Allopurinol
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| Klinische Daten | |
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| Handelsnamen | Zyloprim, Caplenal, Zyloric, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682673 |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung |
Durch den Mund (Tablette), intravenös |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 78±20% |
| Proteinbindung | Vernachlässigbar |
| Verstoffwechselung | Leber (80% Oxipurinol, 10% Allopurinol-Riboside) |
| Eliminationshalbwertszeit | 2 h (Oxipurinol 18-30 h) |
| Bezeichnungen | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C5H4N4O |
| Molare Masse | 136,114 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | |
Allopurinol ist ein Medikament, das zur Senkung hoher Harnsäurespiegel im Blut verwendet wird. Es wird speziell zur Vorbeugung von Gicht, zur Verhinderung bestimmter Arten von Nierensteinen und bei hohen Harnsäurespiegeln, die bei einer Chemotherapie auftreten können, eingesetzt. Es wird durch den Mund eingenommen oder in eine Vene gespritzt. ⓘ
Häufige Nebenwirkungen bei der Einnahme durch den Mund sind Juckreiz und Hautausschlag. Häufige Nebenwirkungen bei der Injektion sind Erbrechen und Nierenprobleme. Die Einnahme von Allopurinol während eines Gichtanfalls wird zwar nicht empfohlen, scheint aber sicher zu sein. Bei Personen, die das Medikament bereits einnehmen, sollte es auch während eines akuten Gichtanfalls weiter eingenommen werden. Die Einnahme während der Schwangerschaft scheint unbedenklich zu sein, ist aber nicht ausreichend untersucht worden. Allopurinol gehört zur Familie der Xanthinoxidase-Hemmer. ⓘ
Allopurinol wurde 1966 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Allopurinol ist als Generikum erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 15 Millionen Verschreibungen das 43. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Allopurinol | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (IUPAC) | ||||||||||||||||||
| Summenformel | C5H4N4O | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißer Feststoff | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
M04AA01 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Urikostatika | ||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Xanthinoxidase-Inhibitor | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 136,11 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
>350 °C | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
Wasser: 569 mg·l−1 (25 °C) | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
78 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral) | ||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Medizinische Anwendungen
Gicht
Allopurinol wird zur Verringerung der Uratbildung bei Erkrankungen eingesetzt, bei denen bereits Uratablagerungen aufgetreten sind oder vorhersehbar sind. Zu den spezifischen Krankheiten und Zuständen, bei denen es eingesetzt wird, gehören Gichtarthritis, Hauttophi, Nierensteine, idiopathische Gicht, Harnsäurelithiasis, akute Harnsäurenephropathie, neoplastische Erkrankungen und myeloproliferative Erkrankungen mit hohem Zellumsatz, bei denen entweder spontan oder nach zytotoxischer Therapie hohe Uratwerte auftreten, sowie bestimmte Enzymstörungen, die zu einer Überproduktion von Urat führen, zum Beispiel Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase, einschließlich Lesch-Nyhan-Syndrom; Glukose-6-Phosphatase, einschließlich Glykogenspeicherkrankheit; Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase, Phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase; Adeninphosphoribosyltransferase. ⓘ
Es wird auch zur Behandlung von Nierensteinen verwendet, die durch mangelnde Aktivität der Adeninphosphoribosyltransferase verursacht werden. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind:
- allergische Reaktionen (insbesondere Hautreaktionen)
- Übelkeit und Erbrechen
- akuter Gichtanfall (Nach Beginn einer Therapie mit Allopurinol kommt es häufig zu akuten Gichtanfällen. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass kleine Urat-Kristalle, die sich vor der Therapie bereits in den Gelenken befanden durch Allopurinol abgebaut und dadurch gelockert werden. Diese Lockerung kann eine Reizung und damit einen akuten Gichtanfall auslösen. Deshalb wird in den ersten 2 Wochen einer neuen Therapie mit Allopurinol häufig Colchicin und NSAID zusätzlich verordnet.)
