Rhesusfaktor

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Blutgruppen-Polypeptid Rh(D), Rhesus-D Antigen
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 417 Aminosäuren
Isoformen Long, Short 1, Short 2
Bezeichner
Gen-Name RHD
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Rhesus-Antigen
Übergeordnetes Taxon Chordatiere
Blutgruppen-Polypeptid Rh(CE), Rhesus-C/E Antigen
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 417 Aminosäuren
Isoformen RHI, RHIV, RHVI, RHVIII
Bezeichner
Gen-Name RHCE
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Rhesus-Antigen
Übergeordnetes Taxon Chordatiere
Der Name Rhesusfaktor geht auf die Verwendung von Erythrozyten aus dem Blut von Rhesusaffen für die Gewinnung der ersten Testseren zurück.

Die Rhesusfaktoren sind ein 1939 von Karl Landsteiner und Alexander Solomon Wiener gefundenes Erythrozyten-Antigen-System. Rhesus-positive Individuen besitzen spezielle Proteine auf der Zellmembran der Erythrozyten (roten Blutkörperchen), Rhesus-negative nicht. Der Name stammt von der Gewinnung des ersten Testserums aus dem Blut von Kaninchen, die mit Erythrozyten aus Rhesusaffen (Macaca mulatta) behandelt worden waren.

Das Rhesus-Blutgruppensystem oder Rhesussystem bezeichnet das – nach dem AB0-System – zweitwichtigste Blutgruppensystem des Menschen. Es besteht insgesamt aus einer Gruppe von 50 zueinander ähnlichen Proteinen, deren fünf wichtigste Vertreter (C, c, D, E, e) mit Testseren geprüft werden können. Der älteste und wichtigste Rhesusfaktor hat die Abkürzung D im Rhesussystem:

  • Besitzt eine Person das Rhesusfaktor-D-Antigen, so ist sie Rhesus-positiv, und man schreibt „Rh(D)+“, „Rh+“, „Rh“ oder – abhängig vom Genotyp – „Dd“, „dD“, „DD“, selten auch „RH1“.
  • Besitzt eine Person kein Rhesusfaktor-D-Antigen, so ist sie Rhesus-negativ, und man schreibt „Rh(D)−“, „Rh−“, „rh“ oder „dd“.

Die Zugehörigkeit eines Menschen zu den fünf wichtigsten Faktoren C, c, D, E, e wird als Rhesusformel bezeichnet und etwa als ccD.Ee oder ccddee usw. dargestellt, siehe Abschnitte Vererbungsmuster und Rhesussystem.

Etwa 85 % der weißen europäischen und amerikanischen Bevölkerung sind Rhesus-positiv, etwa 15 % Rhesus-negativ. Fast 100 % aller Afrikaner, Asiaten und Ureinwohner Nord- und Südamerikas sind Rhesus-positiv.

Nomenklatur

Rh-Haplotyp-Notation
Fisher-Rasse Wiener
Dce R0
DCe R1
DcE R2
DCE RZ
dce r
dCe r'
dcE r″
dCE ry

Für das Rhesus-Blutgruppensystem gibt es zwei Nomenklaturen: eine wurde von Ronald Fisher und R. R. Race entwickelt, die andere von Wiener. Beide Systeme spiegeln alternative Theorien der Vererbung wider. Das Fisher-Race-System, das heute am häufigsten verwendet wird, verwendet die CDE-Nomenklatur. Dieses System basierte auf der Theorie, dass ein separates Gen das Produkt jedes entsprechenden Antigens steuert (z. B. ein "D-Gen" produziert das D-Antigen usw.). Das d-Gen war jedoch hypothetisch und nicht real.

Das Wiener System verwendete die Rh-Hr-Nomenklatur. Dieses System basierte auf der Theorie, dass es auf jeder der beiden Kopien von Chromosom 1 ein Gen an einem einzigen Locus gibt, das jeweils zur Produktion mehrerer Antigene beiträgt. Nach dieser Theorie soll ein Gen R1 die "Blutfaktoren" Rh0, rh′ und rh″ (entsprechend der modernen Nomenklatur der D-, C- und E-Antigene) und das Gen r die Antigene hr′ und hr″ (entsprechend der modernen Nomenklatur der C- und E-Antigene) hervorbringen.

Die Bezeichnungen der beiden Theorien werden in der Blutbank austauschbar verwendet (z. B. Rho(D) für RhD-positiv). Die Wiener Notation ist komplexer und für den Routinegebrauch umständlicher. Da sie einfacher zu erklären ist, hat sich die Fisher-Rasse-Theorie durchgesetzt.

