Remdesivir
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||
| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Remdesivir | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
| ||||||||||||||||||
| Summenformel | C27H35N6O8P | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
Weißer bis cremefarbener oder gelber, nicht hygroskopischer, kristalliner Feststoff | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 602,585 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| pKS-Wert |
3,3 | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
Leicht löslich in Methanol, löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Wasser | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Remdesivir (Hersteller: Gilead Sciences) ist ein Arzneistoff, der wegen der virostatischen Eigenschaften seines Stoffwechselprodukts zum Einsatz gegen Ebolafieber und Marburgfieber entwickelt wurde. Es erreichte dort nicht die Reife für den therapeutischen Einsatz. ⓘ
Zur Behandlung der durch SARS-CoV-2 ausgelösten Krankheit COVID-19 wurde Remdesivir zunächst im Compassionate-Use angewendet, es folgten Sonderzulassungen in den USA, Japan und in der EU. Für diese Indikation wird es seit Mitte 2020 unter der Marke Veklury vertrieben. Remdesivir ist seit Oktober 2020 die erste in den Vereinigten Staaten zugelassene reguläre Behandlung für COVID-19 bei bestimmten Patienten. Die Zulassungen in der EU und den USA basieren hauptsächlich auf den Ergebnissen der NIAID-ACTT-1-Studie, die gezeigt hatte, dass Remdesivir bei einigen Patienten die Zeit bis zur Erholung zu verkürzen vermochte. Eine Senkung der Sterblichkeit war tendenziell erkennbar, aber statistisch nicht sicher nachweisbar. Hingegen ergab eine im Juli 2021 publizierte Studie, die retrospektiv die Daten einer Kohorte von US-Veteranen ausgewertet hatte, dass eine geringere Sterblichkeit mit Remdesivir nicht festgestellt wurde – egal ob es allein oder in Kombination mit Dexamethason angewendet wurde. Die Verweildauer in Kliniken war doppelt so hoch wie ohne Remdesivir (sechs statt drei Tage im Durchschnitt). Aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ist der Zusatznutzen von Remdesivir bei Patienten mit einer COVID-19-Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert (Low-Flow-Sauerstofftherapie [LFO] oder High-Flow-Sauerstofftherapie [HFO]/nichtinvasive Beatmung [NIV]), nicht belegt. ⓘ
 | |
 | |
| Klinische Daten | |
|---|---|
| Aussprache | /rɛmˈdɛsɪvɪər/ rem-DESS-i-veer |
| Handelsnamen | Veklury |
| Andere Namen | GS-5734 |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a620033 |
| Lizenz-Daten |
|
| Schwangerschaft Kategorie |
|
| Wege der Verabreichung | Intravenös |
| ATC-Code |
|
| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
|
| Bezeichnungen | |
IUPAC-Bezeichnung
| |
| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C27H35N6O8P |
| Molare Masse | 602,585 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Remdesivir, das unter dem Markennamen Veklury verkauft wird, ist ein antivirales Breitbandmedikament, das von dem biopharmazeutischen Unternehmen Gilead Sciences entwickelt wurde. Es wird per Injektion in eine Vene verabreicht. Während der COVID-19-Pandemie wurde Remdesivir in zahlreichen Ländern als Notfallmedikament zur Behandlung von COVID-19 zugelassen oder genehmigt. ⓘ
Remdesivir wurde ursprünglich zur Behandlung von Hepatitis C entwickelt und anschließend für Ebola- und Marburg-Virus-Infektionen untersucht, bevor es zur Behandlung von COVID-19 nach der Infektion eingesetzt wurde. ⓘ
Remdesivir ist ein Prodrug, das die intrazelluläre Verabreichung von GS-441524-Monophosphat und die anschließende Biotransformation in GS-441524-Triphosphat, einen Ribonukleotidanalogon-Inhibitor der viralen RNA-Polymerase, ermöglichen soll. ⓘ
Die häufigste Nebenwirkung bei gesunden Freiwilligen sind erhöhte Leberenzymwerte im Blut. Die häufigste Nebenwirkung bei Personen, die COVID-19 erhalten, ist Übelkeit. Zu den Nebenwirkungen können Leberentzündungen und eine infusionsbedingte Reaktion mit Übelkeit, niedrigem Blutdruck und Schwitzen gehören. ⓘ
Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) betrachtet es als ein Medikament der ersten Klasse. ⓘ
Medizinische Anwendungen
In der Europäischen Union ist Remdesivir für die Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab zwölf Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 Kilogramm) mit Lungenentzündung, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert, angezeigt. ⓘ
In den Vereinigten Staaten ist Remdesivir für die Behandlung von COVID-19, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab zwölf Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 Kilogramm) indiziert. Im Januar 2022 erweiterte die FDA die Indikation für Remdesivir auf die Anwendung bei nicht hospitalisierten Erwachsenen und Jugendlichen mit positiven Ergebnissen eines direkten SARS-CoV-2-Virustests, die nicht hospitalisiert sind und an leichter bis mittelschwerer COVID-19 leiden und bei denen ein hohes Risiko für das Fortschreiten zu schwerer COVID-19, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder Tod, besteht. Im April 2022 wurde die Zulassung auf Kinder im Alter von 28 Tagen und älter mit einem Gewicht von mindestens 3 Kilogramm und positivem Ergebnis eines direkten SARS-CoV-2-Virustests erweitert. ⓘ
Im November 2020 erteilte die FDA eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) für die Kombination von Baricitinib mit Remdesivir für die Behandlung von vermutetem oder im Labor bestätigtem COVID-19 bei hospitalisierten Personen ab zwei Jahren, die zusätzlichen Sauerstoff, invasive mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) benötigen. ⓘ
In Australien ist es für Personen im Alter von vier Wochen und älter mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit einer Lungenentzündung, die zusätzlichen Sauerstoff benötigt, oder für Personen im Alter von vier Wochen und älter mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen und bei denen ein hohes Risiko besteht, dass sich eine schwere COVID-19 entwickelt, zugelassen. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, waren Ateminsuffizienz und Biomarker im Blut, die auf eine Beeinträchtigung der Organe hinweisen, einschließlich niedrigem Albumin, niedrigem Kalium, niedriger Anzahl roter Blutkörperchen, niedriger Anzahl von Thrombozyten und erhöhtem Bilirubin (Gelbsucht). Andere gemeldete unerwünschte Wirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden, erhöhte Transaminasenwerte im Blut (Leberenzyme), Reaktionen an der Infusionsstelle und Elektrokardiogramm-Anomalien. Remdesivir kann infusionsbedingte Reaktionen wie niedrigen Blutdruck, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen oder Schüttelfrost verursachen. ⓘ
Weitere mögliche Nebenwirkungen von Remdesivir sind:
- Infusionsbedingte Reaktionen. Infusionsbedingte Reaktionen wurden während einer Remdesivir-Infusion oder um den Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir beobachtet. Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen können sein: niedriger Blutdruck, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Zittern.
