Triple-X-Syndrom

Trisomie X ⓘ
Andere Namen	47,XXX, Tripel-X-Syndrom, Triplo-X-Syndrom, XXX-Syndrom
Drei Personen mit Trisomie X
Symptome	Hochwuchs, Skelettanomalien, leichte neurokognitive und Verhaltensstörungen
Übliches Auftreten	Empfängnis
Dauer	Lebenslang
Ursachen	Fehlende Abzweigung
Diagnostische Methode	Karyotyp
Häufigkeit	etwa 1 zu 1.000 (weiblich)

Trisomie X, auch bekannt als Triple-X-Syndrom und gekennzeichnet durch den Karyotyp 47,XXX, ist eine Chromosomenstörung, bei der eine Frau eine zusätzliche Kopie des X-Chromosoms hat. Sie ist relativ häufig und tritt bei 1 von 1.000 Frauen auf, wird aber nur selten diagnostiziert; weniger als 10 % der Betroffenen wissen, dass sie diese Störung haben. ⓘ

Diejenigen, die Symptome haben, können Lernschwierigkeiten, leichte dysmorphe Merkmale wie Hypertelorismus (weit auseinander stehende Augen) und Klinodaktylie (gekrümmte kleine Finger), eine frühe Menopause und eine erhöhte Körpergröße aufweisen. Der durchschnittliche Intelligenzquotient (IQ) bei Trisomie X liegt bei 85-90. Da die Symptome von Trisomie X oft nicht schwerwiegend genug sind, um einen Karyotyp-Test zu veranlassen, werden viele Fälle von Trisomie X vor der Geburt durch pränatale Screening-Tests wie die Amniozentese diagnostiziert. Untersuchungen an Mädchen und Frauen mit dieser Störung haben ergeben, dass Fälle, die nach der Geburt diagnostiziert wurden, nachdem sie aufgrund offensichtlicher Symptome zur Untersuchung überwiesen worden waren, im Allgemeinen schwerer sind als solche, die vor der Geburt diagnostiziert wurden. Die meisten Frauen mit Trisomie X führen ein normales Leben, auch wenn ihr sozioökonomischer Status im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung geringer ist. ⓘ

Trisomie X entsteht durch einen Prozess, der als Nondisjunktion bezeichnet wird und bei dem die normale Zellteilung unterbrochen wird und Keimzellen mit zu vielen oder zu wenigen Chromosomen entstehen. Die Nondisjunktion ist ein zufälliges Ereignis, und die meisten Mädchen und Frauen mit Trisomie X haben keine familiäre Vorgeschichte mit Chromosomenaneuploidie. Frauen mit Trisomie X können eigene Kinder haben, die in den meisten Fällen kein erhöhtes Risiko für Chromosomenstörungen haben; Frauen mit Mosaik-Trisomie X, die eine Mischung aus 46,XX (dem typischen weiblichen Karyotyp) und 47,XXX Zellen haben, können ein erhöhtes Risiko für chromosomal abnorme Kinder haben. ⓘ

Als die Genetikerin Patricia Jacobs 1959 erstmals über Trisomie X berichtete, verstand man darunter zunächst eine schwächende Behinderung, die bei Frauen in Heimen beobachtet wurde. Ab den 1960er Jahren ergaben Studien über Menschen mit Aneuploidien der Geschlechtschromosomen von der Geburt bis zum Erwachsenenalter, dass sie oft nur geringfügig betroffen sind und sich in die allgemeine Bevölkerung einfügen und dass viele von ihnen nie die Aufmerksamkeit von Ärzten wegen ihrer Erkrankung benötigten. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10 ⓘ
Q97.0	Karyotyp 47,XXX
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Das Triple-X-Syndrom gehört zu den Poly-X-Syndromen, die durch eine Vervielfachung des X-Chromosoms definiert sind. ⓘ

