, doch werden diese in den meisten Fällen nicht von staatlichen Stellen zur Verfügung gestellt und stehen nur den Patienten zur Verfügung, die es sich leisten können. Im Allgemeinen haben ärmere Bevölkerungsschichten nur begrenzten Zugang zu Diagnoseeinrichtungen und Bluttransfusionen. In einigen Entwicklungsländern gibt es praktisch keine Einrichtungen für die Diagnose oder Behandlung von Thalassämie. ⓘ

Etymologie und Synonyme

Das Wort Thalassämie (/θælɪˈsiːmiə/) leitet sich vom griechischen thalassa (θάλασσα), "Meer", und neulateinisch -emia (vom griechischen zusammengesetzten Stamm -aimia (-αιμία), von haima (αἷμα), "Blut") ab. Der Begriff wurde geprägt, weil die so genannte "mediterrane Anämie" erstmals bei Menschen mediterraner Ethnien beschrieben wurde. Die "Mittelmeeranämie" wurde in "Thalassämie major" umbenannt, nachdem die Genetik besser verstanden worden war. Das Wort Thalassämie wurde erstmals 1932 verwendet. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Im Jahr 2008 wurde in Spanien ein Baby selektiv eingepflanzt, um die Thalassämie seines Bruders zu heilen. Das Kind wurde aus einem Embryo geboren, der vor der Einpflanzung mittels In-vitro-Fertilisation daraufhin untersucht wurde, ob er frei von dieser Krankheit ist. Der Vorrat an immunologisch kompatiblem Nabelschnurblut des Babys wurde für die Transplantation bei seinem Bruder aufbewahrt. Die Transplantation wurde als erfolgreich angesehen. Im Jahr 2009 registrierte eine Gruppe von Ärzten und Spezialisten in Chennai und Coimbatore die erfolgreiche Behandlung von Thalassämie bei einem Kind mit dem Nabelschnurblut eines nicht erkrankten Geschwisters. ⓘ

Forschung

Gentherapie

Die Gentherapie für Thalassämie wird derzeit erforscht. Dabei werden hämatopoetische Stammzellen (HSZ) aus dem Blut der betroffenen Person entnommen. Den HSZ wird dann mit Hilfe eines lentiviralen Vektors ein Beta-Globin-Gen hinzugefügt. Nach der Zerstörung des Knochenmarks der betroffenen Person durch eine Dosis Chemotherapie (myeloablative Konditionierung) werden die veränderten HSZ der betroffenen Person zurückinfundiert, wo sie in das Knochenmark eingepflanzt werden, wo sie proliferieren. Dies führt möglicherweise zu einem progressiven Anstieg der Hämoglobin-A2-Synthese in allen sich später entwickelnden roten Blutkörperchen und damit zu einer Auflösung der Anämie. ⓘ

Während eine Person mit Beta-Thalassämie nach der Behandlung im Rahmen einer Forschungsstudie keine Bluttransfusionen mehr benötigte, ist diese Behandlung 2018 noch nicht zugelassen. ⓘ

HbF-Induktion

Die HbF-Induktion ist ein Versuch, die Transkription des fetalen Globin-Gens zu reaktivieren. Dabei wird versucht, den Promotor des fetalen Globin-Gens zu unterbrechen. ⓘ

β-Thalassämie

Genetik der β-Thalassämie

Die β-Thalassämie wird durch Mutationen verursacht, die in DNA-Sequenzen liegen, die für das korrekte Splicing des primären β-Globin-Transkripts notwendig sind. Dieses besteht aus drei Exons und zwei Introns. Mutationen in den Erkennungssequenzen führen zu verschiedenen aberranten Splicing-Mustern, als Beispiele seien genannt:

• Das Überspringen des Exons 2, da die notwendige Erkennungssequenz verloren geht.
• Das Aktivieren einer kryptischen Splicing Site (also Sequenzen, die echten Splicing Sites ähneln) und damit die Entstehung eines abnorm verlängerten Exons 3 oder
• Das Entstehen neuer Splicing-Signale in Intronsequenzen, die zu zusätzlichen Exons führen. ⓘ

Thalassaemia minor – heterozygote Form (Rietti-Greppi-Micheli-Syndrom)

Die heterozygoten Mutationsträger zeigen zumeist keine klinischen Symptome, da sich der Defekt gegenüber dem gesunden Allel rezessiv verhält. Eventuell findet sich jedoch eine leicht vergrößerte Milz. Diese Form der Thalassämie bedarf somit auch keiner Therapie. ⓘ