- Erhöhte Leberenzymwerte, die sich in abnormalen Leberbluttests zeigen. Erhöhte Leberenzymwerte wurden bei Personen beobachtet, die Remdesivir erhalten haben, was ein Zeichen für eine Entzündung oder Schädigung von Leberzellen sein kann. ⓘ
Pharmakologie
Aktivierung
Remdesivir ist ein Protid (Prodrug des Nukleotids), das in die Zellen diffundieren kann, wo es durch Esterasen (CES1 und CTSA) und eine Phosphoamidase (HINT1) in GS-441524-Monophosphat umgewandelt wird, das wiederum durch Nukleosidphosphatkinasen zu seinem aktiven Metaboliten Triphosphat phosphoryliert wird. Dieser Weg der Bioaktivierung soll intrazellulär erfolgen, doch wird eine beträchtliche Menge von Remdesivir vorzeitig im Plasma hydrolysiert, wobei GS-441524 der Hauptmetabolit im Plasma und der einzige Metabolit ist, der zwei Stunden nach der Verabreichung übrig bleibt. ⓘ
Wirkmechanismus
Remdesivir ist ein 1′-Cyano 4-aza-7,9-didesazaadenosin-C-Analogon des Adenosins. Es stellt ein Monophosphoramidat-Prodrug („ProTide“) dar, das vom Stoffwechsel in die aktive Triphosphatform des Moleküls GS-441524 überführt wird. Dieses Nukleosidtriphosphat konkurriert mit Adenosintriphosphat (ATP) in der durch die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) katalysierte Synthese der viralen RNA. Es hemmt die virale RNA-Polymerase und verhindert durch Kettenabbruch bei der RNA-Replikation die weitere Vermehrung des Virus in den infizierten Zellen. Der Kettenabbruch wird durch die 1´-Cyanogruppe mittels sterischer Hinderung der RdRp an der Insertionsstelle+5 herbeigeführt; Remdesivir ist somit ein sogenannter „delayed chain terminator“. Es werden weitere Wirkmechanismen angenommen. Die Selektivität gegenüber der menschlichen RNA-Polymerase ist gering, d. h. von der humanen mitochondrialen RNA-Polymerase (h-mtRNAp) wird ATP stark bevorzugt eingebaut. Die EC50 von Remdesivir liegt bei 0,03 μM für das murine Hepatitis-Virus (MHV) in Zellkultur von DBT-Zellen (delayed brain tumor cells). ⓘ
Pharmakokinetik
Bei nichtmenschlichen Primaten beträgt die Plasmahalbwertszeit des Prodrugs 20 Minuten, wobei der Hauptmetabolit das Nukleosid GS-441524 ist. Zwei Stunden nach der Injektion ist der Hauptmetabolit GS-441524 in mikromolaren Konzentrationen vorhanden, während intaktes Remdesivir nicht mehr nachweisbar ist. Aufgrund dieser raschen extrazellulären Umwandlung in das Nukleosid GS-441524 haben sich einige Forscher die Frage gestellt, ob das aktive Nukleotidtriphosphat wirklich aus dem Abbau der Remdesivir-Pro-Droge stammt oder ob es durch Phosphorylierung von GS-441524 entsteht, und ob die direkte Verabreichung von GS-441524 im Vergleich zu Remdesivir ein billigeres und leichter zu verabreichendes COVID-19-Medikament darstellen würde. Die aktivierte Form des Nukleotidtriphosphats hat anhaltende intrazelluläre Spiegel in PBMC und vermutlich auch in anderen Zellen. ⓘ
Resistenz
Im Jahr 2018 wurden Mutationen in der RNA-Replikase des Maushepatitisvirus identifiziert, die eine partielle Resistenz gegen Remdesivir verursachen. Diese Mutationen führen dazu, dass die Viren in der Natur weniger wirksam sind, und die Forscher gehen davon aus, dass sie dort, wo das Medikament nicht eingesetzt wird, wahrscheinlich nicht fortbestehen werden. ⓘ
Wirkungsspektrum
Die Substanz Remdesivir wurde von Gilead Sciences erstmals synthetisiert. In der Ebolafieber-Epidemie 2014 bis 2016 erprobte man die Substanz an Primaten in Labors der biologischen Schutzstufe IV des USAMRIID. Dabei fiel auf, dass der Wirkstoff in die der Virusreplikation als Rückzugsort dienenden Gewebe des Gehirns, Auges und Hodens vordringt. Bei Tests an mit dem Ebolavirus infizierten Affen wurde durch intravenöse Gabe des Wirkstoffs in sechs von sechs Fällen die Replikation des Virus unterdrückt. Laborchemische und klinische Symptome gingen zurück. Es kam zu keinem tödlichen Verlauf der Erkrankung. Im Jahr 2019 folgte eine weitere Studie an Primaten. Der Wirkstoff verhinderte eine Infektion durch das Nipah-Virus, während die Tiere der Kontrollgruppe daran starben. In Zellkulturen zeigte Remdesivir eine Aktivität gegen andere humanpathogene RNA-Viren. Darunter waren das Marburgvirus, Lassavirus, MERS-CoV, SARS-CoV, das Influenzavirus A, Paramyxoviridae (wie Humanes Parainfluenzavirus 3, Nipah-Virus, Hendra-Virus, Masernvirus und Mumpsvirus) und Pneumoviridae (wie Respiratory-Syncytial-Virus). Daneben wirkt es gegen das Murine Hepatitis-Virus (MHV), das Mäuse infiziert. ⓘ
Wechselwirkungen
Remdesivir wird zumindest teilweise durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2C8, CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass die Blutplasmakonzentrationen von Remdesivir abnehmen, wenn es zusammen mit Cytochrom-P450-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Johanniskraut verabreicht wird. ⓘ
Die gleichzeitige Anwendung von Chloroquin oder Hydroxychloroquin mit Remdesivir kann die antivirale Aktivität von Remdesivir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat wird aufgrund von In-vitro-Daten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf die intrazelluläre metabolische Aktivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir zeigen, nicht empfohlen. ⓘ
Synthese
