Clopidogrel
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | /kləˈpɪdəɡrɛl, kloʊ-/ |
| Handelsnamen | Plavix, Iscover, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a601040 |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Durch den Mund |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | >50% |
| Proteinbindung | 94–98% |
| Stoffwechsel | Leber |
| Beginn der Wirkung | 2 Stunden |
| Eliminationshalbwertszeit | 7-8 Stunden (inaktiver Metabolit) |
| Dauer der Wirkung | 5 Tage |
| Ausscheidung | 50% Niere 46% Gallengang |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-Ligand |
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C16H16ClNO2S |
| Molare Masse | 321,82 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | |
Clopidogrel - unter anderem unter dem Markennamen Plavix verkauft - ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der das Risiko von Herzerkrankungen und Schlaganfällen bei Personen mit hohem Risiko verringert. Es wird auch zusammen mit Aspirin bei Herzinfarkten und nach dem Einsetzen eines Koronarstents eingesetzt (duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie). Es wird durch den Mund eingenommen. Seine Wirkung setzt etwa zwei Stunden nach der Einnahme ein und hält fünf Tage lang an. ⓘ
Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, leichte Blutergüsse, Juckreiz und Sodbrennen. Zu den schwereren Nebenwirkungen gehören Blutungen und thrombotische thrombozytopenische Purpura. Es gibt zwar keine Hinweise auf schädliche Wirkungen bei der Einnahme während der Schwangerschaft, doch ist eine solche Anwendung nicht ausreichend untersucht worden. Clopidogrel gehört zur Thienopyridin-Klasse der Thrombozytenaggregationshemmer. Seine Wirkung beruht auf der irreversiblen Hemmung eines Rezeptors namens P2Y12 auf den Blutplättchen. ⓘ
Clopidogrel wurde 1982 patentiert und 1997 für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 19 Millionen Verschreibungen das 36. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Clopidogrel | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel |
Salze:
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| Kurzbeschreibung |
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| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
B01AC04 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Thrombozytenaggregationshemmer | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | |||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
flüssig | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
184 °C | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
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| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Clopidogrel ist ein Arzneistoff, der die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflusst. Die Substanz wirkt durch Hemmung der Thrombozytenaggregation. Clopidogrel wird zur Therapie und zur Vorbeugung gegen die Bildung von Blutgerinnseln verwendet. Solch ein Gerinnsel (Thrombus) entsteht im Zuge der thrombozytären Blutstillung und kann insbesondere im arteriellen Teil des Gefäßsystems Verschlüsse verursachen, die zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall oder auch zu Infarkten in anderen Organen (z. B. Mesenterialinfarkt) führen. Eine dem Clopidogrel vergleichbare, aber deutliche schwächere Wirkung, hat Acetylsalicylsäure (ASS), die jedoch über einen anderen Mechanismus auf Thrombozyten wirkt. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Clopidogrel wird zur Vorbeugung von Herzinfarkt und Schlaganfall bei Menschen eingesetzt, die ein hohes Risiko für diese Ereignisse haben, einschließlich Menschen mit Myokardinfarkt und anderen Formen des akuten Koronarsyndroms, Schlaganfall und Menschen mit peripherer Arterienerkrankung. ⓘ
Die Behandlung mit Clopidogrel oder einem verwandten Medikament wird von der American Heart Association und dem American College of Cardiology für Menschen empfohlen, die:
- die sich mit einem Myokardinfarkt mit ST-Elevation zur Behandlung vorstellen, einschließlich
- eine Ladedosis vor einer perkutanen Koronarintervention (PCI), gefolgt von einer einjährigen Behandlung bei Patienten, die einen vaskulären Stent erhalten
- eine Ladedosis, die vor einer fibrinolytischen Therapie verabreicht und mindestens 14 Tage lang fortgesetzt wird
- Zur Behandlung eines Myokardinfarkts ohne ST-Hebungen oder einer instabilen Angina pectoris
- Einschließlich einer Ladedosis und Erhaltungstherapie bei Patienten, die eine PCI erhalten und eine Aspirintherapie nicht vertragen