DNA-Tests haben gezeigt, dass beide teilweise richtig sind: Es gibt tatsächlich zwei miteinander verbundene Gene, das RHD-Gen, das eine einzige Immunspezifität (Anti-D) erzeugt, und das RHCE-Gen mit mehreren Spezifitäten (Anti-C, Anti-C, Anti-E, Anti-E). Damit hat sich Wieners Postulat, dass ein Gen mehrere Spezifitäten haben kann (was viele ursprünglich nicht geglaubt haben), als richtig erwiesen. Andererseits hat sich die Theorie von Wiener, dass es nur ein Gen gibt, als falsch erwiesen, ebenso wie die Fisher-Race-Theorie, wonach es drei statt zwei Gene gibt. Die in der Fisher-Race-Nomenklatur verwendete CDE-Schreibweise wird manchmal in DCE umgewandelt, um die gemeinsame Lage der C- und E-Kodierung auf dem RhCE-Gen genauer darzustellen und die Interpretation zu erleichtern.

Antigene

Die Proteine, die die Rh-Antigene tragen, sind Transmembranproteine, deren Struktur darauf schließen lässt, dass es sich um Ionenkanäle handelt. Die wichtigsten Antigene sind D, C, E, c und e, die von zwei benachbarten Genorten kodiert werden, dem RHD-Gen, das für das RhD-Protein mit dem D-Antigen (und Varianten) kodiert, und dem RHCE-Gen, das für das RhCE-Protein mit den Antigenen C, E, c und e (und Varianten) kodiert. Es gibt kein d-Antigen. Ein kleingeschriebenes "d" bedeutet, dass das D-Antigen nicht vorhanden ist (das Gen ist in der Regel deletiert oder anderweitig funktionsunfähig).

1. Dies ist die Rh-positive Blutzelle.
2. Dies ist die Rh-negative Blutzelle.
3. Dies sind die Antigene auf der Rh-positiven Blutzelle, die sie positiv machen. Die Antigene ermöglichen es der positiven Blutzelle, sich mit spezifischen Antikörpern zu verbinden.

Der Rh-Phänotyp lässt sich leicht durch das Vorhandensein oder Fehlen der Rh-Oberflächenantigene bestimmen. Wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, können die meisten Rh-Phänotypen durch mehrere verschiedene Rh-Genotypen hervorgerufen werden. Der genaue Genotyp einer Person kann nur durch eine DNA-Analyse ermittelt werden. Für die Behandlung von Patienten ist in der Regel nur der Phänotyp von klinischer Bedeutung, um sicherzustellen, dass ein Patient nicht einem Antigen ausgesetzt wird, gegen das er wahrscheinlich Antikörper entwickeln wird. Ein wahrscheinlicher Genotyp kann auf der Grundlage der statistischen Verteilung der Genotypen am Herkunftsort des Patienten vermutet werden.

R0 (cDe oder Dce) ist heute in Afrika am weitesten verbreitet. In frühen Blutgruppenanalysen wurde daher oft angenommen, dass dieses Allel typisch für Populationen auf dem Kontinent war, insbesondere in Gebieten unterhalb der Sahara. Ottensooser et al. (1963) schlugen vor, dass hohe R0-Häufigkeiten wahrscheinlich charakteristisch für die alten Juden aus Judäa waren, die vor ihrer Ausbreitung über den Mittelmeerraum und Europa aus Ägypten eingewandert waren, und begründeten dies mit den hohen R0-Prozentsätzen unter den sephardischen und aschkenasischen Juden im Vergleich zu den einheimischen europäischen Populationen und der relativen genetischen Isolation der Aschkenasim. Neuere Studien haben jedoch R0-Häufigkeiten von nur 24,3 % bei einigen afroasiatisch sprechenden Gruppen am Horn von Afrika sowie höhere R0-Häufigkeiten bei bestimmten anderen afroasiatisch sprechenden Gruppen in Nordafrika (37,3 %) und bei einigen Palästinensern in der Levante (30,4 %) festgestellt.

