HELLP-Syndrom

Klassifikation nach ICD-10 ⓘ
O14.2	HELLP-Syndrom
	ICD-10 online (WHO-Version 2019)

HELLP-Syndrom ⓘ
HELLP-Syndrom ⓘ
Fachgebiet	Geburtshilfe
Symptome	Müdigkeitsgefühl, Flüssigkeitseinlagerungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Oberbauchschmerzen, verschwommenes Sehen, Krampfanfälle
Komplikationen	Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Plazentaablösung, Nierenversagen, Lungenödem
Übliches Auftreten	Letzte 3 Monate der Schwangerschaft oder kurz nach der Entbindung
Arten	Vollständig, unvollständig
Ursachen	Unbekannt
Risikofaktoren	Präeklampsie, Eklampsie, früheres HELLP, Mutter älter als 25 Jahre
Diagnostische Methode	Blutuntersuchungen
Differentialdiagnose	Virale Hepatitis, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Cholangitis, hämolytisch-urämisches Syndrom
Behandlung	Entbindung des Kindes so schnell wie möglich, Kontrolle des Blutdrucks
Prognose	<1% Sterberisiko (Mutter)
Häufigkeit	~0,7 % der Schwangerschaften

Das HELLP-Syndrom ist eine Schwangerschaftskomplikation; das Akronym steht für Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Thrombozytenzahl. Es beginnt in der Regel in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft oder kurz nach der Entbindung. Zu den Symptomen gehören Müdigkeit, Wassereinlagerungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im rechten Oberbauch, verschwommenes Sehen, Nasenbluten und Krampfanfälle. Zu den Komplikationen können disseminierte intravasale Gerinnung, Plazentaablösung und Nierenversagen gehören. ⓘ

Die Ursache ist unbekannt. Die Erkrankung tritt in Verbindung mit einer Präeklampsie oder Eklampsie auf. Weitere Risikofaktoren sind eine frühere Erkrankung an dem Syndrom und ein Alter der Mutter von über 25 Jahren. Der zugrunde liegende Mechanismus könnte eine abnorme Entwicklung der Plazenta sein. Die Diagnose basiert im Allgemeinen auf Blutuntersuchungen, bei denen Anzeichen für einen Abbau der roten Blutkörperchen (Laktatdehydrogenase über 600 U/l), eine Aspartat-Transaminase über 70 U/l und Blutplättchen unter 100×10⁹/l festgestellt werden. Wenn nicht alle Kriterien erfüllt sind, handelt es sich um eine unvollständige Erkrankung. ⓘ

Die Behandlung besteht im Allgemeinen darin, das Kind so bald wie möglich zu entbinden. Dies gilt insbesondere, wenn die Schwangerschaft über 34 Wochen hinausgeht. Zur Senkung des Blutdrucks können Medikamente eingesetzt werden, und es können Bluttransfusionen erforderlich sein. ⓘ

Das HELLP-Syndrom tritt bei etwa 0,7 % der Schwangerschaften auf und betrifft etwa 15 % der Frauen mit Eklampsie oder schwerer Präeklampsie. Der Tod der Mutter ist ungewöhnlich (< 1 %). Die Folgen für das Kind hängen im Allgemeinen mit der Frühgeburtlichkeit zusammen. Das Syndrom wurde erstmals 1982 von dem amerikanischen Gynäkologen Louis Weinstein benannt. ⓘ

Die Ursache (Ätiologie) des HELLP-Syndroms ist nicht eindeutig geklärt, der Verlauf unkalkulierbar. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Die ersten Anzeichen des HELLP-Syndroms treten in der Regel in der Mitte des dritten Trimesters auf, können aber auch früher oder später auftreten. Die Symptome sind je nach Person unterschiedlich stark ausgeprägt und werden häufig mit normalen Schwangerschaftssymptomen verwechselt, insbesondere wenn sie nicht schwerwiegend sind. ⓘ