- Blutbildungsstörungen (Leukopenie)
- Nierensteinbildung (besonders bei zu geringer Trinkmenge)
- Leberschädigung
- Polyneuropathie
- Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom (metabolische Idiosynkrasie, Letalität ca. 30 %) mit folgenden Symptomen:
- einer Allergie ähnliche (allergoide) Symptomatik mit Fieber und Ausschlag
- Nierenfunktionsstörung bis zur Anurie
- massiver Leberzelluntergang
- Leukozytose und Eosinophilie
- Stevens-Johnson-Syndrom, bis hin zur Maximalvariante als Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) ⓘ
Allopurinol wurde auch häufig zur Behandlung des Tumorlyse-Syndroms bei chemotherapeutischen Behandlungen eingesetzt, da diese Therapien schnell zu einer schweren akuten Hyperurikämie führen können; es wurde jedoch nach und nach durch die Uratoxidase-Therapie ersetzt. Intravenöse Formulierungen werden bei dieser Indikation eingesetzt, wenn die Patienten die Medikamente nicht über den Mund einnehmen können. ⓘ
Entzündliche Darmerkrankungen
Die Allopurinol-Kotherapie wird zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Morbus Crohn eingesetzt, die auf eine Thiopurin-Monotherapie nicht ansprechen. Es hat sich auch gezeigt, dass die Kotherapie die hepatoxischen Nebenwirkungen bei der Behandlung von IBD erheblich verbessert. Die Cotherapie erfordert immer eine Dosisreduzierung des Thiopurins, in der Regel auf ein Drittel der Standarddosis, je nach dem genetischen Status des Patienten für Thiopurin-Methyltransferase. ⓘ
Psychiatrische Störungen
Allopurinol wurde als Augmentationsstrategie für die Behandlung der Manie bei bipolaren Störungen getestet. Eine Metaanalyse ergab, dass Allopurinol bei akuter Manie (sowohl mit als auch ohne gemischte Merkmale) Placebo überlegen war. Die Wirksamkeit wurde nicht durch die Dosierung, die Dauer der Nachbeobachtung oder die gleichzeitige Standardbehandlung beeinflusst. ⓘ
Nebenwirkungen
Da Allopurinol kein Urikosurikum ist, kann es auch bei Menschen mit schlechter Nierenfunktion eingesetzt werden. Für Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion hat Allopurinol jedoch zwei Nachteile. Erstens ist seine Dosierung kompliziert. Zweitens reagieren manche Menschen überempfindlich auf das Medikament, weshalb seine Anwendung sorgfältig überwacht werden muss. ⓘ
Allopurinol hat seltene, aber potenziell tödliche unerwünschte Wirkungen, die die Haut betreffen. Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung ist ein Überempfindlichkeitssyndrom, bestehend aus Fieber, Hautausschlag, Eosinophilie, Hepatitis und verschlechterter Nierenfunktion, das als DRESS-Syndrom bezeichnet wird. Allopurinol gehört zu den Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse verursachen, zwei lebensbedrohliche dermatologische Erkrankungen. Häufiger ist ein weniger schwerwiegender Hautausschlag, der zum Absetzen des Arzneimittels führt. ⓘ
Seltener kann Allopurinol auch zu einer Depression der Knochenmarkselemente führen, was Zytopenien und aplastische Anämie zur Folge hat. Darüber hinaus kann Allopurinol bei einigen Patienten auch eine periphere Neuritis hervorrufen, obwohl dies eine seltene Nebenwirkung ist. Eine weitere Nebenwirkung von Allopurinol ist die interstitielle Nephritis. ⓘ
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind umfangreich und stellen sich wie folgt dar:
- Azathioprin und 6-Mercaptopurin: Azathioprin wird in 6-Mercaptopurin umgewandelt, das wiederum durch die Wirkung der Xanthinoxidase inaktiviert wird - dem Angriffspunkt von Allopurinol. Die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol mit einem dieser Arzneimittel in der normalen Dosis führt zu einer Überdosierung der beiden Arzneimittel; es sollte nur ein Viertel der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin verabreicht werden;