Rh Phänotypen und Genotypen (UK, 1948)
Auf der Zelle ausgedrückter Phänotyp Genotyp in der DNA ausgedrückt Prävalenz
(%)
Fisher-Rasse-Notation Wiener-Notation
D+ C+ E+ c+ e+ (RhD+) Dce/DCE R0RZ 0.0125
Dce/dCE R0rY 0.0003
DCe/DcE R1R2 11.8648
DCe/dcE R1r″. 0.9992
DcE/dCe R2r′ 0.2775
DCE/dce RZr 0.1893
D+ C+ E+ c+ e- (RhD+) DcE/DCE R2RZ 0.0687
DcE/dCE R2rY 0.0014
DCE/dcE RZr″ 0.0058
D+ C+ E+ c- e+ (RhD+) DCe/dCE R1rY 0.0042
DCE/dCe RZr′ 0.0048
DCe/DCE R1RZ 0.2048
D+ C+ E+ c- e- (RhD+) DCE/DCE RZRZ 0.0006
DCE/dCE RZrY < 0.0001
D+ C+ E- c+ e+ (RhD+) Dce/dCe R0r′ 0.0505
DCe/dce R1r 32.6808
DCe/Dce R1R0 2.1586
D+ C+ E- c- e+ (RhD+) DCe/DCe R1R1 17.6803
DCe/dCe R1r′ 0.8270
D+ C- E+ c+ e+ (RhD+) DcE/Dce R2R0 0.7243
Dce/dcE R0r″. 0.0610
DcE/dce R2r 10.9657
D+ C- E+ c+ e- (RhD+) DcE/DcE R2R2 1.9906
DcE/dcE R2r″. 0.3353
D+ C- E- c+ e+ (RhD+) Dce/Dce R0R0 0.0659
Dce/dce R0r 1.9950
D- C+ E+ c+ e+ (RhD-) dce/dCE rrY 0.0039
dCe/dcE r′r″ 0.0234
D- C+ E+ c+ e- (RhD-) dcE/dCE r″rY 0.0001
D- C+ E+ c- e+ (RhD-) dCe/dCE r′rY 0.0001
D- C+ E+ c- e- (RhD-) dCE/dCE rYrY < 0.0001
D- C+ E- c+ e+ (RhD-) dce/dCe rr′ 0.7644
D- C+ E- c- e+ (RhD-) dCe/dCe r′r′ 0.0097
D- C- E+ c+ e+ (RhD-) dce/dcE rr″ 0.9235
D- C- E+ c+ e- (RhD-) dcE/dcE r″r″ 0.0141
D- C- E- c+ e+ (RhD-) dce/dce rr 15.1020

- Die Zahlen stammen aus einer Studie aus dem Jahr 1948, die an einer Stichprobe von 2000 Personen im Vereinigten Königreich durchgeführt wurde.

Rh-Phänotypen bei Patienten und Spendern in der Türkei
Rh-Phänotyp CDE Patienten (%) Spender (%)
R1r CcDe 37.4 33.0
R1R2 CcDEe 35.7 30.5
R1R1 CDe 5.7 21.8
rr ce 10.3 11.6
R2r cDEe 6.6 10.4
R0R0 cDe 2.8 2.7
R2R2 cDE 2.8 2.4
rr″ cEe 0.98
RZRZ CDE 0.03
rr′ Cce 0.8

Die Vererbung des Rhesusfaktors ist dominant-rezessiv: Die Ausprägung des Faktors ist dominant gegenüber Rhesus-negativem Phänotyp.

In einer (insbesondere Mehrfach-)Schwangerschaft kann sich dann eine ungünstige Konstellation ergeben, wenn die Mutter rhesusnegativ, das Antigen D fehlt, und der Vater (phänotypisch) rhesuspositiv, Antigen D vorhanden, ist. Wenn der Vater homozygot Rhesus-positiv ist, „DD“, wird er das Rhesus-Antigen D auf jeden Fall vererben und das Kind wird ebenfalls rhesuspositiv sein. Wenn der Vater heterozygot rhesuspositiv „Dd“ ist, so ist das Kind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit rhesuspositiv.

Anders als bei dem primär entdeckten Rh-Faktor „D“ stehen bei den Genprodukten des Rh-CE-Gens (wichtigste Antigenkombinationen sind CE, Ce, cE und ce) auch die kleinen Buchstaben für Antigene, die durch Testseren mit entsprechenden Antikörpern nachgewiesen werden können. Es gibt also neben dem Anti-C-Serum auch ein Anti-c-Serum etc. (Gleiches trifft auch für das Kell-System zu.) Auf standardkonformen deutschen Blutspendeausweisen stehen daher die Rhesusfaktoren scheinbar doppelt als „ccddee“. Die Kombinationsmöglichkeit macht das Rh-Blutgruppensystem zu einem der komplexesten menschlichen Blutgruppensysteme.

Darstellung der Vererbung des Rhesusfaktors. Blau die väterliche Line, rot die mütterliche Linie.

† Der R0-Haplotyp ist bei Menschen, deren Wurzeln südlich der Sahara liegen, viel weiter verbreitet.

Rh-Antikörper

Rh-Antikörper sind IgG-Antikörper, die durch den Kontakt mit Rh-positivem Blut erworben werden (im Allgemeinen entweder durch eine Schwangerschaft oder die Transfusion von Blutprodukten). Das D-Antigen ist von allen Nicht-ABO-Antigenen das immunogenste. Etwa 80 % der Personen, die D-negativ sind und mit einer einzigen D-positiven Einheit in Kontakt kommen, bilden einen Anti-D-Antikörper. Der Prozentsatz der Alloimmunisierung ist bei Patienten, die aktiv ausbluten, deutlich geringer.