- Erhaltungstherapie für bis zu 12 Monate bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko, für die eine nichtinvasive Behandlungsstrategie gewählt wird
- Bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzerkrankung wird die Behandlung mit Clopidogrel als "vernünftige" Option für die Monotherapie bei Patienten beschrieben, die Aspirin nicht vertragen, ebenso wie die Behandlung mit Clopidogrel in Kombination mit Aspirin bei bestimmten Hochrisikopatienten. ⓘ
Clopidogrel wird auch zusammen mit Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) zur Vorbeugung von Thrombosen nach dem Einsetzen eines Koronarstents oder als alternativer Thrombozytenaggregationshemmer für Patienten mit Aspirinunverträglichkeit eingesetzt. Es ist als fest dosierte Kombination erhältlich. ⓘ
Clopidogrel ist vor allem für Zigarettenraucher von Nutzen (25 % Nutzen), während der Nutzen für Nichtraucher nur gering ist (8 %). ⓘ
In konsensbasierten therapeutischen Leitlinien wird außerdem empfohlen, Clopidogrel anstelle von Aspirin (ASS) zur Thrombozytenaggregationshemmung bei Personen mit Magengeschwüren in der Vorgeschichte einzusetzen, da die Hemmung der Prostaglandinsynthese durch ASS diesen Zustand verschlimmern kann. Bei Personen mit abgeheilten ASS-induzierten Geschwüren traten unter ASS plus dem Protonenpumpenhemmer (PPI) Esomeprazol jedoch weniger häufig wiederkehrende Geschwürblutungen auf als unter Clopidogrel. Eine Prophylaxe mit Protonenpumpeninhibitoren zusammen mit Clopidogrel nach einem akuten Koronarsyndrom kann jedoch zu einem Anstieg der kardialen Nebenwirkungen führen, möglicherweise aufgrund der Hemmung von CYP2C19, das für die Umwandlung von Clopidogrel in seine aktive Form erforderlich ist. Die Europäische Arzneimittelagentur hat eine öffentliche Erklärung zu einer möglichen Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern abgegeben. Mehrere Kardiologen haben jedoch Bedenken geäußert, dass die Studien, auf denen diese Warnungen beruhen, viele Einschränkungen aufweisen und dass nicht sicher ist, ob eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern tatsächlich besteht. ⓘ
Clopidogrel ist angezeigt zur Vorbeugung gegen atherothrombotische Ereignisse:
- als Monotherapie nach einem kurz zuvor aufgetretenen Herzinfarkt oder bei Bestehen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). Zur Rezidivprophylaxe eines Schlaganfalles kommt es aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nur bei Vorliegen eines erhöhten Rezidivrisikos in Betracht oder wenn zugleich andere Gründe für seine Verordnung vorliegen. ⓘ
- in Kombination mit Acetylsalicylsäure bei
- einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung („instabile Angina Pectoris“ oder „Non-Q-Wave-Myokardinfarkt“, vgl. EKG-Nomenklatur), auch, wenn eine Gefäßstütze (Stent) in eine verschlossene oder verengte Koronararterie eingesetzt wurde, um den Blutfluss wiederherzustellen,
- nach einem Herzinfarkt mit ST-Strecken-Hebung (STEMI, „ST-segment elevation myocardial infarction“) begleitend zur Thrombolyse ⓘ
- Da die maximale Wirkung bei einer Dosierung von 75 mg erst nach 3 bis 7 Tagen zu erwarten ist, ist bei einem akuten Koronarsyndrom die Gabe einer Ladedosis angezeigt. Nach der üblichen Ladedosis von 300 mg oder – nach der ISAR-REACT-Studie besser – 600 mg Clopidogrel tritt die Wirkung schon nach zwei (bis sechs) Stunden ein. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit einer Clopidogrel-Therapie gehören:
- Thrombotische thrombozytopenische Purpura (Häufigkeit: vier pro eine Million behandelter Patienten)
- Blutungen - die jährliche Inzidenz von Blutungen kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Aspirin erhöht sein. ⓘ
In der CURE-Studie wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung mit Aspirin plus Clopidogrel oder Placebo behandelt und bis zu einem Jahr lang beobachtet. Es wurden die folgenden Raten schwerer Blutungen festgestellt:
- Irgendwelche schweren Blutungen: Clopidogrel 3,7 %, Placebo 2,7
- Lebensbedrohliche Blutungen: Clopidogrel 2,2%, Placebo 1,8%
- Hämorrhagischer Schlaganfall: Clopidogrel 0,1%, Placebo 0,1% ⓘ
In der CAPRIE-Studie wurde bei Personen, die kürzlich einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt erlitten hatten, über einen Zeitraum von 1,6 Jahren eine Clopidogrel-Monotherapie mit einer Aspirin-Monotherapie verglichen. In dieser Studie wurden die folgenden Blutungsraten beobachtet.