Remdesivir kann in mehreren Schritten aus Ribosederivaten synthetisiert werden. Die Abbildung rechts zeigt einen der Synthesewege für Remdesivir, der von Chun und seinen Mitautoren von Gilead Sciences entwickelt wurde. Bei dieser Methode wird zunächst das Zwischenprodukt a aus L-Alanin und Phenylphosphordichloridat in Gegenwart von Triethylamin und Dichlormethan hergestellt; die dreifach benzylgeschützte Ribose wird mit Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid oxidiert und ergibt das Lacton-Zwischenprodukt b; das Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amin wird bromiert, und die Amingruppe wird durch überschüssiges Trimethylsilylchlorid geschützt. n-Butyllithium geht mit dem Bromid bei -78 °C (-108 °F) eine Halogen-Lithium-Austauschreaktion ein, die das Zwischenprodukt c ergibt. Das Zwischenprodukt b wird dann tropfenweise zu einer Lösung mit dem Zwischenprodukt c gegeben. Nach Abschrecken der Reaktion in einer schwach sauren wässrigen Lösung wurde ein 1:1-Anomerengemisch erhalten. Dieses wurde dann mit einem Überschuss an Trimethylsilylcyanid in Dichlormethan bei -78 °C (-108 °F) für 10 Minuten umgesetzt. Nach Zugabe von Trimethylsilyltriflat wurde eine weitere Stunde lang reagiert und das Gemisch in wässrigem Natriumhydrogencarbonat abgeschreckt. Es wurde ein Nitril-Zwischenprodukt erhalten. Die Schutzgruppe Benzyl wurde dann mit Bortrichlorid in Dichlormethan bei -20 °C entfernt. Der Überschuss an Bortrichlorid wurde in einem Gemisch aus Kaliumcarbonat und Methanol gequencht. Es wurde ein benzylfreies Zwischenprodukt erhalten. Die Isomere wurden dann durch Umkehrphasen-HPLC getrennt. Die optisch reine Verbindung und das Zwischenprodukt a wurden mit Trimethylphosphat und Methylimidazol umgesetzt, um ein Diastereomerengemisch von Remdesivir zu erhalten. Schließlich kann durch chirale Auflösungsmethoden optisch reines Remdesivir gewonnen werden. ⓘ
In-vitro-Versuche
In einer In-vitro-Studie wurde die antivirale Aktivität von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 untersucht. Die Zellen wurden eine Stunde lang mit den verschiedenen Remdesivir-Dosen vorbehandelt, und anschließend wurde das Virus (MOI von 0,05) zugegeben, um eine Infektion für zwei Stunden zu ermöglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass Remdesivir die Infektion gut hemmt. Die Studie wurde in Form eines Leserbriefs veröffentlicht und wurde daher nicht von Fachkollegen geprüft. ⓘ
Herstellung
Für die Herstellung von Remdesivir werden "70 Rohstoffe, Reagenzien und Katalysatoren" und etwa "25 chemische Schritte" benötigt. Einige der Inhaltsstoffe sind für den Menschen extrem gefährlich, insbesondere Trimethylsilylcyanid. Der ursprüngliche End-to-End-Herstellungsprozess benötigte 9 bis 12 Monate, um von den Rohstoffen bei Vertragsherstellern zum fertigen Produkt zu gelangen, aber nach der Wiederaufnahme der Produktion im Januar 2020 konnte Gilead Sciences Wege finden, die Produktionszeit auf sechs Monate zu verkürzen. ⓘ
Im Januar 2020 begann Gilead mit der Wiederaufnahme der Remdesivir-Produktion in emaillierten chemischen Stahlreaktoren in seiner Produktionsanlage in Edmonton, Alberta. Am 2. Februar 2020 flog das Unternehmen seinen gesamten Bestand an Remdesivir, 100 Kilogramm in Pulverform (die aus der Ebola-Forschung übrig geblieben waren), zu seiner Abfüllanlage in La Verne, Kalifornien, um mit der Abfüllung von Fläschchen zu beginnen. Das Werk in Edmonton stellte seine erste neue Charge Remdesivir im April 2020 fertig. Etwa zur gleichen Zeit trafen auch neue Rohstoffe von Vertragsherstellern ein, die Gilead im Januar reaktiviert hatte. ⓘ
Eine weitere Herausforderung besteht darin, Remdesivir den Patienten zu verabreichen, obwohl das Medikament eine schlechte Löslichkeit und eine schlechte Stabilität aufweist. Im Juni 2020 gab Ligand Pharmaceuticals bekannt, dass Gilead diese Probleme in den Griff bekommen hat, indem es den firmeneigenen Hilfsstoff Captisol (der auf der Forschung der Universität von Kansas zu Cyclodextrin basiert) mit Remdesivir in einem Verhältnis von 30:1 gemischt hat. Da dies bedeutet, dass eine enorme Menge an Captisol benötigt wird, um Remdesivir zu stabilisieren und zu verabreichen (zusätzlich zu den Mengen, die für mehrere andere Medikamente benötigt werden, für die der Hilfsstoff bereits regelmäßig verwendet wird), hat Ligand angekündigt, dass es versucht, die jährliche Produktionskapazität von Captisol auf bis zu 500 Tonnen zu erhöhen. ⓘ
Am 12. Mai 2020 gab Gilead bekannt, dass es fünf Generikaherstellern in Indien und Pakistan nicht-exklusive freiwillige Lizenzen zur Herstellung von Remdesivir für den Vertrieb in 127 Ländern erteilt hat. Die Vereinbarungen wurden so strukturiert, dass die Lizenznehmer ihre eigenen Preise festlegen können und keine Lizenzgebühren an Gilead zahlen müssen, bis die WHO den COVID-19-Notstand für beendet erklärt oder ein anderes Arzneimittel oder ein Impfstoff für COVID-19 zugelassen wird, je nachdem, was zuerst eintritt. Am 23. Juni 2020 erteilte Indien eine Notfallzulassung für Remdesivir-Generika, die von zwei Lizenznehmern von Gilead, Cipla und Hetero Drugs, hergestellt werden. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Namen
Remdesivir ist der internationale Freiname (INN), während der Entwicklungscodename GS-5734 lautete. ⓘ
Rechtlicher Status