Alle Rh-Antikörper außer D weisen eine Dosierung auf (der Antikörper reagiert stärker mit Erythrozyten, die homozygot für ein Antigen sind, als mit Zellen, die heterozygot für das Antigen sind (EE stärkere Reaktion gegenüber Ee).

Wenn Anti-E nachgewiesen wird, sollte das Vorhandensein von Anti-C stark vermutet werden (aufgrund der kombinierten genetischen Vererbung). Es ist daher üblich, c-negatives und E-negatives Blut für Transfusionspatienten auszuwählen, die ein Anti-E haben und denen das c-Antigen fehlt (im Allgemeinen produziert ein Patient keine Antikörper gegen seine eigenen Antigene). Anti-C ist eine häufige Ursache für verzögerte hämolytische Transfusionsreaktionen.

Hämolytische Erkrankung des Neugeborenen

Die hämolytische Erkrankung tritt auf, wenn eine Unverträglichkeit zwischen den Blutgruppen der Mutter und des Fötus besteht. Eine mögliche Unverträglichkeit besteht auch, wenn die Mutter Rhesus-negativ und der Vater Rhesus-positiv ist. Wenn eine Unverträglichkeit festgestellt wird, erhält die Mutter häufig in der 28. Schwangerschaftswoche und bei der Geburt eine Injektion, um die Entwicklung von Antikörpern gegen den Fötus zu vermeiden. Diese Begriffe geben keinen Hinweis darauf, um welche spezifische Antigen-Antikörper-Unverträglichkeit es sich handelt. Die Erkrankung des Fötus aufgrund einer Rh-D-Unverträglichkeit wird als Erythroblastosis fetalis bezeichnet.

  • Hämolytisch kommt von zwei Wörtern: "hema" (Blut) und "lysis" (Lösung) bzw. Abbau der roten Blutkörperchen
  • Erythroblastose bezieht sich auf die Bildung von unreifen roten Blutkörperchen
  • Fetalis bezieht sich auf den Fötus.

Wenn die Erkrankung durch eine Rh-D-Antigen-Antikörper-Unverträglichkeit verursacht wird, spricht man von einer Rh-D-hämolytischen Erkrankung des Neugeborenen oder einer Rh-Krankheit. Hier kann eine Sensibilisierung für Rh D-Antigene (in der Regel durch feto-maternale Transfusionen während der Schwangerschaft) zur Bildung von mütterlichen IgG-Anti-D-Antikörpern führen, die die Plazenta passieren können. Dies ist von besonderer Bedeutung für D-negative Frauen im oder unter dem gebärfähigen Alter, da jede nachfolgende Schwangerschaft von der Rh-D-hämolytischen Erkrankung des Neugeborenen betroffen sein kann, wenn das Kind D-positiv ist. Die überwiegende Mehrheit der Rh-Krankheiten lässt sich in der modernen Schwangerenvorsorge durch Injektionen von IgG-Anti-D-Antikörpern (Rho(D)-Immunglobulin) verhindern. Die Häufigkeit der Rhesus-Krankheit steht in einem mathematischen Verhältnis zur Häufigkeit der D-negativen Individuen in einer Population, so dass die Rhesus-Krankheit in altstämmigen Populationen Afrikas und der östlichen Hälfte Asiens sowie bei den indigenen Völkern Ozeaniens und Amerikas selten ist, in anderen genetischen Gruppen jedoch häufiger vorkommt, vor allem bei Westeuropäern, aber auch bei anderen Westeuropäern und in geringerem Maße bei sibirischen Ureinwohnern sowie bei Mischlingen mit signifikanter oder dominanter Abstammung von diesen (z. B. die große Mehrheit der Lateinamerikaner und Zentralasiaten).

  • Symptome und Anzeichen beim Fötus:
    • Vergrößerte Leber, Milz oder Herz und Flüssigkeitsansammlungen im Bauch des Fötus, die im Ultraschall sichtbar sind.
  • Symptome und Anzeichen beim Neugeborenen:
    • Anämie, die zu einer Blässe des Neugeborenen führt (blasses Aussehen).
    • Gelbsucht oder Gelbfärbung der Haut, der Sklera oder der Schleimhäute des Neugeborenen. Dies kann direkt nach der Geburt oder nach 24-48 Stunden nach der Geburt auftreten. Sie wird durch Bilirubin (eines der Endprodukte der Zerstörung roter Blutkörperchen) verursacht.
    • Vergrößerung von Leber und Milz des Neugeborenen.
    • Das Neugeborene kann schwere Ödeme am gesamten Körper aufweisen.
    • Dyspnoe (Atemnot)

Angaben zur Bevölkerung

Laut einer umfassenden Studie liegt die weltweite Häufigkeit von Rh-positiven und Rh-negativen Blutgruppen bei etwa 94 % bzw. 6 %. Dieselbe Studie kam zu dem Schluss, dass der Anteil der Bevölkerung mit Rh-negativer Blutgruppe in Zukunft weiter sinken wird, was vor allem auf das geringe Bevölkerungswachstum in Europa zurückzuführen ist. Die Häufigkeit der Rh-Faktor-Blutgruppen und des Gens für das RhD-negative Allel ist in den verschiedenen Populationen unterschiedlich.