- Gastrointestinale Blutungen: Clopidogrel 2,0 %, Aspirin 2,7
- Intrakranielle Blutungen: Clopidogrel 0,4 %, Aspirin 0,5 %. ⓘ
In der CAPRIE-Studie war Juckreiz die einzige unerwünschte Wirkung, die bei Clopidogrel häufiger auftrat als bei Aspirin. In der CURE-Studie gab es keinen Unterschied in der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die keine Blutungen waren. ⓘ
Hautausschläge und Juckreiz traten in den Studien nur selten auf (zwischen 0,1 und 1 % der Patienten); schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. ⓘ
Wechselwirkungen
Clopidogrel hat im Allgemeinen ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Die Kombination mit anderen Arzneimitteln, die die Blutgerinnung beeinflussen, wie z. B. Aspirin, Heparine und Thrombolytika, zeigte keine relevanten Wechselwirkungen. Naproxen erhöhte jedoch die Wahrscheinlichkeit okkulter gastrointestinaler Blutungen, wie dies auch bei anderen nichtsteroidalen Entzündungshemmern der Fall sein kann. Da Clopidogrel das Leberenzym CYP2C19 in zellulären Modellen hemmt, wurde die Theorie aufgestellt, dass es die Blutplasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen könnte, die durch dieses Enzym verstoffwechselt werden, wie Phenytoin und Tolbutamid. Klinische Studien haben gezeigt, dass dieser Mechanismus für praktische Zwecke irrelevant ist. ⓘ
Im November 2009 gab die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) bekannt, dass Clopidogrel bei Personen, die die Protonenpumpenhemmer Omeprazol oder Esomeprazol einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden sollte, während Pantoprazol sicher zu sein scheint. Der neuere Thrombozytenaggregationshemmer Prasugrel hat nur minimale Wechselwirkungen mit (Es)Omeprazol und könnte sich daher als besserer Thrombozytenaggregationshemmer für Menschen eignen, die diese Protonenpumpenhemmer einnehmen (sofern keine anderen Gegenanzeigen vorliegen). ⓘ
Pharmakologie
Clopidogrel ist ein Prodrug, welches unter anderem über das Enzym Cytochrom P450 2C19 (einem Isoenzym von Cytochrom P450) in seine aktive Form überführt wird. Einige Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielsweise Omeprazol und Lansoprazol, werden ebenfalls über dieses Enzym abgebaut. Bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneistoffen wurden verminderte Plasmaspiegel des aktiven Clopidogrel-Metaboliten gefunden. Es gibt Hinweise aus Studien, dass diese Interaktion klinisch nicht relevant ist. ⓘ
Das Cytochrom P450 2C19 unterliegt ferner einem ausgeprägten genetischen Polymorphismus. Es kann entweder weniger oder verstärkt gebildet werden. Bei „Poor Metabolizern“ (schlechte Metabolisierer) kann die Konkurrenz zwischen dem Protonenpumpenhemmer und Clopidogrel um das CYP2C19 die Situation, dass zu wenig Clopidogrel in die aktive Form überführt wird, zusätzlich verschärfen. ⓘ
Mechanismus der Wirkung