Darstellung

Trisomie X hat unterschiedliche Auswirkungen, die von überhaupt keinen Symptomen bis hin zu erheblichen Behinderungen reichen. Der Schweregrad variiert zwischen Menschen, die pränatal (vor der Geburt) und postnatal (nach der Geburt) diagnostiziert werden, wobei die postnatalen Fälle im Durchschnitt schwerer sind. Zu den Symptomen, die mit Trisomie X in Verbindung gebracht werden, gehören Hochwuchs, leichte Entwicklungsverzögerungen, subtile körperliche und skelettale Anomalien, eine erhöhte Rate an psychischen Problemen und ein früheres Alter der Menopause. ⓘ

Physiologisch

Die körperlichen und physiologischen Auswirkungen von Trisomie X sind eher subtil. Vor dem Alter von vier Jahren sind die meisten Mädchen mit Trisomie X durchschnittlich groß; danach beschleunigt sich das Wachstum und ist zwischen dem vierten und achten Lebensjahr besonders schnell. Von den Mädchen mit Trisomie X im Alter von sechs bis dreizehn Jahren sind 40 % größer als die 90ste Perzentile. Die durchschnittliche Körpergröße von Erwachsenen mit Trisomie X wird auf 172 cm geschätzt, der Kopfumfang auf die 20. Die zusätzliche Körpergröße bei Trisomie X betrifft hauptsächlich die Gliedmaßen, mit langen Beinen und einer kürzeren Sitzhöhe. Obwohl der Kopfumfang im Allgemeinen unter der 50. Perzentile liegt, ist Mikrozephalie, ein Kopfumfang unter der 5. ⓘ

Geringfügige Skelett- und Schädelanomalien sind mit Trisomie X assoziiert. Zu den subtilen Dysmorphismen, die bei einigen Frauen mit Trisomie X beobachtet werden, gehören Hypertelorismus (weit auseinander stehende Augen), Epikanthusfalten (eine zusätzliche Hautfalte in den Augenwinkeln) und nach oben gerichtete Lidspalten (die Öffnung zwischen den Augenlidern). Diese Unterschiede sind in der Regel geringfügig und haben keine Auswirkungen auf das tägliche Leben der betroffenen Mädchen und Frauen. Weitere Skelettanomalien, die mit Trisomie X in Verbindung gebracht werden, sind Klinodaktylie (gekrümmte kleine Finger), Radioulnarsynostose (Verschmelzung der langen Unterarmknochen), Plattfüße und überstreckbare Gelenke. Diese Befunde treten nicht nur bei Trisomie X auf, sondern bei allen Aneuploidiestörungen der Geschlechtschromosomen. ⓘ

Schwere innere Erkrankungen sind bei Trisomie X selten. Erkrankungen des Urogenitaltrakts sind häufiger als in der Allgemeinbevölkerung, insbesondere Fehlbildungen der Nieren und Eierstöcke. Eine Studie ergab, dass die Autoimmunerkrankungen Lupus und Sjögren-Syndrom bei Trisomie X häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung. Erkrankungen wie Schlafapnoe, Asthma, Skoliose und Hüftdysplasie wurden ebenfalls mit Aneuploidien der Geschlechtschromosomen insgesamt in Verbindung gebracht, einschließlich Trisomie X. Obwohl Herzfehler bei Pentasomie X häufig sind, sind sie bei Trisomie X nicht häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. ⓘ

Die Pubertät beginnt etwa im erwarteten Alter und entwickelt sich normal. Die Fruchtbarkeit ist normal, wenn sie nicht durch eine frühe Menopause erschwert wird; eine große Bevölkerungsstudie ergab, dass Frauen mit einem 47,XXX-Karyotyp im Durchschnitt 1,9 Schwangerschaften im Leben haben, verglichen mit 2,3 bei Frauen mit einem "normalen" 46,XX-Karyotyp, und dass die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt nicht höher ist. Vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF) oder frühe Menopause ist eine bekannte Komplikation von Trisomie X. Vorzeitige Ovarialinsuffizienz ist definiert als Menopause vor dem 40. Lebensjahr; in der allgemeinen Bevölkerung erleben 1 von 100 Frauen die Menopause vor diesem Alter, 1 von 1.000 vor dem 30. und 1 von 10.000 vor dem 20. Von den Frauen mit POF haben 3 % eine Trisomie X, in der Allgemeinbevölkerung ist es 1 von 1.000. Das durchschnittliche Alter der Menopause liegt bei Frauen mit Trisomie X bei 45 Jahren, im Vergleich zu 50 Jahren bei Frauen mit einem Karyotyp von 46,XX. POF tritt häufiger bei Frauen mit Trisomie X auf, die auch an Autoimmunerkrankungen leiden. ⓘ

