Mikrozephalie

Mikrozephalie ⓘ
Ein Baby mit Mikrozephalie (links) im Vergleich zu einem Baby mit typischer Kopfgröße
Aussprache	/ˌmaɪkroʊˈsɛfəliː/
Fachgebiet	Medizinische Genetik, Psychiatrie, Neurologie
Symptome	Abnorm kleiner Kopf und Gehirn, neurologische Beeinträchtigungen
Komplikationen	Neurologische Beeinträchtigungen
Übliches Auftreten	Angeboren
Dauer	Lebenslang
Ursachen	In der Regel genetisch bedingt oder Toxinexposition während der Schwangerschaft
Vorbeugung	Vermeiden von Alkoholkonsum während der Schwangerschaft
Häufigkeit	2-12 pro 10.000 Geburten

Eine Mutter hält ihren Sohn im Arm, der mit Mikrozephalie aufgrund einer vertikal übertragenen Infektion mit dem Zika-Virus geboren wurde ⓘ

Mikrozephalie (von neulateinisch microcephalia, von altgriechisch μικρός mikrós "klein" und κεφαλή kephalé "Kopf") ist ein medizinischer Zustand, bei dem der Kopf kleiner als normal ist. Mikrozephalie kann bei der Geburt vorhanden sein oder sich in den ersten Lebensjahren entwickeln. Da das Wachstum des Gehirns mit dem Wachstum des Kopfes korreliert, haben Betroffene häufig eine geistige Behinderung, eine schlechte Motorik, Sprachstörungen, abnorme Gesichtszüge, Krampfanfälle und Zwergwuchs. ⓘ

Die Störung wird durch eine Unterbrechung der genetischen Prozesse verursacht, die das Gehirn früh in der Schwangerschaft formen, obwohl die Ursache in den meisten Fällen nicht identifiziert wird. Viele genetische Syndrome können zu Mikrozephalie führen, darunter chromosomale und Einzelgene, allerdings fast immer in Kombination mit anderen Symptomen. Mutationen, die ausschließlich zu Mikrozephalie führen (primäre Mikrozephalie), existieren, sind aber weniger häufig. Externe Toxine für den Embryo, wie Alkohol während der Schwangerschaft oder vertikal übertragene Infektionen, können ebenfalls zu Mikrozephalie führen. Die Mikrozephalie ist ein wichtiger neurologischer Hinweis oder ein Warnzeichen, aber ihre Definition ist nicht einheitlich. In der Regel wird sie als ein Kopfumfang (HC) definiert, der mehr als zwei Standardabweichungen unter dem Mittelwert für Alter und Geschlecht liegt. Einige Wissenschaftler plädieren dafür, ihn als Kopfumfang zu definieren, der mehr als drei Standardabweichungen unter dem Mittelwert für Alter und Geschlecht liegt. ⓘ

Es gibt keine spezifische Behandlung, die den Kopfumfang wieder normalisiert. Im Allgemeinen ist die Lebenserwartung von Menschen mit Mikrozephalie verringert, und die Prognose für eine normale Gehirnfunktion ist schlecht. Gelegentliche Fälle entwickeln eine normale Intelligenz und wachsen normal (abgesehen von einem anhaltend kleinen Kopfumfang). Berichten zufolge tritt Mikrozephalie in den Vereinigten Staaten bei 2 bis 12 Babys pro 10.000 Geburten auf. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10 ⓘ
Q02	Mikrozephalie - Hydromikrozephalie - Mikrenzephalie
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Kopf-Tomogramme. Links: Normal. Rechts: Mikrozephalie ⓘ