Clopidogrel ist ein Prodrug, das in zwei Schritten aktiviert wird, zunächst durch die Enzyme CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6, dann durch CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 und CYP3A. Der aktive Metabolit hemmt dann spezifisch und irreversibel den P2Y12-Subtyp des ADP-Rezeptors, der für die Aktivierung der Blutplättchen und die eventuelle Vernetzung durch das Protein Fibrin wichtig ist. Die Thrombozytenhemmung kann zwei Stunden nach einer oralen Einzeldosis Clopidogrel nachgewiesen werden, aber der Wirkungseintritt ist langsam, so dass eine Ladedosis von 600 oder 300 mg verabreicht wird, wenn eine schnelle Wirkung erforderlich ist. ⓘ
Pharmakokinetik und Metabolismus
Nach wiederholter oraler Gabe von 75 mg Clopidogrel (Base) sind die Plasmakonzentrationen der Ausgangsverbindung, die keine plättchenhemmende Wirkung hat, sehr niedrig und liegen im Allgemeinen zwei Stunden nach der Verabreichung unter der Bestimmungsgrenze (0,258 µg/l). ⓘ
Clopidogrel wird in der Leber durch Cytochrom-P450-Enzyme, einschließlich CYP2C19, aktiviert. Aufgrund der Öffnung des Thiophenrings weist die chemische Struktur des aktiven Metaboliten drei stereochemisch relevante Stellen auf, so dass es insgesamt acht mögliche Isomere gibt. Dabei handelt es sich um ein Stereozentrum bei C4 (an die -SH-Thiolgruppe gebunden), eine Doppelbindung bei C3-C16 und das ursprüngliche Stereozentrum bei C7. Nur eine der acht Strukturen ist ein aktiver Thrombozytenaggregationshemmer. Diese hat die folgende Konfiguration: Z-Konfiguration an der C3-C16-Doppelbindung, die ursprüngliche S-Konfiguration an C7 und, obwohl das Stereozentrum an C4 nicht direkt bestimmt werden kann, da die Thiolgruppe zu reaktiv ist, deutet die Arbeit mit dem aktiven Metaboliten des verwandten Medikaments Prasugrel darauf hin, dass die R-Konfiguration der C4-Gruppe für die P2Y12- und plättchenhemmende Aktivität entscheidend ist. ⓘ
Der aktive Metabolit hat eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 0,5 bis 1,0 Stunden und wirkt durch Bildung einer Disulfidbrücke mit dem ADP-Rezeptor der Blutplättchen. Bei Patienten mit einem abweichenden CYP2C19-Allel ist die Wahrscheinlichkeit, zu sterben oder Komplikationen zu erleiden, 1,5 bis 3,5 Mal höher als bei Patienten mit dem hochfunktionalen Allel. ⓘ
Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel beim Menschen wurden in den fünf Tagen nach der Verabreichung etwa 50 % mit dem Urin und 46 % mit den Fäkalien ausgeschieden. ⓘ
- Wirkung von Lebensmitteln: Die Verabreichung von Clopidogrel-Bisulfat zu den Mahlzeiten veränderte die Bioverfügbarkeit von Clopidogrel nicht signifikant, wie anhand der Pharmakokinetik des wichtigsten zirkulierenden Metaboliten ermittelt wurde.
- Absorption und Verteilung: Clopidogrel wird nach oraler Verabreichung wiederholter Dosen von 75 Milligramm Clopidogrel (Base) rasch resorbiert, wobei die Plasmaspitzenwerte (etwa 3 mg/l) des zirkulierenden Hauptmetaboliten etwa eine Stunde nach der Verabreichung erreicht werden. Die Pharmakokinetik des zirkulierenden Hauptmetaboliten ist linear (Plasmakonzentrationen steigen proportional zur Dosis) im Dosisbereich von 50 bis 150 mg Clopidogrel. Die Absorption beträgt mindestens 50 %, basierend auf der Urinausscheidung von Clopidogrel-bezogenen Metaboliten.