Bevölkerungsdaten für den Rh-D-Faktor und das RhD-neg-Allel
Bevölkerung Rh(D) Neg Rh(D) Pos Rh(D) Neg-Allele
Afroamerikaner ∼ 7% 93% ∼ 26%
Albanien 10.86% 89% schwach D 1,4%
Basken 21%–36% 65% ∼ 60%
Großbritannien 17% 83%
China < 1% > 99%
Äthiopier 1%–21% 99%–79%
Europäer (andere) 16% 84% 40%
Indien 0.6%–8.4% 99.4%–91.6%
Indonesien < 1% > 99%
Japan < 1% > 99%
Koreaner < 1% > 99%
Madagaskar 1% 99%
Marokkaner 9.5% 90.5%
Marokkaner (Hoher Atlas) ∼ 29% 71%
Amerikanische Ureinwohner ∼ 1% 99% ∼ 10%
Nigeria 6% 94%
Saudi-Arabien 8.8% 91.2% 29.5%
Subequatorial-Afrika 1%–3% 99%–97%
Vereinigte Staaten 15% 85%

Genetik

Dies ist ein Punnett-Quadrat für die Vererbung des Rh-Faktors. Dieses Quadrat zeigt insbesondere zwei heterozygote Rh-positive Eltern und die möglichen Genotypen/Phänotypen, die die Nachkommen haben könnten.

Das D-Antigen wird als ein Gen (RHD) (auf dem kurzen Arm des ersten Chromosoms, p36.13-p34.3) mit verschiedenen Allelen vererbt. In der Regel haben Rhesus-positive Menschen ein intaktes RHD-Gen, während negativen Menschen das Gen fehlt (oder sie haben Mutationen darin). Es gibt jedoch auch Ausnahmen: Japaner und Schwarzafrikaner können beispielsweise ein intaktes Gen haben, das nicht oder nur in sehr geringem Maße exprimiert wird. Das Gen kodiert für das RhD-Protein auf der Erythrozytenmembran. D-Personen, denen ein funktionsfähiges RHD-Gen fehlt, produzieren das D-Antigen nicht und können durch D+-Blut immunisiert werden.

Das D-Antigen ist ein dominantes Merkmal. Wenn beide Elternteile eines Kindes Rh-negativ sind, wird das Kind definitiv Rh-negativ sein. Ansonsten kann das Kind Rh-positiv oder Rh-negativ sein, je nach dem spezifischen Genotyp der Eltern.

Die Epitope für die nächsten vier häufigsten Rh-Antigene, C, c, E und e, werden auf dem sehr ähnlichen RhCE-Protein exprimiert, das genetisch im RHCE-Gen kodiert wird, das sich ebenfalls auf Chromosom 1 befindet. Es hat sich gezeigt, dass das RHD-Gen durch Duplikation des RHCE-Gens während der Evolution der Primaten entstanden ist. Mäuse haben nur ein RH-Gen.

Das RHAG-Gen, das für das Rh-assoziierte Glykoprotein (RhAG) kodiert, befindet sich auf Chromosom 6a.

Die von den RHD- und RHCE-Genen produzierten Polypeptide bilden mit dem Rh-assoziierten Glykoprotein einen Komplex auf der Membran der roten Blutkörperchen.

Funktion

Polypeptid der Blutgruppe Rh C/E/D
Bezeichner
Symbol ?
InterPro IPR002229

Auf der Grundlage der strukturellen Homologie wurde vorgeschlagen, dass das Produkt des RHD-Gens, das RhD-Protein, ein Membrantransportprotein mit unklarer Spezifität (CO2 oder NH3) und unbekannter physiologischer Rolle ist. Die dreidimensionale Struktur des verwandten RHCG-Proteins und die biochemische Analyse des RhD-Proteinkomplexes deuten darauf hin, dass das RhD-Protein eine der drei Untereinheiten eines Ammoniak-Transporters ist. Drei neuere Studien haben über eine schützende Wirkung des RhD-positiven Phänotyps, insbesondere der RhD-Heterozygotie, gegen die negativen Auswirkungen der latenten Toxoplasmose auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit infizierter Personen berichtet. RhD-negative im Vergleich zu RhD-positiven Probanden ohne anamnestische Titer von Anti-Toxoplasma-Antikörpern haben kürzere Reaktionszeiten in Tests der einfachen Reaktionszeit. Umgekehrt wiesen RhD-negative Probanden mit anamnestischen Titern (d. h. mit latenter Toxoplasmose) wesentlich längere Reaktionszeiten auf als ihre RhD-positiven Gegenstücke. Die veröffentlichten Daten deuten darauf hin, dass nur der Schutz von RhD-positiven Heterozygoten langfristig war; der Schutz von RhD-positiven Homozygoten nahm mit der Dauer der Infektion ab, während die Leistung von RhD-negativen Homozygoten unmittelbar nach der Infektion abnahm. Die Gesamtveränderung der Reaktionszeiten war in der RhD-negativen Gruppe stets größer als in der RhD-positiven.