Patienten mit HELLP-Syndrom leiden unter allgemeinem Unwohlsein, gefolgt von starken Schmerzen im Epigastrium oder im rechten oberen Bauchquadranten, begleitet von Übelkeit, Erbrechen, Rückenschmerzen, Anämie und Bluthochdruck. Einige Patienten können auch Kopfschmerzen und Sehstörungen haben. Diese Symptome können sich auch nachts verschlimmern. Wenn die Erkrankung fortschreitet und sich verschlimmert, kommt es zu einem spontanen Hämatom infolge einer Ruptur der Leberkapsel, die häufiger im rechten Lappen auftritt. Das Vorhandensein einer Kombination dieser Symptome, insbesondere eines subkapsulären Leberhämatoms, rechtfertigt aufgrund der hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrate dieser Erkrankung eine sofortige Untersuchung. ⓘ

Bei den Feten besteht in bis zu 50 % eine Wachstumsretardierung. Im CTG können Veränderungen auftreten, die auf eine Hypoxie als Folge einer Plazentainsuffizienz oder eine vorzeitige Plazentalösung hinweisen. ⓘ

Risikofaktoren

Ein erhöhter Body-Mass-Index und Stoffwechselstörungen sowie ein Antiphospholipid-Syndrom erhöhen das Risiko eines HELLP-Syndroms bei allen Patientinnen erheblich. Frauen, die schon einmal ein HELLP-Syndrom hatten oder mit einer Frau verwandt sind, bei der es bereits zu Komplikationen gekommen ist, haben in der Regel bei allen nachfolgenden Schwangerschaften ein höheres Risiko. ⓘ

Das Risiko für ein HELLP-Syndrom ist nicht eindeutig mit einer bestimmten genetischen Variation verbunden, sondern wahrscheinlich erhöht eine Kombination genetischer Variationen wie das FAS-Gen, das VEGF-Gen, das Glukokortikoidrezeptor-Gen und das Tol-like-Rezeptor-Gen das Risiko. ⓘ

Pathophysiologie

Die Ursache (Ätiologie) des HELLP-Syndroms ist noch nicht eindeutig geklärt. Momentan wird untersucht, ob durch eine Schädigung der Innenseite (Endothel) von Blutgefäßen der Plazenta dort eine Blutgerinnung hervorgerufen wird. Durch diese massive Gerinnung sinkt die Zahl der Thrombozyten gefährlich ab. Die Ablagerung des überschüssigen Fibrins führt zur zunehmenden Schädigung der Leber. ⓘ

Wissenschaftler der Universität Magdeburg am Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie konnten nachweisen, dass der Thrombozyten-Aktivierung und der Generierung extrazellulärer Vesikel (EVs) eine zentrale Bedeutung zukommt. Thrombozyten und EVs verursachen eine thrombo-inflammatorische Reaktion in der Plazenta. Die durch EVs aktivierten Thrombozyten setzen den Botenstoff ATP frei, der in den Zellen der Plazenta (Trophoblasten) eine sterile Entzündung verursacht. Diese Entzündungsreaktion führt nicht nur zur Schädigung der Plazenta und des Embryos, sondern auch zur Blutdruckerhöhung und Nierenschädigung. Im Tiermodell konnten spezifische pharmakologische Interventionen mit Acetylsalicylsäure oder den entzündungshemmenden Substanzen Anakinra, Apyrase oder purinergen Rezeptorantagonisten die mit Präeklampsie assoziierten Folgen verhindern. ⓘ

Die Pathophysiologie ist noch unklar, und eine genaue Ursache ist noch nicht gefunden worden. Sie hat jedoch einen gemeinsamen Mechanismus, nämlich die Schädigung der Endothelzellen, mit anderen Erkrankungen wie der akuten Nierenschädigung und der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie des HELLP-Syndroms wird die Diagnosegenauigkeit verbessern, insbesondere in den frühen Stadien. Dies wird zu Fortschritten bei der Vorbeugung, dem Management und der Behandlung der Erkrankung führen, was die Wahrscheinlichkeit des mütterlichen und fötalen Überlebens und der Genesung erhöhen wird. ⓘ