Clopidogrel und der wichtigste zirkulierende Metabolit binden in vitro reversibel an menschliche Plasmaproteine (98 % bzw. 94 %). Die Bindung ist in vitro bis zu einer Konzentration von 110 μg/ml nicht sättigbar. ⓘ
- Metabolismus und Ausscheidung: In vitro und in vivo wird Clopidogrel rasch zu seinem Carbonsäurederivat hydrolysiert. In Plasma und Urin wird auch das Glucuronid des Carbonsäurederivats beobachtet. ⓘ
Im März 2010 fügte die US-Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) einen Warnhinweis zu Plavix hinzu, der darauf hinweist, dass das Medikament bei Menschen, die nicht in der Lage sind, das Medikament in seine aktive Form umzuwandeln, weniger wirksam sein kann. ⓘ
Pharmakogenetik
CYP2C19 ist ein wichtiges arzneimittelmetabolisierendes Enzym, das die Biotransformation vieler klinisch nützlicher Arzneimittel katalysiert, darunter Antidepressiva, Barbiturate, Protonenpumpenhemmer sowie Malariamittel und Antitumormittel. Clopidogrel ist eines der Medikamente, die durch dieses Enzym verstoffwechselt werden. ⓘ
Im März 2010 hat die US-Arzneimittelbehörde FDA einen Warnhinweis auf Plavix angebracht, um Patienten und Gesundheitsdienstleister darauf aufmerksam zu machen, dass für Patienten, die CYP2C19 schlecht verstoffwechseln (das sind bis zu 14 % der Patienten), ein hohes Risiko für ein Therapieversagen besteht und dass Tests verfügbar sind. Patienten mit Varianten des Cytochroms P-450 2C19 (CYP2C19) haben niedrigere Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel, eine geringere Hemmung der Blutplättchen und ein 3,58-fach höheres Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse wie Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall; das Risiko war bei CYP2C19-armen Metabolisierern am größten. ⓘ
Eine veröffentlichte Übersichtsarbeit zeigte, dass einige Mutationen der Gene CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6 und CYP1A2 die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Clopidogrel-Behandlung beeinflussen können. So sprechen Patienten, die die Mutationen CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3 und CYP2B6*5 in sich tragen, möglicherweise nicht auf Clopidogrel an, da die Wirksamkeit der Thrombozytenhemmung bei ihnen gering ist. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Wirtschaft
Plavix wird weltweit in fast 110 Ländern vermarktet und erzielte im Jahr 2009 einen Umsatz von 6,6 Milliarden US-Dollar. Im Jahr 2007 war es das zweitmeistverkaufte Medikament der Welt und verzeichnete 2007 immer noch ein Wachstum von über 20 %. Der Umsatz in den USA lag 2008 bei 3,8 Milliarden US-Dollar. ⓘ
Vor dem Auslaufen seines Patents war Clopidogrel das zweitmeistverkaufte Medikament der Welt. Im Jahr 2010 erzielte es einen weltweiten Umsatz von über 9 Milliarden US-Dollar. ⓘ
Im Jahr 2006 wurde ein Clopidogrel-Generikum kurzzeitig von Apotex, einem kanadischen Generikahersteller, auf den Markt gebracht, bevor ein Gerichtsbeschluss die weitere Produktion bis zur Klärung eines von Bristol-Myers Squibb angestrengten Patentverletzungsverfahrens stoppte. Das Gericht entschied, dass das Patent von Bristol-Myers Squibb gültig war und bis November 2011 Schutz bot. Die FDA verlängerte den Patentschutz für Clopidogrel um sechs Monate und gewährte Exklusivität, die am 17. Mai 2012 auslaufen würde. Am 17. Mai 2012 ließ die FDA Generika von Plavix zu. ⓘ
Bezeichnungen
Generisches Clopidogrel wird von vielen Unternehmen weltweit unter zahlreichen Markennamen vermarktet. ⓘ
Liste der Markennamen ⓘ