RHD-Polymorphismus

Ursprung des RHD-Polymorphismus

Lange Zeit war der Ursprung des RHD-Polymorphismus ein evolutionäres Rätsel. Vor dem Aufkommen der modernen Medizin waren die Träger des selteneren Allels (z. B. RhD-negative Frauen in einer Population von RhD-Positiven oder RhD-positive Männer in einer Population von RhD-Negativen) im Nachteil, da einige ihrer Kinder (RhD-positive Kinder, die von präimmunisierten RhD-negativen Müttern geboren wurden) ein höheres Risiko für den Tod des Fötus oder des Neugeborenen oder für gesundheitliche Beeinträchtigungen durch hämolytische Erkrankungen hatten.

Abgesehen von der natürlichen Auslese ist die RHD-RHCE-Region strukturell für viele Mutationen beim Menschen prädisponiert, da das Paar durch Genduplikation entstanden ist und sich so ähnlich ist, dass ungleiche Überkreuzungen auftreten können. Neben dem Fall, in dem D deletiert ist, kann durch Crossover auch ein einzelnes Gen entstehen, in dem Exons von RHD und RHCE gemischt sind, was die Mehrzahl der partiellen D-Typen ausmacht: 323 

Schwaches D

Bei serologischen Tests ist D-positives Blut leicht zu erkennen. Einheiten, die D-negativ sind, werden häufig erneut getestet, um eine schwächere Reaktion auszuschließen. Dies wurde früher als Du bezeichnet, das nun ersetzt wurde: 322 Definitionsgemäß ist der schwache D-Phänotyp durch eine negative Reaktion mit dem Anti-D-Reagenz in der Sofortspinphase (IS), eine negative Reaktion nach 37 °C Inkubation und eine positive Reaktion in der Anti-Humanglobulin-Phase (AHG) gekennzeichnet. Der schwache D-Phänotyp kann auf verschiedene Weise auftreten. In einigen Fällen tritt dieser Phänotyp aufgrund eines veränderten Oberflächenproteins auf, das bei Menschen europäischer Abstammung häufiger vorkommt. Es gibt auch eine vererbbare Form, die auf eine geschwächte Form des R0-Gens zurückzuführen ist. Schwaches D kann auch als "C in trans" auftreten, wobei ein C-Gen auf dem gegenüberliegenden Chromosom eines D-Gens vorhanden ist (wie bei der Kombination R0r' oder "Dce/dCe"). Der Test ist schwierig, da die Verwendung verschiedener Anti-D-Reagenzien, insbesondere der älteren polyklonalen Reagenzien, zu unterschiedlichen Ergebnissen führen kann.

In der Praxis bedeutet dies, dass Menschen mit diesem Sub-Phänotyp bei der Blutspende ein Produkt erhalten, das als "D positiv" gekennzeichnet ist. Bei der Blutentnahme werden sie manchmal als "D negativ" typisiert, was allerdings umstritten ist. Die meisten Patienten mit schwacher D-Typisierung können ohne Komplikationen "D-positives" Blut erhalten: 323 Es ist jedoch wichtig, die Patienten, die als D+ oder D- eingestuft werden müssen, richtig zu identifizieren. Dies ist wichtig, da die meisten Blutbanken nur einen begrenzten Vorrat an "D-negativem" Blut haben und die korrekte Transfusion klinisch relevant ist. In dieser Hinsicht hat die Genotypisierung von Blutgruppen den Nachweis der verschiedenen Varianten im Rhesus-Blutgruppensystem erheblich vereinfacht.

Partielles D

Es ist wichtig, zwischen schwachem D (aufgrund eines quantitativen Unterschieds im D-Antigen) und partiellem D (aufgrund eines qualitativen Unterschieds im D-Antigen) zu unterscheiden. Vereinfacht ausgedrückt, ist der schwache D-Phänotyp auf eine reduzierte Anzahl von D-Antigenen auf einem roten Blutkörperchen zurückzuführen. Im Gegensatz dazu ist der partielle D-Phänotyp auf eine Veränderung der D-Epitope zurückzuführen. Bei partiellem D ist also nicht die Zahl der D-Antigene reduziert, sondern die Proteinstruktur verändert. Diese Personen können, wenn sie gegen D alloimmunisiert sind, einen Anti-D-Antikörper produzieren. Daher sollten Partial-D-Patienten, die Blut spenden, als D-positiv gekennzeichnet werden, aber wenn sie Blut erhalten, sollten sie als D-negativ gekennzeichnet werden und D-negative Einheiten erhalten.