Entzündung und Gerinnung

Infolge einer Endothelzellschädigung kommt es zu einer Kaskade pathologischer Reaktionen, die mit fortschreitenden Anzeichen und Symptomen zunehmend schwerer und sogar tödlich werden. Nach einer Endothelverletzung kommt es zu Vasospasmen und Thrombozytenaktivierung sowie zu einer verminderten Freisetzung des vom Endothel stammenden Relaxationsfaktors und einer erhöhten Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF), was zu einer allgemeinen Aktivierung der Gerinnungskaskade und zu Entzündungen führt. Plazentabestandteile wie entzündliche Zytokine und Synzytiotrophoblastenpartikel interagieren mit dem mütterlichen Immunsystem und den Endothelzellen, was die Gerinnung und Entzündung weiter fördert. Diese Interaktionen erhöhen auch die Leukozytenzahl und die Interleukinkonzentration sowie die Komplementaktivität. ⓘ

Niedrige Thrombozytenzahl

Der vWF-Abbau ist beim HELLP-Syndrom aufgrund der verminderten Menge an abbauenden Proteinen gehemmt, was zu einer erhöhten Exposition der Blutplättchen gegenüber vWF führt. Infolgedessen entwickeln sich thrombotische Mikroangiopathien, die zu einer Thrombozytopenie führen. ⓘ

Blutabbau

Infolge der hohen Anzahl von Angiopathien fragmentieren die Erythrozyten beim Durchgang durch die Blutgefäße mit geschädigtem Endothel und großen Fibrinnetzen, was zu einer makroangiopathischen hämolytischen Anämie führt. Als Folge der Hämolyse werden Milchsäuredehydrogenase (LDH) und Hämoglobin freigesetzt, wobei letzteres an Serumbilirubin oder Haptoglobin bindet. ⓘ

Leber

Während der Gerinnungskaskade lagert sich Fibrin in der Leber ab und führt zu einer hepatischen Sinusoidalobstruktion und Gefäßverstopfung, die den intrahepatischen Druck erhöhen. Das aus der Plazenta stammende FasL (CD95L), das für menschliche Hepatozyten toxisch ist, führt zu Apoptose und Nekrose der Hepatozyten, indem es die Expression von TNFα induziert und zur Freisetzung von Leberenzymen führt. Die Leberschäden werden durch den gestörten portalen und gesamten hepatischen Blutfluss als Folge der Mikroangiopathien noch verschlimmert. Zusammengenommen führen die weit verbreitete endotheliale Dysfunktion und die hepatozelluläre Schädigung zu einer globalen hepatischen Dysfunktion, die häufig zu Lebernekrose, Blutungen und Kapselrissen führt. ⓘ

Diagnose

Eine frühzeitige und genaue Diagnose, die sich auf Labortests und bildgebende Untersuchungen stützt, ist für die Behandlung und das Management von entscheidender Bedeutung und verringert die Morbiditätsrate erheblich. Die Diagnose des Syndroms ist jedoch schwierig, insbesondere aufgrund der Variabilität der Anzeichen und Symptome und des fehlenden Konsenses unter den Angehörigen der Gesundheitsberufe. Ähnlichkeiten mit anderen Erkrankungen sowie normale Schwangerschaftsmerkmale führen häufig zu Fehldiagnosen oder - noch häufiger - zu einer verzögerten Diagnose. ⓘ

Es besteht ein allgemeiner Konsens über die drei wichtigsten Diagnosekriterien des HELLP-Syndroms, zu denen eine Leberfunktionsstörung, eine Thrombozytopenie und eine mikroangiopathische hämolytische Anämie bei Patienten mit Verdacht auf Präeklampsie gehören.