Remdesivir ist in rund 50 Ländern für die Notfallbehandlung von COVID-19 zugelassen oder genehmigt. Remdesivir ist in Indien und Singapur für den Notfalleinsatz zugelassen und in Japan, der Europäischen Union, den Vereinigten Staaten und Australien für Menschen mit schweren Symptomen zugelassen. Im Februar 2021 begann der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) mit einer Bewertung, um zu entscheiden, ob die Indikation für Remdesivir so geändert werden sollte, dass sie auch Menschen umfasst, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen. ⓘ
Remdesivir ist die erste Behandlung für COVID-19, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. Die Zulassung durch die FDA umfasst nicht die gesamte Bevölkerung, die Remdesivir im Rahmen einer ursprünglich am 1. Mai 2020 erteilten Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) verwenden durfte. Um sicherzustellen, dass die pädiatrische Bevölkerungsgruppe, die zuvor unter der EUA abgedeckt war, weiterhin Zugang zu Remdesivir hat, hat die FDA die EUA für Remdesivir überarbeitet, um die Verwendung des Medikaments zur Behandlung von vermutetem oder im Labor bestätigtem COVID-19 bei hospitalisierten pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 3,5 bis unter 40 Kilogramm oder bei hospitalisierten pädiatrischen Patienten unter zwölf Jahren mit einem Gewicht von mindestens 3,5 Kilogramm zu genehmigen. Klinische Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei dieser pädiatrischen Patientenpopulation sind im Gange. ⓘ
Australien
Im Juli 2020 wurde Remdesivir in Australien vorläufig für die Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen mit schweren COVID-19-Symptomen, die im Krankenhaus behandelt wurden, zugelassen. Australien gibt an, über einen ausreichenden Vorrat an Remdesivir in seinem nationalen Vorrat zu verfügen. ⓘ
Kanada
Ab dem 11. April 2020 war der Zugang in Kanada nur über klinische Studien möglich. Health Canada genehmigte Anträge auf Behandlung von zwölf Personen mit Remdesivir im Rahmen des Special-Access-Programms (SAP) der Behörde. Zusätzliche Dosen von Remdesivir sind im Rahmen des SAP nicht erhältlich, außer für schwangere Frauen oder Kinder mit bestätigter COVID-19 und schwerer Erkrankung. ⓘ
Am 19. Juni 2020 erhielt Health Canada einen Antrag von Gilead für die Verwendung von Remdesivir zur Behandlung von COVID-19. Am 27. Juli 2020 genehmigte Health Canada den Antrag unter Auflagen. ⓘ
Am 22. September 2020 gab die Ministerin für öffentliche Dienste und Beschaffung, Anita Anand, bekannt, dass Kanada eine Vereinbarung getroffen hat, um ab Oktober bis zu 150 000 Fläschchen Remdesivir von Gilead zu beziehen. Am 8. Oktober war Remdesivir in Alberta immer noch nicht allgemein verfügbar, da die Gesundheitsdienste von Alberta eine "Formularkontrolle" durchführten, die bis Mitte November abgeschlossen sein sollte. ⓘ
Tschechische Republik
Am 17. März 2020 wurde das Medikament vorläufig für COVID-19-Patienten zugelassen, die sich aufgrund des Ausbruchs in der Tschechischen Republik in einem ernsten Zustand befinden. ⓘ
Europäische Union
Am 17. Februar 2016 erteilte die Europäische Kommission Gilead Sciences International Ltd, Vereinigtes Königreich, den Orphan-Status (EU/3/16/1615) für Remdesivir zur Behandlung der Ebola-Viruserkrankung. ⓘ
Im April 2020 gab die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Empfehlungen zum "compassionate use" von Remdesivir für COVID-19 in der EU ab. ⓘ
Am 11. Mai 2020 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA, den "compassionate use" von Remdesivir auf Personen auszuweiten, die nicht mechanisch beatmet werden. Die Compassionate-Use-Empfehlungen beziehen sich nicht nur auf Personen, die invasiv mechanisch beatmet werden, sondern auch auf die Behandlung von Personen im Krankenhaus, die zusätzlichen Sauerstoff, nicht-invasive Beatmung, Hochfluss-Sauerstoffgeräte oder ECMO (extrakorporale Membranoxygenierung) benötigen. Die aktualisierten Empfehlungen stützen sich auf vorläufige Ergebnisse der NIAID-ACTT-Studie, die auf eine positive Wirkung von Remdesivir bei der Behandlung von stationär behandelten Personen mit schwerer COVID-19 hinweisen. Darüber hinaus wurde eine Behandlungsdauer von fünf Tagen neben der längeren zehntägigen Behandlung eingeführt, da vorläufige Ergebnisse einer anderen Studie (GS-US-540-5773) darauf hindeuten, dass die Behandlungsdauer bei Personen, die keine mechanische Beatmung oder ECMO benötigen, von zehn auf fünf Tage verkürzt werden kann, ohne dass dies zu einem Verlust der Wirksamkeit führt. Personen, die eine fünftägige Behandlung erhalten, aber keine klinische Besserung zeigen, können Remdesivir für weitere fünf Tage erhalten. ⓘ
Am 3. Juli 2020 erteilte die Europäische Union eine bedingte Zulassung für Remdesivir mit der Indikation zur Behandlung der Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab zwölf Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 Kilogramm) mit einer Lungenentzündung, die zusätzlichen Sauerstoff benötigt. Ende Juli sicherte sich die Europäische Union einen Vertrag mit Gilead in Höhe von 63 Millionen Euro (74 Millionen US-Dollar), damit das Medikament dort Anfang August 2020 zur Verfügung steht. ⓘ