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Im März 2017 waren die Marken Aclop, Actaclo, Agregex, Agrelan, Agrelax, Agreless, Agrelex, Agreplat, Anclog, Angiclod, Anplat, Antiagrex, Antiban, Antigrel, Antiplaq, Antiplar, Aplate, Apolets, Areplex, Artepid, Asogrel, Atelit, Atelit, Ateplax, Atervix, Atheros, Athorel, Atrombin, Attera, Bidogrel, Bigrel, Borgavix, Carder, Cardogrel, Carpigrel, Ceraenade, Ceruvin, Cidorix, Clatex, Clavix, Clentel, Clentel, Clidorel, Clodel, Clodelib, Clodian, Clodil, Cloflow, Clofre, Clogan, Clogin, Clognil, Clogrel, Clogrelhexal, Clolyse, Clont, Clood, Clopacin, Clopcare, Clopeno, Clopex Agrel, Clopez, Clopi, Clopid, Clopida, Clopidep, Clopidexcel, Clopidix, Clopidogrel, Clopidogrelum, Clopidomed, Clopidorex, Clopidosyn, Clopidoteg, Clopidowel, Clopidra, Clopidrax, Clopidrol, Clopigal, Clopigamma, Clopigrel, Clopilet, Clopimed, Clopimef, Clopimet, Clopinovo, Clopione, Clopiright, Clopirite, Clopirod, Clopisan, Clopistad, Clopistad, Clopitab, Clopithan, Clopitro, ClopiVale, Clopivas, Clopivaz, Clopivid, Clopivin, Clopix, Cloplat, Clopra, Cloprez, Cloprez, Clopval, Clorel, Cloriocard, Cloroden, Clotix, Clotiz, Clotrombix, Clova, Clovas, Clovax, Clovelen, Clovex, Clovexil, Clovix, Clovvix, Copalex, Copegrel, Copidrel, Copil, Cordiax, Cordix, Corplet, Cotol, CPG, Cugrel, Curovix, Dapixol, Darxa, Dasogrel-S, Dclot, Defrozyp, Degregan, Deplat, Deplatt, Diclop, Diloxol, Dilutix, Diporel, Doglix, Dogrel, Dogrel, Dopivix, Dorel, Dorell, Duopidogrel, DuoPlavin, Eago, Egitromb, Espelio, Eurogrel, Expansia, Farcet, Flucogrel, Fluxx, Freeclo, Globel, Glopenel, Grelet, Greligen, Grelix, Grepid, Grepid, Grindokline, Heart-Free, Hemaflow, Hyvix, Idiavix, Insigrel, Iscover, Iskimil, Kafidogran, Kaldera, Kardogrel, Karum, Kerberan, Keriten, Klepisal, Klogrel, Klopide, Klopidex, Klopidogrel, Klopik, Klopis, Kogrel, Krossiler, Larvin, Lodigrel, Lodovax, Lofradyk, Lopigalel, Lopirel, Lyvelsa, Maboclop, Medigrel, Miflexin, Mistro, Mogrel, Monel, Monogrel, Moytor, Myogrel, Nabratin, Nadenel, Nefazan, Niaclop, Nivenol, Noclog, Nofardom, Nogreg, Nogrel, Noklot, Norplat, Novigrel, Oddoral, Odrel, Olfovel, Opirel, Optigrel, Panagrel, Pedovex, Pegorel, Piax, Piclokare, Pidgrel, Pidogrel, Pidogul, Pidovix, Pigrel, Pingel, Placta, Pladel, Pladex, Pladogrel, Plagerine, Plagrel, Plagril, Plagrin, Plahasan, Plamed, Planor, PlaquEx, Plasiver, Plataca, Platarex, Platec, Platel, Platelex, Platexan, Platil, Platless, Platogrix, Platrel, Plavedamol, Plavicard, Plavictonal, Plavidosa, Plavigrel, Plavihex, Plavitor, Plavix, Plavocorin, Plavogrel, Plavos, Pleyar, Plogrel, Plvix, Pravidel, Pregrel, Provic, Psygrel, Q. O. L, Ravalgen, Replet, Respekt, Revlis, Ridlor, Roclas, Rozak, Sanvix, Sarix, Sarovex, Satoxi, Shinclop, Sigmagrel, Simclovix, Sintiplex, Stazex, Stroka, Stromix, Sudroc, Synetra, Talcom, Tansix, Tessyron, Thinrin, Throimper, Thrombifree, Thrombo, Timiflo, Tingreks, Torpido, Triosal, Trogran, Troken, Trombex, Trombix, Tuxedon, Unigrel, Unplaque, Vaclo, Vasocor, Vatoud, Venicil, Vidogrel, Vivelon, Vixam, Xydrel, Zakogrel, Zillt, Zopya, Zylagren, Zyllt, und Zystol. Ab 2017 wurde es als Kombinationspräparat mit Acetylsalicylsäure (Aspirin) unter den Markennamen Anclog Plus, Antiban-ASP, Asclop, Asogrel-A, Aspin-Plus vermarktet, Cargrel-A, Clas, Clasprin, Clavixin Duo, Clodrel Forte, Clodrel Plus, Clofre AS, Clognil Plus, Clontas, Clopid-AS, Clopid-AS, Clopida A, Clopil-A, Clopirad-A, Clopirin, Clopitab-A, Clorel-A, Clouds, Combiplat, Coplavix, Coplavix, Cugrel-A, Dorel Plus, DuoCover, DuoCover, DuoPlavin, DuoPlavin, Ecosprin Plus, Grelet-A, Lopirel Plus, Myogrel-AP, Noclog Plus, Noklot Plus, Norplat-S, Odrel Plus, Pidogul A, Pladex-A, Plagerine-A, Plagrin Plus, Plavix Plus, Replet Plus, Stromix-A und Thrombosprin. |