In einem Blutausstrich finden sich häufig Anomalien wie Schistozyten, Klettenzellen und Helmzellen, die auf eine Schädigung der Erythrozyten hinweisen.
Eine Thrombozytopenie, die früheste Koagulopathie, die bei allen Patienten mit HELLP-Syndrom auftritt, wird durch eine niedrige Thrombozytenzahl (unter 100 x 109 L-1) oder durch die Untersuchung der Spiegel von Fibrinmetaboliten und Antithrombin III angezeigt.
Erhöhte Serumspiegel bestimmter Proteine, insbesondere LDH, Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST), sind ein Hinweis auf eine Leberfunktionsstörung. Extrem hohe Serumwerte dieser Proteine, insbesondere LDH-Werte > 1.400 IU/L, AST-Werte > 150 IU/L und ALT-Werte > 100 IU/L, erhöhen das Risiko der Müttersterblichkeit erheblich. ⓘ

Neben den wichtigsten klinischen Diagnosekriterien für das HELLP-Syndrom werden bei der Diagnose auch eine Reihe anderer, jedoch weniger aussagekräftiger klinischer Diagnosekriterien verwendet.

De novo-Manifestation von Bluthochdruck mit einem systolischen und diastolischen Druck von über 160 mmHg bzw. 110 mmHg.
Proteinurie, Leukozytose und erhöhte Harnsäurekonzentrationen > 7,8 mg.
Erniedrigte Haptoglobin- und Hämoglobinwerte im Serum.
Erhöhte Serumbilirubinwerte und Sehstörungen. ⓘ

Bildgebende Untersuchungen wie Ultraschall, Tomographie oder Magnetresonanztomographie (MRT) sind für die korrekte Diagnose des HELLP-Syndroms bei Patienten mit Verdacht auf eine Leberfunktionsstörung von großer Bedeutung. In nicht dringenden Fällen muss eine MRT durchgeführt werden, aber Labortests, wie die Bestimmung des Glukosegehalts, sind bei leichten Fällen des HELLP-Syndroms sinnvoller. ⓘ

Klassifizierung

Ein in Mississippi entwickeltes Klassifizierungssystem misst den Schweregrad des Syndroms anhand der niedrigsten bei den Patienten beobachteten Thrombozytenzahl sowie des Auftretens der beiden anderen klinischen Hauptkriterien. Die Klasse I ist die schwerste, die im Vergleich zu den beiden anderen Klassen ein relativ hohes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko aufweist.

Das HELLP-Syndrom der Klasse I ist durch eine Thrombozytenzahl unter 50.000/µl gekennzeichnet.
Das HELLP-Syndrom der Klasse II ist durch eine Thrombozytenzahl von 50.000-100.000/µl gekennzeichnet.
Das HELLP-Syndrom der Klasse III ist durch eine Thrombozytenzahl von 100.000-150.000/µl gekennzeichnet. ⓘ

Ein weiteres Klassifizierungssystem, das in Memphis eingeführt wurde, kategorisiert das HELLP-Syndrom nach seiner Ausprägung.

Die partielle Ausprägung der Erkrankung ist durch die Manifestation von einem oder zwei der wichtigsten diagnostischen Kriterien gekennzeichnet.
Die vollständige Ausprägung der Erkrankung ist durch die Manifestation aller drei Hauptdiagnosekriterien gekennzeichnet. ⓘ

Behandlung

Die einzige derzeit empfohlene und wirksamste Behandlung ist die Entbindung des Kindes, da die Anzeichen und Symptome nach der Ablösung der Plazenta abnehmen und allmählich verschwinden. Bei Multiorganversagen, Blutungen und erheblicher Gefährdung des Fötus ist eine sofortige Entbindung die einzige praktikable Option. Bestimmte Medikamente werden auch gezielt eingesetzt, um bestimmte Symptome zu lindern. ⓘ