Am 8. Oktober 2020 gaben Gilead Sciences und die Europäische Kommission bekannt, dass sie einen gemeinsamen Beschaffungsrahmenvertrag unterzeichnet haben, in dem sich Gilead bereit erklärt hat, in den nächsten sechs Monaten bis zu 500.000 Remdesivir-Behandlungskurse an 37 europäische Länder zu liefern. Zu den Vertragsländern gehörten alle 27 EU-Mitgliedstaaten sowie das Vereinigte Königreich, "Albanien, Bosnien und Herzegowina, Island, Kosovo, Montenegro, Nordmazedonien, Norwegen und Serbien". Zum damaligen Zeitpunkt wurde der Preis pro Behandlungskurs nicht bekannt gegeben; am 13. Oktober meldete Reuters, dass der Preis bei 2.070 Euro liege, was bedeutet, dass sich der Gesamtwert des Vertrags (wenn alle 500.000 Kurse bestellt werden) auf etwa 1,035 Milliarden Euro beläuft. Im Rahmen des neuen Vertrags wird jedes teilnehmende Land direkt bei Gilead Bestellungen aufgeben und Gilead direkt für seine eigenen Bestellungen bezahlen. ⓘ
Iran
Remdesivir wird auch im Iran von Barakat hergestellt; der Iran plant, die Produktion von Remdesivir-Ampullen von 20.000 auf 150.000 Ampullen pro Monat zu erhöhen. Das Unternehmen hat auch die Genehmigung der "Food and Drug Administration" des MOHME erhalten. ⓘ
Japan
Am 7. Mai 2020 hat das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales das Medikament in einem beschleunigten Verfahren auf der Grundlage der US-Notfallgenehmigung für die Verwendung in Japan zugelassen. ⓘ
Mexiko
Am 23. Oktober 2020 erklärte der stellvertretende Minister für Prävention und Gesundheitsförderung, Hugo López-Gatell Ramírez, auf einer Pressekonferenz, dass Mexiko bei der Zulassung des Medikaments in Mexiko nicht unbedingt den Vereinigten Staaten folgen werde. López-Gatell erklärte, dass die Bundeskommission für den Schutz vor gesundheitlichen Risiken (Cofepris) die Zulassung von Remdesivir bereits zweimal verweigert habe, weil die Beweise nach Ansicht dieser Behörde nicht auf eine ausreichende Wirksamkeit" hindeuteten. Am 12. März 2020 genehmigte die Cofepris das Medikament für Notfälle und empfahl eine kontinuierliche Überwachung des Gesundheitszustandes des Patienten. ⓘ
Vereinigte Staaten
Am 20. März 2020 gab US-Präsident Donald Trump bekannt, dass Remdesivir für Menschen mit COVID-19 im Rahmen eines "compassionate use" zur Verfügung steht; FDA-Kommissar Stephen Hahn bestätigte diese Aussage auf derselben Pressekonferenz. Später wurde bekannt, dass Gilead Remdesivir seit dem 25. Januar auf Antrag im Rahmen eines "compassionate use" zur Verfügung stellt. Am 23. März 2020 setzte Gilead den Zugang zu Remdesivir im Rahmen des "compassionate use" (mit Ausnahme von schwerkranken Kindern und schwangeren Frauen) aus Versorgungsgründen freiwillig aus und begründete dies mit der Notwendigkeit, den Wirkstoff weiterhin für Tests in klinischen Studien bereitzustellen. ⓘ
Am 1. Mai 2020 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Gilead eine Notfallzulassung (EUA) für Remdesivir zur Abgabe und Anwendung durch zugelassene Gesundheitsdienstleister zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern, die mit schwerer COVID-19 im Krankenhaus behandelt werden. Schwere COVID-19 ist definiert als Patienten mit einer Sauerstoffsättigung (SpO2) <= 94% bei Raumluft oder die zusätzliche Sauerstoffzufuhr oder mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), eine Herz-Lungen-Bypass-Maschine, benötigen. Der Vertrieb von Remdesivir im Rahmen des EUA wurde von der US-Regierung für die Verwendung gemäß den Bestimmungen und Bedingungen des EUA kontrolliert. Gilead lieferte Remdesivir an zugelassene Händler oder direkt an eine US-Regierungsbehörde, die es je nach Bedarf an Krankenhäuser und andere Gesundheitseinrichtungen nach Anweisung der US-Regierung und in Zusammenarbeit mit staatlichen und lokalen Behörden verteilte. Gilead gab an, 1,5 Millionen Fläschchen für den Notfalleinsatz zu spenden, und schätzte, dass im April 2020 genügend Remdesivir für 140.000 Behandlungen zur Verfügung stand und bis Oktober 2020 500.000 Behandlungen und bis Ende 2020 eine Million Behandlungen erwartet wurden. ⓘ
Die anfängliche Verteilung des Medikaments in den USA wurde durch scheinbar willkürliche Entscheidungen und Schuldzuweisungen gestört, was über eine Woche lang für Verwirrung und Frustration bei Gesundheitsdienstleistern und Patienten gleichermaßen sorgte. Am 9. Mai 2020 erklärte das US-Gesundheitsministerium (HHS) in einer Erklärung, dass es Remdesivir-Fläschchen an die Gesundheitsämter der einzelnen Bundesstaaten verteilen werde und dann jedem Amt gestatte, die Fläschchen an die Krankenhäuser in ihrem jeweiligen Bundesstaat weiterzuverteilen, je nachdem, wie die einzelnen Ämter den "Bedarf auf Gemeindeebene" einschätzen. Das HHS stellte auch klar, dass nur 607.000 Fläschchen der von Gilead versprochenen Spende von 1,5 Millionen Fläschchen an amerikanische Patienten gehen würden. Das HHS erklärte jedoch nicht, warum mehrere Bundesstaaten mit einigen der höchsten Fallzahlen von den ersten beiden Verteilungsrunden ausgenommen wurden, darunter Kalifornien, Florida und Pennsylvania. Im Mai 2020 teilte Gilead mit, dass es die Zahl der für die USA gespendeten Dosen von 607.000 auf rund 940.000 erhöhen werde. Ein Teil der anfänglichen Verteilung ging an die falschen Krankenhäuser, an Krankenhäuser ohne Intensivstationen und an Einrichtungen, die nicht über die erforderliche Kühlung zur Lagerung verfügten. ⓘ