Person mit einer Mikrozephalie ⓘ

Gründe hierfür können eine Fehlentwicklung des Gehirns (Dyszephalie, Mikroenzephalie) oder ein vorzeitiger Verschluss der Schädelnähte (Kraniostenose) mit daraus folgender Dyskranie bzw. Mikrokranie sein. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Es gibt eine Vielzahl von Symptomen, die bei Kindern auftreten können. Säuglinge mit Mikrozephalie werden entweder mit einer normalen oder einer reduzierten Kopfgröße geboren. In der Folge wächst der Kopf nicht, während sich das Gesicht normal weiterentwickelt. Das Ergebnis ist ein Kind mit einem kleinen Kopf, einer zurückweichenden Stirn und einer lockeren, oft faltigen Kopfhaut. Je älter das Kind wird, desto deutlicher wird die Kleinwüchsigkeit des Schädels, obwohl auch der gesamte Körper oft untergewichtig und zwergenhaft ist. ⓘ

Die intellektuelle Entwicklung ist häufig stark beeinträchtigt, aber Störungen der motorischen Funktionen können erst im späteren Leben auftreten. Betroffene Neugeborene haben in der Regel auffällige neurologische Defekte und Krampfanfälle. Die Entwicklung der motorischen Funktionen und der Sprache kann verzögert sein. Hyperaktivität und geistige Behinderung treten häufig auf, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß. Auch Krampfanfälle können auftreten. Die motorischen Fähigkeiten variieren und reichen von Ungeschicklichkeit bei einigen bis zu spastischer Tetraplegie bei anderen. ⓘ

Ursachen

Neurale Scans eines normal großen Schädels (links) und eines Falls von Mikrozephalie (rechts) ⓘ

Ältere Frau mit Mikrozephalie ⓘ

Sechs mikrozephale Geschwister ⓘ

Mikrozephalie ist eine Art von Schädelerkrankung. Sie wird je nach Ausprägung in zwei Typen eingeteilt: ⓘ

Angeboren

• Isoliert
  1. Familiäre (autosomal rezessive) Mikrozephalie
  2. Autosomal dominante Mikrozephalie
  3. X-chromosomale Mikrozephalie
  4. Chromosomal (balancierte Rearrangements und Ringchromosom)
• Syndrome
  • Chromosomale
    1. Polen-Syndrom
    2. Down-Syndrom
    3. Edward-Syndrom
    4. Patau-Syndrom
    5. Unausgewogene Rearrangements
  • Kontinuierliche Gendeletion
    1. 4p-Deletion (Wolf-Hirschhorn-Syndrom)
    2. 5p-Deletion (Cri-du-chat)
    3. 7q11.23-Deletion (Williams-Syndrom)
    4. 22q11-Deletion (DiGeorge-Syndrom)
• Einzelne Gendefekte
  1. Smith-Lemli-Opitz-Syndrom
  2. Seckel-Syndrom
  3. Cornelia-de-Lange-Syndrom
  4. Holoprosencephalie
  5. Primäre Mikrozephalie 4
  6. Wiedemann-Steiner-Syndrom
• Erworben
  • Disruptive Verletzungen
    1. Ischämischer Schlaganfall
    2. Hämorrhagischer Schlaganfall
    3. Tod eines monozygoten Zwillings
  • Vertikal übertragene Infektionen
    1. Angeborene Cytomegalovirus-Infektion
    2. Toxoplasmose
    3. Kongenitales Röteln-Syndrom
    4. Kongenitales Varizellen-Syndrom
    5. Zika-Virus (siehe Zika-Fieber#Mikrozephalie)
  • Drogen
    1. Fetales Hydantoin-Syndrom
    2. Fetales Alkoholsyndrom
• Andere
  1. Strahlenbelastung der Mutter
  2. Mütterliche Unterernährung
  3. Mütterliche Phenylketonurie
  4. Schlecht eingestellter Schwangerschaftsdiabetes
  5. Hyperthermie
  6. Mütterliche Hypothyreose
  7. Plazenta-Insuffizienz
  8. Kraniosynostose ⓘ