- Didanosin: Die Cmax- und AUC-Werte von Didanosin im Plasma wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol ungefähr verdoppelt; es sollte nicht zusammen mit Allopuroinol verabreicht werden, und wenn es doch erforderlich ist, sollte die Dosis reduziert und die Person genau überwacht werden. ⓘ
Allopurinol kann auch die Aktivität oder Halbwertszeit der folgenden Arzneimittel erhöhen, in der Reihenfolge der Schwere und Sicherheit der Wechselwirkung:
- Ciclosporin
- Cumarin-Antikoagulanzien, wie Warfarin (selten berichtet, aber schwerwiegend, wenn es auftritt)
- Vidarabin
- Chlorpropamid
- Phenytoin
- Theophyllin
- Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin, Mechlorethamin ⓘ
Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden Arzneimittel kann die Wirksamkeit von Allopurinol verringern oder seine Halbwertszeit verkürzen:
- Salicylate und Arzneimittel, die die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen
- Furosemid (siehe mehr über Diuretika unten) ⓘ
Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden Arzneimittel kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen oder Hautausschlag führen:
- Ampicillin und Amoxicillin
- Diuretika, insbesondere Thiazide, vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion
- Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) ⓘ
- Wirkungsverstärkung außerdem bei:
- bei Sulfinpyrazon, Probenecid, Benzbromaron, Salicylate in hohen Dosen ist die Wirksamkeit von Allopurinol herabgesetzt ⓘ
- bei Zytostatika gibt es häufiger Blutbildveränderungen (darum Blutbildkontrollen in kurzen Zeitintervallen) ⓘ
Pharmakologie
Allopurinol unterbindet den Abbau von Purinen zu Harnsäure durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase und wird daher auch als Urikostatikum bezeichnet. Es bewirkt ein Absinken des Harnsäurespiegels im Blut, wodurch Ablagerungen von Harnsäure im Gewebe abgebaut werden können und deren Neubildung erschwert wird. Die vermehrt anfallenden Vorstufen der Harnsäure (Xanthine) können über die Niere ausgeschieden werden. ⓘ
Allopurinol ist ein meist gut verträgliches Arzneimittel. Aufgrund der potenziellen Nebenwirkungen sollte eine Einnahme jedoch nur bei ärztlicher Verordnung (Verschreibungspflicht) und Kontrolle erfolgen. Die Indikation für eine Therapie mit Allopurinol ist bei Hyperurikämie > 8,5 mg/dl bzw. bei wiederholten Gichtanfällen, einer bestehenden Gichtnephropathie oder beim Vorliegen von Harnsäuresteinen gegeben. Bei bereits bestehender Niereninsuffizienz muss die Dosis an die verbleibende Nierenleistung angepasst werden. ⓘ
Es ist ein weit verbreiteter Irrtum, dass Allopurinol durch seinen Angriffspunkt, die Xanthinoxidase, verstoffwechselt wird; diese Wirkung wird jedoch hauptsächlich von der Aldehydoxidase ausgeführt. Der aktive Metabolit von Allopurinol ist Oxipurinol, das ebenfalls ein Hemmstoff der Xanthinoxidase ist. Allopurinol wird innerhalb von zwei Stunden nach der oralen Verabreichung fast vollständig zu Oxipurinol verstoffwechselt, während Oxipurinol langsam über die Nieren über 18-30 Stunden ausgeschieden wird. Aus diesem Grund wird angenommen, dass Oxipurinol für den Großteil der Wirkung von Allopurinol verantwortlich ist. ⓘ
Mechanismus der Wirkung
Allopurinol ist ein Purinanalogon; es ist ein strukturelles Isomer von Hypoxanthin (ein natürlich im Körper vorkommendes Purin) und hemmt das Enzym Xanthinoxidase. Die Xanthinoxidase ist für die aufeinanderfolgende Oxidation von Hypoxanthin und Xanthin verantwortlich, was zur Bildung von Harnsäure führt, dem Produkt des menschlichen Purinstoffwechsels. Die Hemmung der Xanthinoxidase blockiert nicht nur die Harnsäureproduktion, sondern führt auch zu einem Anstieg von Hypoxanthin und Xanthin. Während Xanthin nicht in Purin-Ribotide umgewandelt werden kann, kann Hypoxanthin in die Purin-Ribotide Adenosin und Guanosin-Monophosphate umgewandelt werden. Erhöhte Konzentrationen dieser Ribotide können zu einer Rückkopplungshemmung der Amidophosphoribosyltransferase führen, dem ersten und ratenlimitierenden Enzym der Purinbiosynthese. Allopurinol vermindert daher die Harnsäurebildung und kann auch die Purinsynthese hemmen. ⓘ