Am 29. Juni kündigte das HHS eine ungewöhnliche Vereinbarung mit Gilead an, in der das HHS dem Großhandelseinkaufspreis von Gilead zustimmte, das HHS weiterhin mit den Regierungen der Bundesstaaten und dem Arzneimittelgroßhändler AmerisourceBergen zusammenarbeiten würde, um den amerikanischen Krankenhäusern bis Ende September 2020 Lieferungen von Remdesivir-Fläschchen zukommen zu lassen, und im Gegenzug würden den amerikanischen Patienten während dieses dreimonatigen Zeitraums (Juli, August und September) über 90 % der von Gilead prognostizierten Remdesivir-Produktion von mehr als 500.000 Behandlungseinheiten zugewiesen. Diese Ankündigungen enthielten keinerlei Diskussion über die Zuteilung der Remdesivir-Produktion an die rund 70 Länder, die nicht in den Lizenzvereinbarungen von Gilead für Generika enthalten sind - darunter große Teile Europas und so bevölkerungsreiche Länder wie Brasilien, China und Mexiko - oder an die 127 Länder, die in diesen Vereinbarungen aufgeführt sind (während der Zeit, die die Lizenznehmer von Gilead für Generika benötigen, um ihre eigene Produktion hochzufahren). Als die Tragweite dieser Entscheidung klar wurde, bestätigten mehrere Länder am nächsten Tag öffentlich, dass sie bereits über ausreichende Vorräte an Remdesivir verfügen, um den aktuellen Bedarf zu decken, darunter Australien, Deutschland und das Vereinigte Königreich. ⓘ
Am 28. August 2020 erweiterte die FDA die Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) für Remdesivir auf alle hospitalisierten Patienten mit vermutetem oder im Labor bestätigtem COVID-19, unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung. Das Merkblatt wurde aktualisiert, um die neuen Leitlinien zu berücksichtigen. ⓘ
Am 1. Oktober 2020 gaben Gilead und das HHS bekannt, dass das HHS die Kontrolle über die Zuteilung von Remdesivir aufgibt, da die Produktion des Medikaments endlich mit der Nachfrage in den USA Schritt gehalten hat. AmerisourceBergen wird bis Ende 2020 der einzige Vertreiber von Veklury in den USA bleiben. ⓘ
Am 22. Oktober 2020 erteilte die FDA die Zulassung für Remdesivir und überarbeitete auch die EUA, um die Verwendung von Remdesivir zur Behandlung von vermutetem oder im Labor bestätigtem COVID-19 bei hospitalisierten Kindern mit einem Gewicht von 3,5 bis unter 40 Kilogramm oder bei hospitalisierten Kindern unter zwölf Jahren mit einem Gewicht von mindestens 3,5 Kilogramm zu erlauben. Diese Entscheidung wurde kritisiert, weil die FDA angesichts der Komplikationen im Zusammenhang mit antiviralen Arzneimitteln angeblich keine vorherige Konsultation durchgeführt hatte. ⓘ
Im November 2020 erteilte die FDA eine EUA für die Kombination von Baricitinib mit Remdesivir zur Behandlung von vermutetem oder im Labor bestätigtem COVID-19 bei hospitalisierten Personen ab zwei Jahren, die zusätzlichen Sauerstoff, invasive mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) benötigen. Die Daten, die die EUA für Baricitinib in Kombination mit Remdesivir stützen, basieren auf einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (ACTT-2), die vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) durchgeführt wurde. Die EUA wurde an Eli Lilly and Company erteilt. ⓘ
Remdesivir wurde im Oktober 2020 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab zwölf Jahren zugelassen, die zur Behandlung schwerer COVID-19-Infektionen einen Krankenhausaufenthalt benötigen. Im Januar 2022 erteilte die FDA die Zulassung für Remdesivir zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern (ab zwölf Jahren), die mindestens 40 Kilogramm wiegen und positiv für COVID-19 sind, nicht ins Krankenhaus eingewiesen wurden und an COVID-19 erkrankt sind und ein hohes Risiko für die Entwicklung einer schweren COVID-19-Infektion haben, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder Tod. ⓘ
Die FDA hat 2022 auch eine Notfallzulassung für die Behandlung von Kindern unter zwölf Jahren mit Remdesivir erteilt, die COVID-positiv sind und nicht im Krankenhaus behandelt werden müssen, aber eine leichte bis mittelschwere COVID-19-Infektion mit hohem Risiko für eine schwere Infektion, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder Tod, haben. ⓘ
Wirtschaft
Am 29. Juni 2020 gab Gilead bekannt, dass es den Preis für Remdesivir auf 390 US-Dollar pro Ampulle für die Regierungen der Industrieländer, einschließlich der Vereinigten Staaten, und 520 US-Dollar für private Krankenversicherungen in den USA festgesetzt hat. Die voraussichtliche Behandlungsdauer beträgt sechs Ampullen über fünf Tage zu Gesamtkosten von 2.340 US-Dollar. Da es sich um ein neu entwickeltes Medikament handelt, werden die Mindestproduktionskosten für Remdesivir auf 0,93 US-Dollar pro Behandlungstag geschätzt. ⓘ
Forschung
Remdesivir wurde ursprünglich von Gilead Sciences im Jahr 2009 zur Behandlung von Hepatitis C und des Respiratorischen Synzytialvirus (RSV) konzipiert und entwickelt. Es wirkte nicht gegen Hepatitis C oder RSV, wurde dann aber umgewidmet und als potenzielle Behandlung für die Ebola-Viruserkrankung und Marburg-Virusinfektionen untersucht. Wie die tschechische Nachrichtenagentur berichtet, wurde diese neue Forschungslinie unter der Leitung des Wissenschaftlers Tomáš Cihlář durchgeführt. In Zusammenarbeit mit Forschern der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und Gilead Sciences wurde anschließend festgestellt, dass Remdesivir in vitro eine antivirale Wirkung gegen mehrere Filoviren, Pneumoviren, Paramyxoviren und Coronaviren hat. ⓘ
Die präklinische und klinische Forschung und Entwicklung erfolgte in Zusammenarbeit zwischen Gilead Sciences und verschiedenen US-Behörden und akademischen Einrichtungen. ⓘ