Postnatales Auftreten

• Genetisch
  • Angeborene Störungen des Stoffwechsels
    1. Angeborene Störung der Glykosylierung
    2. Mitochondriale Störungen
    3. Peroxisomale Störung
    4. Glukose-Transporter-Defekt
    5. Menkes-Krankheit
    6. Angeborene Störungen des Aminosäurestoffwechsels
    7. Organische Azidämie
• Syndrome
  • Kontinuierliche Gendeletion
    1. 17p13.3-Deletion (Miller-Dieker-Syndrom)
  • Einzelne Gendefekte
    1. Rett-Syndrom (hauptsächlich Mädchen)
    2. Nijmegen-Breakage-Syndrom
    3. X-chromosomale Lissenzephalie mit abnormen Genitalien
    4. Aicardi-Goutières-Syndrom
    5. Ataxie-Telangiektasie
    6. Cohen-Syndrom
    7. Cockayne-Syndrom
• Erworben
  • Disruptive Verletzungen
    1. Traumatische Hirnverletzung
    2. Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie
    3. Ischämischer Schlaganfall
    4. Hämorrhagischer Schlaganfall
  • Infektionen
    1. Kongenitale HIV-Enzephalopathie
    2. Hirnhautentzündung
    3. Enzephalitis
  • Gifte
    • Chronisches Nierenversagen
  • Entbehrung
    1. Schilddrüsenunterfunktion
    2. Anämie
    3. Angeborene Herzkrankheit
    4. Unterernährung ⓘ

Die meisten Fälle von Mikrozephalie werden durch genetische Mutationen verursacht. Einerseits wurden Zusammenhänge zwischen Autismus, Genduplikationen und Makrozephalie festgestellt. Auf der anderen Seite wurde ein Zusammenhang zwischen Schizophrenie, Gendeletionen und Mikrozephalie festgestellt. Mehrere Gene wurden als "MCPH"-Gene bezeichnet, nach Microcephalin (MCPH1), aufgrund ihrer Rolle bei der Gehirngröße und primären Mikrozephalie-Syndromen, wenn sie mutiert sind. Neben Microcephalin sind dies WDR62 (MCPH2), CDK5RAP2 (MCPH3), KNL1 (MCPH4), ASPM (MCPH5), CENPJ (MCPH6), STIL (MCPH7), CEP135 (MCPH8), CEP152 (MCPH9), ZNF335 (MCPH10), PHC1 (MCPH11) und CDK6 (MCPH12). Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen häufigen genetischen Varianten in bekannten Mikrozephalie-Genen (wie MCPH1 und CDK5RAP2) und normalen Variationen in der Hirnstruktur festgestellt, die mit Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen wurden, d. h. in erster Linie die Hirnrindenoberfläche und das Gesamtvolumen des Gehirns. ⓘ

Die Verbreitung des von Aedes-Mücken übertragenen Zika-Virus wird von der Internationalen Gesellschaft für Infektionskrankheiten und den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention als Ursache für die zunehmende Zahl kongenitaler Mikrozephalien genannt. Zika kann von einer schwangeren Frau auf ihren Fötus übertragen werden. Dies kann zu weiteren schweren Hirnfehlbildungen und Geburtsfehlern führen. In einer im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie wurde ein Fall dokumentiert, in dem das Zika-Virus im Gehirn eines Fötus nachgewiesen wurde, der die Morphologie der Mikrozephalie aufwies. ⓘ

Mikrolissenzephalie

Bei der Mikrozephalie handelt es sich um eine Kombination aus Mikrozephalie und Lissenzephalie (glatte Gehirnoberfläche aufgrund fehlender Sulci und Gyri). Die meisten Fälle von Mikrolissenzephalie werden in blutsverwandten Familien beschrieben, was auf einen autosomal-rezessiven Erbgang schließen lässt. ⓘ