In der Vergangenheit wurde partielles D als "D-Mosaik" oder "D-Variante" bezeichnet. Die verschiedenen partiellen D-Phänotypen werden durch unterschiedliche D-Epitope auf der äußeren Oberfläche der Erythrozytenmembran definiert. Es wurden mehr als 30 verschiedene partielle D-Phänotypen beschrieben.

Rhnull-Phänotyp

Rhnull-Personen haben keine Rh-Antigene (kein Rh oder RhAG) auf ihren roten Blutkörperchen. Dieser seltene Zustand wurde als "Goldenes Blut" bezeichnet. Als Folge des fehlenden Rh-Antigens fehlen den Rhnull-Erythrozyten auch LW und Fy5 und sie weisen eine schwache Expression der S-, S- und U-Antigene auf.

Erythrozyten, denen Rh/RhAG-Proteine fehlen, weisen strukturelle Anomalien (wie Stomatocytose) und Zellmembrandefekte auf, die zu hämolytischer Anämie führen können.

Weltweit wurde nur von 43 Personen berichtet, die diese Krankheit haben. Nur 9 aktive Spender wurden gemeldet. Seine Eigenschaften machen es für zahlreiche medizinische Anwendungen interessant, aber seine Knappheit macht seinen Transport und Erwerb teuer.

Andere Antigene der Rh-Gruppe

Derzeit sind 50 Antigene des Rh-Gruppensystems beschrieben; unter den hier beschriebenen Antigenen sind die Antigene D, C, c, E und e die wichtigsten. Die anderen Antigene kommen viel seltener vor oder sind selten klinisch bedeutsam. Jedes Antigen ist mit einer Nummer versehen, obwohl die höchste zugewiesene Nummer (CEVF oder RH61 nach der ISBT-Terminologie) die vorkommenden Antigene nicht genau widerspiegelt, da viele (z. B. Rh38) zusammengefasst, anderen Gruppen neu zugewiesen oder anderweitig entfernt wurden: 324 

Einige der anderen Rh-"Antigene" sind f ("ce", RH6), Ce (RH7), Cw (RH8), Cx (RH9), V (RH10), Ew (RH11), G (RH12), Tar (RH40), VS (RH20), Dw (RH23) und CE (RH22). Einige dieser Gruppen, darunter f, Ce und CE, beschreiben die Gruppierung einiger bestehender Gruppen. Andere, wie V, beschreiben ein Epitop, das durch eine andere Mutation in den RHD- und RHCE-Genen entsteht. Insbesondere V wird durch eine Mutation auf RHCE verursacht.

Geschichte

Der Begriff "Rh" war ursprünglich eine Abkürzung für "Rhesusfaktor". Er wurde 1937 von Karl Landsteiner und Alexander S. Wiener entdeckt, die damals glaubten, dass es sich um ein ähnliches Antigen handelt, das in den roten Blutkörperchen von Rhesusaffen vorkommt. Später stellte sich heraus, dass der menschliche Faktor nicht mit dem Rhesusaffenfaktor identisch ist, aber zu diesem Zeitpunkt waren "Rhesusgruppe" und ähnliche Begriffe bereits weltweit in Gebrauch. Obwohl es sich also um eine falsche Bezeichnung handelt, hat der Begriff überlebt (z. B. Rhesus-Blutgruppensystem und die veralteten Begriffe Rhesusfaktor, Rhesus positiv und Rhesus negativ - die sich alle drei speziell und ausschließlich auf den Rh D-Faktor beziehen und daher in unveränderter Form irreführend sind). In der heutigen Praxis wird "Rh" als Kunstbegriff anstelle von "Rhesus" verwendet (z. B. "Rh-Gruppe", "Rh-Faktoren", "Rh D", usw.).

Die Bedeutung ihrer Entdeckung war nicht sofort ersichtlich und wurde erst 1940, nach weiteren Erkenntnissen von Philip Levine und Rufus Stetson, erkannt. Das Serum, das zu dieser Entdeckung führte, wurde durch Immunisierung von Kaninchen mit roten Blutkörperchen eines Rhesusaffen hergestellt. Das Antigen, das diese Immunisierung auslöste, wurde von ihnen als Rhesusfaktor bezeichnet, um darauf hinzuweisen, dass für die Herstellung des Serums Rhesusblut verwendet worden war.