Der Nutzen von Kortikosteroiden ist unklar, allerdings gibt es erste Hinweise darauf, dass sie die Thrombozytenzahl der Mutter erhöhen können. ⓘ

Prognose

Unter Behandlung liegt die Sterblichkeitsrate der Mütter bei etwa 1 Prozent, obwohl Komplikationen wie Plazentaablösung, akute Nierenschädigung, subkapsuläres Leberhämatom, bleibende Leberschäden und Netzhautablösung bei etwa 25 % der Frauen auftreten. Die perinatale Sterblichkeit (Totgeburten plus Tod im Säuglingsalter) liegt zwischen 73 und 119 pro 1000 Babys von Frauen mit HELLP, und bis zu 40 % sind klein für das Schwangerschaftsalter. Im Allgemeinen sind jedoch Faktoren wie das Gestationsalter wichtiger für den Ausgang der Schwangerschaft als der Schweregrad der HELLP. ⓘ

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt 0,17 bis 0,8 % aller Lebendgeburten. Es tritt am häufigsten zwischen der 32. und 34. Schwangerschaftswoche auf, kann sich jedoch auch erst im Wochenbett manifestieren (bis zu 30 %). Bei 7 bis 10 % der Patientinnen tritt die Erkrankung bereits vor der 27. Schwangerschaftswoche auf.
Das mediane Lebensalter der betroffenen Schwangeren liegt bei 25 Jahren, der Anteil der Erstgebärenden beträgt 52 bis 81 %. etwa 4 bis 35 % der Schwangeren mit schwerer Präeklampsie bilden ein HELLP-Syndrom aus. ⓘ

Das HELLP-Syndrom betrifft 10-20 % der Präeklampsie-Patientinnen und ist eine Komplikation bei 0,5-0,9 % aller Schwangerschaften. Die meisten der diagnostizierten Fälle des HELLP-Syndroms sind kaukasische Frauen über 25 Jahre. In 70 % der Fälle manifestiert sich die Erkrankung vor der Geburt im dritten Trimester, aber 10 % bzw. 20 % der Fälle weisen Symptome vor bzw. nach dem dritten Trimester auf. In 30 % aller Fälle des HELLP-Syndroms treten die Symptome auch nach der Geburt auf. ⓘ

Die mütterliche Letalität beträgt 3 bis 5 %. Mit schweren mütterlichen Komplikationen muss bei 12,5 bis 65 % der Fälle gerechnet werden. Bei einer Leberruptur beträgt die mütterliche Letalität bis zu 50 %.
Nimmt das Krankheitsbild einen günstigen Verlauf, normalisieren sich die Laborwerte innerhalb weniger Tage nach Beendigung der Schwangerschaft. Allerdings kann es in bis zu 30 % der Fälle auch zu einem postpartalen HELLP-Syndrom kommen.
Das Wiederholungsrisiko in einer folgenden Schwangerschaft beträgt zwischen 3 und 24 %. ⓘ

Die fetale perinatale Letalität liegt zwischen 5 und 30 %. Die Gefährdung des Kindes resultiert dabei aus den Risiken der Frühgeburtlichkeit, der Wachstumsverzögerung auf dem Boden einer chronischen Plazentainsuffizienz und dem hohen Risiko einer vorzeitigen Plazentalösung. Bei den Kindern besteht in bis zu 28 % ebenfalls eine Thrombozytopenie und in bis zu 42 % eine Leukozytopenie. ⓘ

Vorgeschichte

Das HELLP-Syndrom wurde 1982 von Dr. Louis Weinstein als eine eigenständige klinische Entität (im Gegensatz zur schweren Präeklampsie) identifiziert. In einem Artikel aus dem Jahr 2005 schrieb Weinstein, dass der ungeklärte postpartale Tod einer Frau mit Hämolyse, abnormer Leberfunktion, Thrombozytopenie und Hypoglykämie ihn dazu veranlasste, die medizinische Literatur durchzusehen und Informationen über ähnliche Frauen zusammenzustellen. Er stellte fest, dass bereits 1954 über Fälle mit HELLP-Merkmalen berichtet worden war. ⓘ