Historische Ursachen der Mikrozephalie

Nach dem Abwurf der Atombomben "Little Boy" auf Hiroshima und "Fat Man" auf Nagasaki brachten mehrere Frauen in der Nähe des Abwurfsortes Kinder mit Mikrozephalie zur Welt, die zu diesem Zeitpunkt schwanger waren. Bei 7 Kindern aus einer Gruppe von 11 schwangeren Frauen im Alter von 11 bis 17 Wochen, die die Explosion in weniger als 1,2 km Entfernung vom Bodennullpunkt überlebt hatten, wurde Mikrozephalie festgestellt. Aufgrund ihrer Nähe zur Bombe erhielten die Kinder der schwangeren Frauen im Mutterleib eine biologisch signifikante Strahlendosis, die aufgrund der massiven Neutronenstrahlung des Little Boy mit geringerer Sprengkraft relativ hoch war. Forscher untersuchten 286 weitere Kinder, die sich während der Atombombenabwürfe im Mutterleib befanden, und stellten nach einem Jahr fest, dass diese Kinder häufiger an Mikrozephalie und geistiger Retardierung litten. ⓘ

Andere Zusammenhänge

Das intrakranielle Volumen wirkt sich ebenfalls auf diese Pathologie aus, da es mit der Größe des Gehirns zusammenhängt. ⓘ

Pathophysiologie

Mikrozephalie ist im Allgemeinen auf die verminderte Größe des größten Teils des menschlichen Gehirns, der Großhirnrinde, zurückzuführen. Der Zustand kann während der embryonalen und fötalen Entwicklung aufgrund einer unzureichenden Proliferation neuraler Stammzellen, einer gestörten oder verfrühten Neurogenese, des Absterbens neuraler Stammzellen oder Neuronen oder einer Kombination dieser Faktoren entstehen. Die Forschung an Tiermodellen wie Nagetieren hat viele Gene gefunden, die für ein normales Gehirnwachstum erforderlich sind. So regulieren beispielsweise die Gene des Notch-Signalwegs das Gleichgewicht zwischen Stammzellproliferation und Neurogenese in der Stammzellschicht, die als ventrikuläre Zone bekannt ist, und experimentelle Mutationen vieler Gene können bei Mäusen eine Mikrozephalie verursachen, die der menschlichen Mikrozephalie ähnelt. Mutationen des ASPM-Gens (abnormal spindle-like microcephaly-associated) werden mit Mikrozephalie beim Menschen in Verbindung gebracht, und bei Frettchen wurde ein Knockout-Modell entwickelt, das eine schwere Mikrozephalie aufweist. Darüber hinaus haben Viren wie das Cytomegalovirus (CMV) oder Zika gezeigt, dass sie die primäre Stammzelle des Gehirns - die radiale Gliazelle - infizieren und abtöten, was zu einem Verlust der zukünftigen Tochterneuronen führt. Der Schweregrad der Erkrankung kann vom Zeitpunkt der Infektion während der Schwangerschaft abhängen. ⓘ

Mikrozephalie ist ein gemeinsames Merkmal verschiedener genetischer Erkrankungen, die auf eine Störung der zellulären DNA-Schadensreaktion zurückzuführen sind. Bei Personen mit den folgenden Störungen der DNA-Schadensreaktion tritt Mikrozephalie auf: Nijmegen-Breakage-Syndrom, ATR-Seckel-Syndrom, MCPH1-abhängige primäre Mikrozephalie, Xeroderma pigmentosum Komplementationsgruppe A-Mangel, Fanconi-Anämie, Ligase-4-Mangelsyndrom und Bloom-Syndrom. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine normale Reaktion auf DNA-Schäden während der Gehirnentwicklung von entscheidender Bedeutung ist, möglicherweise zum Schutz vor der Induktion von Apoptose durch DNA-Schäden in Neuronen. ⓘ

Behandlung

Baby mit Mikrozephalie während einer physiotherapeutischen Behandlung ⓘ

Es gibt keine bekannte Heilung für Mikrozephalie. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Da einige Fälle von Mikrozephalie und die damit verbundenen Symptome auf einen Mangel an Aminosäuren zurückzuführen sein können, hat sich gezeigt, dass eine Behandlung mit Aminosäuren in diesen Fällen die Symptome wie Krampfanfälle und Verzögerungen der motorischen Funktionen verbessert. ⓘ

Geschichte

Brüder mit Mikrozephalie, 10 und 8 Jahre alt, 1904. Chirurgische Narben an den Köpfen von Kraniektomie-Operationen.