1939 veröffentlichten Phillip Levine und Rufus Stetson in einem ersten Fallbericht die klinischen Folgen eines nicht erkannten Rh-Faktors, eine hämolytische Transfusionsreaktion und eine hämolytische Erkrankung des Neugeborenen in ihrer schwersten Form. Es wurde erkannt, dass das Serum der berichteten Frau mit den roten Blutkörperchen von etwa 80 % der Menschen agglutinierte, obwohl die damals bekannten Blutgruppen, insbesondere ABO, übereinstimmten. Als dieses Agglutinin beschrieben wurde, hatte es keinen Namen. 1940 stellten Karl Landsteiner und Alexander S. Wiener die Verbindung zu ihrer früheren Entdeckung her, indem sie über ein Serum berichteten, das ebenfalls mit etwa 85 % der verschiedenen menschlichen roten Blutkörperchen reagierte.

1941, Gruppe O: eine Patientin von Dr. Paul in Irvington, NJ, brachte 1931 ein normales Kind zur Welt: auf diese Schwangerschaft folgte eine lange Zeit der Sterilität. Die zweite Schwangerschaft (April 1941) führte zu einem Säugling mit Ikterus gravis. Im Mai 1941 wurde das dritte Anti-Rh-Serum (M.S.) der Gruppe O verfügbar.

Aufgrund der serologischen Ähnlichkeiten wurde der Rh-Faktor später auch für Antigene und der Anti-Rh-Faktor für Antikörper verwendet, die beim Menschen gefunden wurden, wie sie zuvor von Levine und Stetson beschrieben worden waren. Obwohl die Unterschiede zwischen diesen beiden Seren bereits 1942 aufgezeigt und 1963 eindeutig nachgewiesen wurden, wurde der bereits weit verbreitete Begriff "Rh" für die klinisch beschriebenen menschlichen Antikörper beibehalten, die sich von denen des Rhesusaffen unterscheiden. Dieser beim Rhesusaffen gefundene echte Faktor wurde zu Ehren der Entdecker in das Landsteiner-Weiner-Antigensystem (Antigen LW, Antikörper Anti-LW) eingeordnet.

Es wurde erkannt, dass der Rh-Faktor nur eines von mehreren Antigenen ist. Auf der Grundlage unterschiedlicher Modelle der genetischen Vererbung wurden zwei verschiedene Terminologien entwickelt, die beide noch immer in Gebrauch sind.

Die klinische Bedeutung dieses stark immunisierenden D-Antigens (d. h. des Rh-Faktors) wurde bald erkannt. Die Bedeutung dieses Antigens für Bluttransfusionen (einschließlich zuverlässiger diagnostischer Tests), hämolytische Erkrankungen des Neugeborenen (einschließlich Austauschtransfusionen) und - sehr wichtig - die Prävention dieser Erkrankungen durch Screening und Prophylaxe wurden erkannt.

Die Entdeckung fötaler zellfreier DNA im mütterlichen Blutkreislauf durch Holzgrieve et al. führte in vielen Ländern zur nichtinvasiven Genotypisierung fötaler Rh-Gene.

Bedeutung für den Organismus

Nach einer Untersuchung aus dem Jahre 2009 mit genmanipulierten Mäusen, denen das Rhesusgen RHCG und damit Rhesusproteine fehlten, besitzen die Proteine wichtige Funktionen beim Transport von Ammonium-Ionen (NH4+) und Ammoniak (NH3), der Ausscheidung stickstoffhaltiger Stoffwechselendprodukte sowie der Aufrechterhaltung eines konstanten pH-Wertes im Blut. Die genveränderten Nager zeigten einen in den sauren Bereich verschobenen Blut-pH, im Urin niedrigere Spiegel stickstoffhaltiger Stoffe und bei Männchen weniger fruchtbare Spermien.

Konversion von Rhesus-negativ zu Rhesus-positiv

Einigen Medienberichten zufolge wurde in Sydney 2014 bei einem 15-jährigen Mädchen erstmals ein Fall einer Konversion eines ursprünglich Rhesus-negativen Patienten zu Rhesus-positiv infolge einer Organtransplantation dokumentiert, ohne dass dazu gezielt Blutzellen oder Knochenmarkzellen des Spenders übertragen wurden. Das Mädchen hatte fünf Jahre vorher eine Spenderleber eines Rhesus-positiven Spenders erhalten. Ein Blutgruppenwechsel, sowohl von AB0-Antigenen als auch Rhesusmerkmalen, letztendlich bei allen nachweisbaren erythrozytären Antigenen, als Folge eines ärztlichen Eingriffs wird bei blutgruppenungleicher Blutstammzelltransplantation regelmäßig beobachtet. Bei der Auswahl der Blutstammzellspender ist die Identität der HLA-Antigene das primäre Kriterium, die Blutgruppe ist ein sekundäres Kriterium.