Diagnostik

Entscheidend für die Diagnose eines HELLP-Syndroms ist die „laborchemische Trias“ bestehend aus Hämolyse, Transaminasenanstieg (ASAT, ALAT) und Thrombozytopenie.
Durch die Hämolyse kommt es nicht nur zu einer Anämie mit Abfall des Hämoglobins und Hämatokrits, sondern auch zu einer Erhöhung des indirekten Bilirubins (in 47 bis 62 %). Bei 54 bis 86 % der Patientinnen lassen sich Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich nachweisen. In über 95 % der Fälle besteht eine Erniedrigung des Haptoglobins, welches als empfindlichster Parameter gilt.
Neben dem Anstieg der Transaminasen ist die LDH signifikant erhöht.
Im Gerinnungssystem kommt es, neben dem progredienten Abfall der Thrombozytenzahl, zu einem Abfall des Antithrombin III und einem Anstieg des D-Dimer-Spiegels. Klassische Gerinnungsparameter, wie der Quick-Wert, Thrombinzeit und Fibrinogen sind, je nach Schweregrad der Erkrankung, nur in 10 bis 42 % pathologisch verändert.
Zeichen einer Niereninsuffizienz, wie Kreatinin- und Harnsäureanstieg, sowie eine Proteinurie können auftreten, jedoch auch fehlen.
Die Laborparameterbestimmungen sollten 6- bis 8-stündlich wiederholt werden. ⓘ

Verlauf

Großes Hämatom der Leberkapsel bei HELLP-Syndrom dargestellt in der Sonographie ⓘ

Der Verlauf eines HELLP-Syndroms ist unkalkulierbar. Die Erkrankung kann sich unter einer konservativen Therapie für wenige Tage zurückbilden, in Schüben verlaufen oder sich auch sehr schnell verschlimmern.
Es besteht das Risiko der schnellen Entwicklung eines Schocksyndroms als Folge von Disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC) (in 4 bis 38 %), akutem Nierenversagen (bis zu 8 %), Lungenödem (bis zu 6 %), Hirnblutung oder der Ruptur eines subkapsulären Leberhämatoms mit intraabdominaler Blutung, sowie einer vorzeitigen Plazentalösung (bis zu 16 %). ⓘ

Therapie

Eine ursächliche pharmakologische Therapie des HELLP-Syndroms ist nicht bekannt. Erstmaßnahmen bestehen in einer schonenden Blutdrucksenkung mit Antihypertensiva und in der Vermeidung einer Eklampsie durch die Gabe von Magnesium oder Antikonvulsiva.
Konservative Therapieversuche, beispielsweise mit Azetylsalizylsäure (ASS), Immunglobulinen, Plasmapherese, gelten als Sonderfälle und werden bei sehr frühen Schwangerschaften und sehr langsamem Krankheitsverlauf eingesetzt. Ein solches Vorgehen, verbunden mit einer Induktion der Lungenreifung durch Gabe von Kortikosteroiden und in der Erwartung einer vorübergehenden Rückbildung des HELLP-Syndroms hat das Ziel, die fetale Organreife zu erreichen und damit kindliche Komplikationen zu vermeiden. ⓘ

Da die Dynamik des HELLP-Syndroms jedoch sehr schwer abzuschätzen ist, besteht das geburtshilfliche Vorgehen meist in einer sofortigen Schwangerschaftsbeendigung, oft durch einen Kaiserschnitt.
Die HELLP-Patientin bedarf einer intensivmedizinischen Überwachung. Eine Thromboseprophylaxe mit Heparin darf erst nach einer Verbesserung der Gerinnungsstörung begonnen werden. ⓘ