Zwei Fälle von Mikrozephalie aus Pennsylvania, 1906 oder 1907. Beachten Sie die atypische Darstellung im zweiten Fall. ⓘ

Menschen mit kleinen Köpfen wurden im alten Rom als öffentliches Spektakel zur Schau gestellt. ⓘ

Im 19. und frühen 20. Jahrhundert wurden Menschen mit Mikrozephalie manchmal an Freakshows in Nordamerika und Europa verkauft, wo sie unter dem Namen "Pinheads" bekannt waren. Viele von ihnen wurden als verschiedene Spezies dargestellt (z. B. "Affenmensch") und als "Missing Link" bezeichnet. Berühmte Beispiele sind Zip the Pinhead (obwohl er möglicherweise keine Mikrozephalie hatte), Maximo und Bartola sowie Schlitzie the Pinhead. Zip the Pinhead und Schlitzie the Pinhead, die auch in dem Film Freaks aus dem Jahr 1932 mitspielten, wurden als Einflüsse auf die Entwicklung der langjährigen Comicfigur Zippy the Pinhead, die von Bill Griffith geschaffen wurde, genannt. ⓘ

Bemerkenswerte Fälle

• Ein "Zwerg" aus Punt (dem alten Somalia) wurde dem letzten Herrscher des Alten Reiches von Ägypten, Pepi II. Neferkare (6. Dynastie, ca. 2125-2080 v. Chr.), von den Häuptlingen als Teilhonorar geschenkt; man könnte daraus schließen, dass diese Person ebenfalls mikrozephal war. In einem Brief, der im Britischen Museum aufbewahrt wird, gibt der junge König per Brief Anweisungen: "Harkhuf! Die Männer in Euren Diensten [Eskorten; Soldaten; Matrosen; Wachen usw.] sollen während der Reise zum Palast beim Schlafen sorgfältig auf den Kopf des Zwerges achten" (damit er nicht abfällt). Es könnte aber auch andere Gründe geben, die nichts mit der Mikrozephalie zu tun haben, usw.
• Triboulet, ein Hofnarr des Herzogs René von Anjou (nicht zu verwechseln mit dem etwas späteren Triboulet am französischen Hof).
• Jenny Lee Snow und Elvira Snow, deren Künstlernamen Pip bzw. Flip waren, waren Schwestern mit Mikrozephalie, die 1932 in dem Film Freaks mitspielten.
• Schlitze "Schlitzie" Surtees, möglicherweise als Simon Metz geboren, war ein weithin bekannter Sideshow-Darsteller und Schauspieler, der auch in Freaks auftrat.
• Lester "Beetlejuice" Green, Mitglied des Wack Packs von Radiomoderator Howard Stern. ⓘ

Strahleninduzierte Mikrozephalie

Die strahleninduzierte Mikrozephalie (lat. inducere „einleiten“) bezeichnet eine in mehreren epidemiologischen Untersuchungen beobachtete Besonderheit bei Kindern, die im Verlauf der Schwangerschaft einer erhöhten Strahlenbelastung ausgesetzt waren, z. B. aufgrund einer therapeutischen Bestrahlung wegen einer Krebs-Behandlung der Mutter oder bei Strahlenbelastungen, wie sie bei Atombombenopfern o. ä. nachzuweisen sind. Das Auftreten einer Mikrozephalie ist hier abhängig von der Strahlendosis. Die zur Auslösung dieser embryotoxischen Schädigung notwendigen Strahlendosen liegen über 0,1 Gy (10 rd), nach einer Dosis von 0,5 Gy (50 rd) muss mit einer hohen Inzidenz gerechnet werden. Die empfindliche Periode liegt in der 8. bis 15. Schwangerschaftswoche, in der sich die Nervenzellen ausbilden. ⓘ