Neurologische Entwicklung

IQ-Kurve für Trisomie X im Vergleich zu Kontrollen ⓘ

Die allgemeinen kognitiven Fähigkeiten sind bei Trisomie X reduziert, mit einem durchschnittlichen Intelligenzquotienten von 85-90. Der Leistungs-IQ ist tendenziell höher als der verbale IQ. Obwohl intellektuelle Behinderungen selten sind, sind sie häufiger als in der Allgemeinbevölkerung und treten bei etwa 5-10% der Frauen mit Trisomie X auf, verglichen mit etwa 1% in der Allgemeinbevölkerung. Während der Durchschnitt depressiv ist, variiert die Auswirkung von Trisomie X erheblich, und einige Frauen sind hochintelligent. ⓘ

Die Meilensteine des Kindes sind normal bis leicht verzögert. Eine Patientenhilfsorganisation berichtet, dass die Kinder im Alter von zehn Monaten krabbeln und im Alter von sechzehn bis achtzehn Monaten laufen, kurz nach dem ersten Lebensjahr erste Worte sprechen und im Alter von zwei Jahren fließend sprechen können. Bei 40-90 % der Mädchen mit Trisomie X ist irgendwann in ihrem Leben eine Sprachtherapie erforderlich, im Vergleich zu etwa 3-8 % der Kinder in der Allgemeinbevölkerung. Die expressiven Sprachfähigkeiten sind in der Regel stärker betroffen als die rezeptiven Fähigkeiten. ⓘ

Die Neurobildgebung bei Trisomie X zeigt ein verringertes Volumen des gesamten Gehirns, das mit der allgemeinen intellektuellen Leistungsfähigkeit korreliert. Das Volumen der Amygdala kann kleiner sein als nach Kontrolle der Gesamtgröße des Gehirns erwartet. Es wurde über Anomalien der weißen Substanz berichtet, obwohl ihre Bedeutung unbekannt ist. Diese Befunde treten häufig bei Syndromen mit X-Chromosom-Polysomie auf und werden bei Männern mit Klinefelter-Syndrom beobachtet. Epilepsie oder Elektroenzephalogramm-Anomalien können bei Personen mit Trisomie X häufiger auftreten, insbesondere bei solchen, die auch geistig behindert sind. Die Epilepsie bei Aneuploidien mit Geschlechtschromosomen ist insgesamt leicht, gut behandelbar und schwächt sich oft ab oder verschwindet mit der Zeit. Tremor wird bei etwa einem Viertel der Frauen mit Trisomie X berichtet und spricht auf die gleichen Behandlungen an wie in der Allgemeinbevölkerung. ⓘ

Autismus-Spektrum-Störungen sind bei Trisomie X häufiger, sie treten bei etwa 15 % der Mädchen mit Trisomie X auf, verglichen mit weniger als 1 % der Mädchen in der Allgemeinbevölkerung. Obwohl ein Großteil der Forschung an Kindern durchgeführt wurde, deuten Untersuchungen an erwachsenen Frauen mit Trisomie X auf eine höhere Rate an autistischen Symptomen hin als in der Allgemeinbevölkerung. Exekutive Dysfunktion, bei der Menschen Schwierigkeiten haben, ihre Handlungen und Emotionen zu regulieren, kommt bei Menschen mit Trisomie X häufiger vor als in der Allgemeinbevölkerung. ⓘ