Tiermedizinische Anwendungen
Clopidogrel hat sich als wirksam bei der Verringerung der Thrombozytenaggregation bei Katzen erwiesen, so dass seine Verwendung zur Vorbeugung von Aortenthromboembolien bei Katzen befürwortet wird. ⓘ
Synthese
Clopidogrel ist chiral; in der Literatur sind vielstufige Synthesewege von Clopidogrel beschrieben. Von den beiden Enantiomeren wird die (S)-(+)-Form pharmazeutisch verwendet, wobei Clopidogrel in der Form eines Salzes, wie z. B. Hydrogensulfat, Besilat (Benzolsulfonat) oder Hydrochlorid, zum Einsatz kommt. ⓘ
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Da Clopidogrel die Blutgerinnung hemmt, sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen das Auftreten von Blutungen, beispielsweise Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Hämatome (blaue Flecken), Blut im Urin, in wenigen Fällen auch Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in Gelenken. Daneben können Magen-Darm-Beschwerden und gelegentlich Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel sowie Hautausschläge vorkommen. Eine sehr seltene Nebenwirkung stellt vermutlich die Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom) dar. Im Vergleich zu Acetylsalicylsäure sind Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt unter Clopidogrel seltener. ⓘ
Eine Behandlung mit Clopidogrel sollte nach rückenmarksnahen Anästhesieverfahren wie der Spinalanästhesie oder Periduralanästhesie erst nach der Entfernung des Katheters begonnen werden. Vor einer rückenmarksnahen Anästhesie sollten mindestens sieben Tage seit der letzten Einnahme von Clopidogrel vergangen sein. Ebenso sollte Clopidogrel sieben Tage vor einer geplanten Operation abgesetzt werden, wenn ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist. ⓘ
Wenn Clopidogrel überdosiert wird oder z. B. wegen einer Notfall-Operation die Clopidogrel-Wirkung sofort aufgehoben werden soll, besteht das Problem, dass die im Körper befindlichen Thrombozyten unwiederbringlich gehemmt sind. Ein Gegenmittel, um die Wirkung von Clopidogrel aufzuheben, ist nicht vorhanden. Da Thrombozyten eine Lebenszeit von 7 bis 10 Tagen haben und neue Thrombozyten nur langsam und kontinuierlich hergestellt werden, dauert es mehrere Tage, bis wieder ausreichend funktionsfähige neue Thrombozyten gebildet wurden. Wenn die Thrombozytenfunktion z. B. wegen einer Notfall-Operation sofort wiederhergestellt werden muss, müssen Fremdblut-Thrombozytenkonzentrate gegeben werden. Dabei ist zu beachten, dass noch 6 Stunden nach der Einnahme von Clopidogrel 50 % des Clopidogrels im Blut vorhanden sind (Halbwertszeit) und dadurch die verabreichten neuen Thrombozyten auch gehemmt werden. ⓘ
Pharmakokinetik
- Bioverfügbarkeit: 50 %
- Verstoffwechselung: Leber
- Halbwertszeit: 7–8 Stunden
- Ausscheidung: 50 % Niere, 46 % Leber ⓘ
Clopidogrel-Resistenz
In verschiedenen Studien zeigte sich bei 5 bis 44 % der Patienten eine unzureichende Wirkung von Clopidogrel. Eine Ursache für diese Clopidogrel-Resistenz liegt in dem häufigen Funktionsverlust des Gens CYP2C19, dessen Genprodukt, Cytochrom P450 2C19, an der Entstehung des aktiven Wirkstoffs aus dem wirkungslosen Prodrug beteiligt ist. ⓘ
Rund 25 % der weißen amerikanischen Bevölkerung und rund 30 % der Afro-Amerikanischen Bevölkerung tragen ein CYP2C19 Allel mit verlorener oder reduzierter Funktion des Enzyms bei der Verarbeitung von Clopidogrel. Ob bei einer Teilresistenz durch höhere Dosen eine Wirkungssteigerung erzielt werden könnte ist unklar. Seit Anfang 2013 gibt es einen Test, mit dem die individuelle Aktivität des CYP2C19 bestimmt werden kann, um die eventuelle Unwirksamkeit des Clopidogrels zu bestimmen. ⓘ