Mitte der 2010er Jahre verfolgte die Anwaltskanzlei Mintz Levin im Auftrag von Gilead Sciences verschiedene Patentanmeldungen für Remdesivir vor dem United States Patent and Trademark Office (USPTO). Das USPTO erteilte Gilead Sciences am 9. April 2019 zwei Patente auf Remdesivir: eines für Filoviren und eines, das sowohl Arenaviren als auch Coronaviren abdeckt. ⓘ
Ebola
Im Oktober 2015 gab das United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) präklinische Ergebnisse bekannt, wonach Remdesivir das Ebola-Virus in Rhesusaffen blockiert hatte. Travis Warren, seit 2007 leitender Prüfarzt am USAMRIID, erklärte, dass die Arbeit ein Ergebnis der kontinuierlichen Zusammenarbeit zwischen USAMRIID und Gilead Sciences" sei. Das "anfängliche Screening" der "Substanzbibliothek von Gilead Sciences, um Moleküle mit vielversprechender antiviraler Aktivität zu finden", wurde von Wissenschaftlern der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) durchgeführt. Als Ergebnis dieser Arbeit wurde empfohlen, Remdesivir "als potenzielle Behandlung weiterzuentwickeln". ⓘ
Remdesivir wurde aufgrund der westafrikanischen Ebola-Virus-Epidemie von 2013-2016 rasch in klinischen Studien getestet und schließlich bei Menschen mit der Krankheit eingesetzt. Die vorläufigen Ergebnisse waren vielversprechend; es wurde während der Ebola-Epidemie in Kivu, die 2018 begann, zusammen mit weiteren klinischen Studien im Notfall eingesetzt, bis im August 2019 kongolesische Gesundheitsbehörden bekannt gaben, dass es deutlich weniger wirksam war als monoklonale Antikörperbehandlungen wie Ansuvimab und Atoltivimab/Maftivimab/Desivimab. Die Studien haben jedoch sein Sicherheitsprofil bestätigt. ⓘ
COVID-19
Patienten im Krankenhaus
Remdesivir wurde im Oktober 2020 für die medizinische Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erteilte die Zulassung für Remdesivir auf der Grundlage der Analyse von Daten aus drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, an denen Teilnehmer mit leichter bis schwerer COVID-19 beteiligt waren. Die FDA hat die Zulassung erteilt und die überarbeitete EUA an Gilead Sciences Inc. weitergegeben. Die FDA erteilte die Zulassung für Remdesivir in erster Linie auf der Grundlage der Ergebnisse von drei klinischen Studien (NCT04280705, NCT04292899 und NCT04292730) mit 2043 hospitalisierten Teilnehmern mit COVID-19. Die Studien wurden an 226 Standorten in 17 Ländern, darunter die Vereinigten Staaten, durchgeführt. ⓘ
Im November 2020 aktualisierte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ihre Therapieleitlinien für COVID-19, um eine bedingte Empfehlung gegen den Einsatz von Remdesivir aufzunehmen, ausgelöst durch die Ergebnisse der WHO-Solidaritätsstudie. In der Zwischenzeit empfahl die COVID-19-Arbeitsgruppe für klinische Pharmakologie der kanadischen Gesundheitsbehörde, Remdesivir aufgrund der begrenzten Informationen über Risiken und Nutzen nur im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie an Krankenhauspatienten zu verabreichen. ⓘ
Im Januar 2022 berichtete die kanadische Komponente der WHO-Solidaritätsstudie, dass mit Remdesivir behandelte Patienten mit COVID-19 im Krankenhaus eine geringere Sterblichkeitsrate (um etwa 4 %) und einen geringeren Bedarf an Sauerstoff und mechanischer Beatmung aufwiesen als Patienten, die eine Standardbehandlung erhielten. ⓘ
Ambulante Patienten ohne Krankenhausaufenthalt
Im Januar 2022 wies eine Studie darauf hin, dass nicht hospitalisierte Personen, die ein hohes Risiko für ein Fortschreiten von COVID-19 aufwiesen, nach einer dreitägigen Behandlung mit intravenösem Remdesivir ein um 87 % geringeres Risiko für einen Krankenhausaufenthalt oder Tod hatten. ⓘ
Remdesivir/Baricitinib
Im Mai 2020 startete das National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) die Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2 (ACTT-2), um die Sicherheit und Wirksamkeit eines Behandlungsschemas aus Remdesivir plus Baricitinib zur Behandlung von hospitalisierten Erwachsenen zu untersuchen, die eine im Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion mit Hinweisen auf eine Lungenbeteiligung haben, einschließlich des Bedarfs an zusätzlichem Sauerstoff, abnormalen Röntgenbildern des Brustkorbs oder einer Erkrankung, die eine mechanische Beatmung erfordert. ⓘ
Im November 2020 erteilte die U.S. Food and Drug Administration (FDA) eine Notfallzulassung (EUA) für das Medikament Baricitinib in Kombination mit Remdesivir zur Behandlung von vermutetem oder im Labor bestätigtem COVID-19 bei hospitalisierten Personen ab zwei Jahren, die zusätzlichen Sauerstoff, invasive mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) benötigen. Die Daten, die die EUA für Baricitinib in Kombination mit Remdesivir stützen, basieren auf einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (ACTT-2), die vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) durchgeführt wurde. Die EUA wurde an Eli Lilly and Company erteilt. ⓘ
Remdesivir/Interferon beta-1a
Im August 2020 startete das NIAID die Adaptive COVID-19 Treatment Trial 3 (ACTT 3), um die Sicherheit und Wirksamkeit eines Behandlungsschemas zu untersuchen, das aus Remdesivir plus Interferon beta-1a für hospitalisierte Erwachsene besteht, die eine im Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion mit Anzeichen einer Lungenbeteiligung haben, einschließlich eines Bedarfs an zusätzlichem Sauerstoff, abnormalen Röntgenaufnahmen des Brustkorbs oder einer Erkrankung, die eine mechanische Beatmung erfordert. ⓘ