Pharmakogenetik
Das HLA-B*5801-Allel ist ein genetischer Marker für Allopurinol-induzierte schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Die Häufigkeit des HLA-B*5801-Allels ist je nach Ethnie unterschiedlich: Bei Han-Chinesen und Thailändern liegt die Häufigkeit des HLA-B*5801-Allels bei etwa 8 %, während sie bei Europäern und Japanern bei etwa 1,0 % bzw. 0,5 % liegt. Das Risiko, ein Allopurinol-induziertes SJS oder eine TEN zu entwickeln, ist bei Personen mit dem HLA-B*5801-Allel (im Vergleich zu Personen, die dieses Allel nicht haben) sehr hoch und liegt je nach ethnischer Zugehörigkeit zwischen dem 40- und 580-fachen Risiko. Bis 2011 enthielt das von der FDA zugelassene Etikett für Allopurinol keine Informationen über das HLA-B*5801-Allel, obwohl Wissenschaftler der FDA 2011 eine Studie veröffentlichten, in der ein starker, reproduzierbarer und konsistenter Zusammenhang zwischen dem Allel und Allopurinol-induziertem SJS und TEN festgestellt wurde. Das American College of Rheumatology empfiehlt jedoch ein Screening auf HLA-B*5801 in Hochrisikogruppen (z. B. Koreaner mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder schlimmer sowie Menschen han-chinesischer und thailändischer Abstammung) und die Verschreibung eines alternativen Arzneimittels für Patienten, die positiv auf das Allel reagieren. Die Leitlinien des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium besagen, dass Allopurinol bei bekannten Trägern des HLA-B*5801-Allels kontraindiziert ist. ⓘ
Geschichte
Allopurinol wurde erstmals 1956 von Roland K. Robins (1926-1992) auf der Suche nach antineoplastischen Wirkstoffen synthetisiert und veröffentlicht. Da Allopurinol den Abbau (Katabolismus) des Thiopurin-Medikaments Mercaptopurin hemmt, wurde es später von Wayne Rundles in Zusammenarbeit mit dem Labor von Gertrude Elion in den Wellcome Research Laboratories getestet, um herauszufinden, ob es die Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie durch Verstärkung der Wirkung von Mercaptopurin verbessern könnte. Da jedoch keine Verbesserung der Leukämieansprechung mit der Mercaptopurin-Allopurinol-Kombinationstherapie festgestellt wurde, wandte sich die Arbeit anderen Verbindungen zu, und das Team begann mit der Prüfung von Allopurinol als potenzielles Mittel gegen Gicht. Allopurinol wurde 1966 erstmals zur Behandlung von Gicht auf den Markt gebracht. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Formulierungen
Allopurinol wird als Injektion zur intravenösen Anwendung und als Tablette verkauft. ⓘ
Marken
Allopurinol wird in den Vereinigten Staaten seit dem 19. August 1966 vermarktet, als es von der FDA erstmals unter dem Handelsnamen Zyloprim zugelassen wurde. Allopurinol wurde damals von Burroughs-Wellcome vermarktet. Allopurinol ist ein Generikum, das unter einer Vielzahl von Markennamen verkauft wird, darunter Allohexal, Allosig, Milurit, Alloril, Progout, Ürikoliz, Zyloprim, Zyloric, Zyrik und Aluron. ⓘ
Handelsnamen
- Monopräparate
Bleminol (D), Cellidrin (D, CH), Epidropal (D), Foligan (D), Gewapurol (A), Gichtex (A), Mephanol (CH), Purinol (A), Remid (D), Uribenz (D), Uriconorm (CH), Urosin (A), Zyloric (D, A, CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)
- Kombinationspräparate
Allobenz (A), Allo.comp (D), Gichtex plus (A), ViaSpan Organkonservierungslösung (A) ⓘ