Entwicklung und Vermarktung
Clopidogrel wurde nach Ticlopidin (Markteintritt 1993) als dessen Strukturvariante gemeinsam von Sanofi-Aventis und Bristol-Myers Squibb entwickelt, es unterscheidet sich durch eine Methylformiat-Seitenkette von diesem. Als Clopidogrel-haltige Arzneimittel kamen erstmals 1998 Plavix bzw. Iscover auf den Markt, die zu den ersten zählen, die über das 1995 eingeführte zentrale Zulassungsverfahren EU-weit zugelassen wurden. ⓘ
Nachdem in Deutschland bereits im Mai 2008 die ersten Zulassungen für Clopidogrel-haltige Generika erteilt wurden, hatte der Erstanbieter Sanofi-Aventis per Rechtsmittel vergeblich versucht, deren Markteinführung zu verhindern, weil er den neuen Anbietern und der Zulassungsbehörde einen Verstoß gegen den arzneimittelrechtlich zugestandenen 10-jährigen Unterlagenschutz (der im Juli 2008 endete) auf das Dossier des Originalprodukts unterstellte. Allerdings hatten die neuen Präparate die arzneimittelrechtliche Vermarktungserlaubnis nicht über eine auf die klinischen Daten des Erstanbieters bezugnehmende Zulassung erhalten, sondern über das Verfahren der Neuzulassung, wobei allerdings lediglich eine in Indien erstellte Vergleichsstudie mit 46 Probanden von Clopidogrelbesilat mit Clopidogrelhydrogensulfat vorgelegt wurde. Der frühe Marktzugang war brisant vor dem Hintergrund, dass Plavix das Arzneimittel mit dem weltweit zweitgrößten Umsatz darstellte. Die neu zugelassenen Präparate waren anfangs rund ein Fünftel billiger als die Originalpäparate. ⓘ
Während Sanofi-Aventis und Bristol-Myers Squibb Clopidogrel in Form seines Hydrogensulfat-Salzes in Iscover bzw. Plavix einsetzen, enthalten die Generika andere Salze (Clopidogrelbesilat, Clopidogrelhydrochlorid). Patentrechte der Erstanbieter sind dadurch nicht verletzt. Belege für eine unterschiedliche Wirksamkeit gibt es nicht. ⓘ
Sanofi-Aventis entwickelte ferner ein Mittel bestehend aus der fixen Kombination von 75 mg Clopidogrel und 75 oder 100 mg Acetylsalicylsäure, das die kombinierte Erhaltungstherapie (siehe Anwendungsgebiete) mit einer einzigen Tablette ermöglicht. ⓘ
Kosten-Nutzen-Vergleich
Clopidogrel 75 mg war im Jahr 2009 mit etwa 247 € pro 100 Tabletten als Originalpräparat etwa 80 mal so teuer und als Generikum mit etwa 180 € etwa 60 mal so teuer wie ASS 100 mg (als Generikum etwa 3 € je 100 Tabletten). ⓘ
Im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) untersuchte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), ob dieser 60 bis 80-fach höhere Preis gegenüber Acetylsalicylsäure (ASS) gerechtfertigt ist oder ob dieses Präparat keinen überlegenen Nutzen gegenüber einer Behandlung mit ASS besitzt. Im am 30. Juni 2006 veröffentlichten Abschlussbericht kommt das Institut zu dem Schluss: „Die Langzeittherapie mit Clopidogrel (Monotherapie) hat im Vergleich zu einer Behandlung mit ASS bei Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit einen Zusatznutzen in Bezug auf die Reduktion des Risikos für vaskuläre/thromboembolische Ereignisse.“ Jedoch, so der Bericht weiter, liege für eine Reduzierung der Gesamtsterblichkeit kein Nachweis vor. ⓘ
Handelsnamen
Monopräparate
- 75 mg: Plavix (EU, CH), Iscover (EU), Clogombix (A), diverse Generika
- 300 mg: Plavix (EU, CH), Iscover (EU) ⓘ
Kombinationsarzneimittel
- 75 mg Clopidogrel + 75 mg oder 100 mg Acetylsalicylsäure: DuoPlavin (EU, CH), DuoCover (EU) ⓘ