Tiermedizinische Anwendungen
Im Jahr 2019 wurde gezeigt, dass GS-441524 vielversprechend für die Behandlung von infektiöser Peritonitis bei Katzen ist, die durch ein Coronavirus verursacht wird. Es wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) nicht für die Behandlung des felinen Coronavirus oder der felinen infektiösen Peritonitis bewertet oder zugelassen, ist aber seit 2019 über Websites und soziale Medien als unregulierte Schwarzmarktsubstanz erhältlich. Da GS-441524 der wichtigste zirkulierende Metabolit von Remdesivir ist und GS-441524 in vitro eine ähnliche Wirksamkeit gegen SARS-Cov-2 aufweist, haben sich einige Forscher für die direkte Verabreichung von GS-441524 als COVID-19-Behandlung ausgesprochen. ⓘ
Chemie
Eigenschaften
Remdesivir hat sechs chirale Zentren. Es wird als einzelnes Stereoisomer hergestellt. Bei der von Gilead angewendeten Synthese sind zwei Stereoisomere als potentielle Verunreinigungen möglich. Die Wasserlöslichkeit der Substanz ist pH-abhängig. Sie steigt mit abnehmendem pH-Wert an. In reinem Wasser ist sie praktisch unlöslich, in mit Salzsäure auf pH 2 eingestelltem Wasser ist sie sehr schwer löslich. Wegen der äußerst schlechten Wasserlöslichkeit wird Remdesivir für die medizinische Anwendung mit einem Lösungsvermittler wie etwa Sulfobutylbetadex-Natrium (SBECD-Natrium, Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz) versetzt. ⓘ
Synthese
Die Synthese wird in der Literatur beschrieben: Remdesivir entsteht in einem mehrstufigen Prozess, dessen wesentliche Prozessschritte die Glykosylierung der 4-Amino-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-Base, die Einführung der Cyanogruppe durch stereoselektive Addition an die 1'-Position des entstandenen Ribosids, die Entfernung von Schutzgruppen und eine Kupplungsreaktion sind. Es gibt verschiedene Prozessvarianten. Das ursprüngliche Schema war aufgrund der Variabilität der Ausbeute, der unzureichenden Selektivität, häufig kryogener Reaktionstemperaturen und der Notwendigkeit der chromatographischen Abtrennung des Remdesivirs vom mitentstehenden Diastereomer für eine Großproduktion ungeeignet. Ein abgewandeltes Syntheseschema ermöglicht die diastereoselektive Synthese von Remdesivir und eine gleichbleibende und höhere Ausbeute. Neben den von Gilead entwickelten Synthesen existieren Ansätze, die durch Organokatalyse den Ertrag sowie das Diastereomerenverhältnis im Kupplungschritt vom Nucleosid mit dem Phosphoramidat deutlich verbessern. Der Vorteil jener Katalysatoren ist, dass das Phosphoramidat, bevor es mit dem Nucleosid zur Reaktion gebracht wird, nicht mehrfach rekristallisiert werden muss und beide Diastereomere verwendet werden können. ⓘ
Analytik
Die qualitative und quantitative Bestimmung von Remdesivir gelingt nach entsprechender Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie. ⓘ
Therapeutischer Einsatz
Ebolafieber
2016 wurde eine schottische Pflegekraft, die sich in Westafrika mit dem Ebolavirus infizierte, mit Remdesivir erfolgreich behandelt. Nach neun Monaten hatte sie einen Rückfall mit erneuter Virusreplikation in Form einer Meningoenzephalitis. Das nur in zwei nicht-codierenden Basen mutierte Virus wurde erneut erfolgreich mit der Substanz und Kortikosteroiden behandelt. ⓘ
In einer randomisiert-kontrollierten Studie, die während eines Ebolaausbruchs in der Demokratischen Republik Kongo zwischen November 2018 und August 2019 stattfand, zeigte sich eine Kombination aus ZMapp und Remdesivir gegenüber der Kombination der Antikörper MAb114 und REGN-EB3 deutlich unterlegen. In der ZMapp/Remdesivir-Gruppe starb rund die Hälfte der Patienten, in der Gruppe mit den beiden Antikörpern rund ein Drittel. Daher führte man aus ethischen Gründen die Studie nur mit den beiden Antikörpern weiter. ⓘ
In der Ebolafieber-Epidemie 2014 bis 2016 wurde dem Medikament in den USA und Anfang 2016 in der EU der Status eines Orphan-Arzneimittels („Arzneimittel für seltene Leiden“) zugewiesen. ⓘ
COVID-19
Verwendung im Zusammenhang mit Impfstoffbelastungsstudien
In Großbritannien sind ab Anfang 2021 Impfstoffstudien geplant, bei denen man Freiwillige mit SARS-CoV-2-Viren infiziert. Die Probanden sollen direkt nach der Infektion mit Remdesivir behandelt werden. ⓘ
Nebenwirkungen
Als häufigste Nebenwirkungen bei gesunden Probanden traten erhöhte Werte für Leberenzyme (ALT, AST) auf, die bei 14 % beobachtet wurden. Die häufigste Nebenwirkung bei COVID-19-Patienten ist Übelkeit. Ferner können häufig Hautausschläge und Kopfschmerzen auftreten. ⓘ
Die EMA gab Anfang Oktober 2020 bekannt, Hinweisen über akute Nierenschäden bei mit Remdesivir behandelten Patienten nachzugehen. ⓘ
Kombination mit Baricitinib
Im NEJM beschrieb ein Artikel eine Kombinationstherapie von Baricitinib plus Remdesivir für Erwachsene im Krankenhaus mit Covid-19. Die Kombination war Remdesivir allein überlegen, da es die Erholungszeit verkürzte und die Verbesserung des klinischen Status bei Patienten beschleunigte, besonders bei Patienten, die Sauerstoff mit hohem Durchfluss oder eine nichtinvasive Beatmung erhielten. Die Kombination war mit weniger schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen verbunden. ⓘ