α-Thalassämie

Die seltenere Variante ist die α-Thalassämie. Bei ihr kommt es durch die fehlenden α-Ketten zu einem Überschuss an γ- und β-Globinen. Die häufigste Mutation der α-Thalassämie wird durch eine Deletion bei ungleichem Crossing over während der Meiose hervorgerufen. Insgesamt sind ungefähr 55 Mutationen bekannt, von denen die meisten Punktmutationen sind und autosomal-rezessiv vererbt werden. Das Krankheitsbild wird durch die Zahl der noch funktionierenden α-Gene bestimmt. Bei der schwersten Form, der Inaktivierung aller vier α-Gene, kommt es zum Tode des Embryos in der Gebärmutter. Wenn drei Gene inaktiv sind, liegt die so genannte HbH-Krankheit vor, die durch eine leichtere Form einer Thalassämie gekennzeichnet ist. Insgesamt zeigen Patienten mit der HbH-Krankheit äußerlich kaum Symptome, da noch HbA-Moleküle gebildet werden können. Patienten mit HbH-Krankheit benötigen deswegen nur selten Bluttransfusionen. ⓘ

Therapie

Komplikationen

• Hämosiderose. Da der Mensch nicht über Mechanismen der Eisenelimination verfügt, müssen Patienten ab einem Alter von ungefähr 2–4 Jahren lebenslang täglich Medikamente einnehmen. Diese Medikamente bilden Komplexe mit dem im Körper befindlichen Eisen und führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Eisen und damit einer Verbesserung der Eisenbilanz. Während dies früher als so genannte Eisenchelattherapie in Form einer nächtlichen Infusion durchgeführt werden musste, stehen heute Präparate zur Verfügung, die als Tablette/Kapsel eingenommen werden können. Zu den Eisenchelatbildnern zählen folgende Wirkstoffe: Desferoxamin (nur parenteral), Deferiprone (L1) und Deferasirox (ICL-670).
• Herzinsuffizienz: Dank dieser Therapie kann heute das früher oft schon im Alter von 25 bis 30 Jahren lebensbegrenzende Herzversagen vermieden werden.
• Leberinsuffizienz: Die Leberinsuffizienz (Leberschädigung) resultiert aus der Eisenablagerung im Lebergewebe im Rahmen der Hämosiderose. Der Nachweis einer Hepatosiderose (Eisenablagerung in der Leber) kann entweder durch eine Leberbiopsie mit anschließender Berliner-Blau-Färbung des entnommenen Gewebes oder mittels SQUID (SQUID) oder mittels einer speziellen Form der Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden.
• Diabetes mellitus
• Wachstumsstörungen und Skelettveränderungen. Durch die regelmäßigen Bluttransfusionen kann man die meisten Probleme in den Griff bekommen. Der Sauerstofftransport wird verbessert und eine vermehrte Erythropoese wird gesenkt. So werden auch kompensatorische Hypertrophien und die damit verbundenen Skelettveränderungen vermieden.
• Haarausfall ⓘ

Geschichte

Als erste Beschreibung der β-Thalassämie gilt eine Arbeit des US-amerikanischen Kinderarztes Thomas B. Cooley, A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes, aus dem Jahr 1925. 1932 wurde von Whipple und Bradford erstmals der Begriff Thalassämie gebraucht, und sechs Jahre später veröffentlichte der griechische Arzt Caminopetros die These, dass Thalassämien erblich bedingt sind, und kurz darauf wurden die kompletten Aminosäurenfolgen für die verschiedenen Hämoglobin-Ketten bestimmt. Später wurde deutlich, dass es sich bei den Thalassämien um eine heterogene Gruppe erblicher Erkrankungen handelt, die nicht nur im Mittelmeerraum vorkommen. Mit Entdeckung des Enzyms Reverse Transkriptase war es schließlich möglich, die mRNA von Thalassämie-Patienten zu untersuchen und dadurch zu erkennen, dass die Erkrankungen auf einer verminderten Produktion von mRNA, die für die Globin-Herstellung nötig ist, beruht. ⓘ

Malaria

Die Thalassämie wurde durch Malaria evolutionär begünstigt: Die Deformation der roten Blutzellen verursacht einerseits Atemnot. Andererseits bremst sie die Erreger der Malaria aus. Menschen mit Thalassämie sind speziell vor der tödlichen Blutarmut einer Malaria-Infektion geschützt. Dies wurde auch in einer Studie mit über 2.500 lebensbedrohlich erkrankten Kindern bestätigt. Durch die kurze Lebensdauer der roten Blutkörperchen versucht der Körper die Zahl der Zellen durch vervielfachte Neubildung zu erhöhen. Während eines Malaria-Anfalls geht die Zahl der roten Blutzellen um 30 bis 50 Prozent zurück. Doch vielen Kindern mit der leichten Form der Blutkrankheit konnte dieser Verlust nichts anhaben, da sie wegen ihrer Thalassämie zuvor bereits 10 bis 20 Prozent mehr rote Blutkörperchen als Kinder ohne den Gendefekt hatten. Es ist deshalb kein Zufall, dass die Thalassämie vor allem in einstigen Malariagebieten auftritt wie etwa Malta, Sardinien, Griechenland, Zypern, Israel bis in den Iran. Patienten mit Thalassämie sind dennoch nicht generell immun gegen Malariaerreger. Bei fehlender Behandlung kann Malaria daher auch bei Thalassämie zum Tod führen. ⓘ