Psychologisch

Die psychosoziale Anpassung von Mädchen und Frauen mit Trisomie X ist abhängig von Umweltfaktoren. Mädchen, die in einem stabilen Umfeld mit einem gesunden Familienleben aufwachsen, neigen zu einer relativ hohen Anpassungsfähigkeit und sozialem Verhalten, während signifikante Verhaltensauffälligkeiten und psychologische Probleme vor allem bei Kindern aus einem problematischen sozialen Umfeld zu beobachten sind. Obwohl Mädchen mit Trisomie X in der Regel gute Beziehungen zu Gleichaltrigen haben, neigen sie zu Unreife; man nimmt an, dass einige Verhaltensprobleme bei Kindern mit Trisomie X eine Folge der Diskrepanz zwischen dem offensichtlichen Alter, wie es durch die zunehmende Körpergröße verstanden wird, und der kognitiven und emotionalen Reife sind, die zu schwer zu erreichenden Erwartungen führt. Mädchen, deren motorische und sprachliche Fähigkeiten durch Trisomie X stärker beeinträchtigt sind, haben oft ein geringes Selbstvertrauen und Selbstwertgefühl. Diese Merkmale sind unterschiedlich stark ausgeprägt; obwohl einige Frauen mit Trisomie X erheblich beeinträchtigt sind, liegen viele innerhalb der normalen Schwankungsbreite, und einige sind hochfunktionell und leistungsstark. ⓘ

Einige psychische Probleme treten bei Frauen mit Trisomie X häufiger auf. Dysthymie und Zyklothymie, mildere Formen der Depression bzw. der bipolaren Störung, sind häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. Frauen mit Trisomie X weisen im Durchschnitt eine höhere Schizotypie auf und berichten über ein höheres Maß an Introversion, magischem Denken und Impulsivität. Aneuploidien der Geschlechtschromosomen werden mit Psychosen in Verbindung gebracht, und schizophrene Frauen haben mit größerer Wahrscheinlichkeit Trisomie X als die weibliche Allgemeinbevölkerung. Die Prävalenz von Trisomie X bei Frauen mit Schizophrenie im Erwachsenenalter wird auf etwa 1:400 geschätzt, im Vergleich zu 1:1.000 bei Frauen insgesamt; die Prävalenz bei Schizophrenie im Kindesalter ist unklar, kann aber bis zu 1:40 betragen. Ungefähr ein Fünftel der Frauen mit Trisomie X berichtet über klinisch signifikante Angstzustände. Frauen mit Trisomie X sind oft "Spätzünderinnen", die bis ins frühe Erwachsenenalter hohe Raten an psychischen Problemen aufweisen, aber mit Mitte dreißig stärkere zwischenmenschliche Bindungen und gesunde Beziehungen haben. Die Untersuchung der psychischen Gesundheit bei Trisomie X wird durch die Tatsache erschwert, dass Mädchen und Frauen, bei denen die Diagnose vor der Geburt gestellt wurde, leichter betroffen zu sein scheinen als diejenigen, bei denen die Diagnose später gestellt wurde. Zum Beispiel werden psychogene Bauchschmerzen bei einer überproportionalen Anzahl von postnatal diagnostizierten Patienten berichtet, aber weniger bei pränatal diagnostizierten. ⓘ

Mosaikartige Formen

Der häufigste Karyotyp bei Trisomie X ist 47,XXX, bei dem alle Zellen eine zusätzliche Kopie des X-Chromosoms haben. Ein Mosaizismus, bei dem sowohl 47,XXX als auch andere Zelllinien vorhanden sind, tritt in etwa 10 % der Fälle auf. Die mosaikartige Trisomie X hat andere Folgen als die nicht mosaikartige Form. Häufig beobachtete Mosaikformen sind 46,XX/47,XXX, 45,X0/47,XXX (mit einer Turner-Syndrom-Zelllinie) und 47,XXX/48,XXXX (mit einer Tetrasomie-X-Zelllinie). Auch ein komplexer Mosaizismus mit Zelllinien wie 45,X0/46,XX/47,XXX kann vorkommen. ⓘ

46,XX/47,XXX

Die einfachste Form der Mosaik-Trisomie X mit einem 46,XX/47,XXX-Karyotyp ist milder als die vollständige Trisomie X. Die kognitive Entwicklung ist typischer, und die langfristigen Lebensperspektiven sind besser. Obwohl der 46,XX/47,XXX-Mosaizismus im Allgemeinen milder ist, ist er mit einem höheren Risiko für Chromosomenanomalien bei den Nachkommen verbunden als die vollständige Trisomie X. Das erhöhte Risiko für anomale Nachkommen bei Mosaizismus wurde als Folge von Eizellenanomalien bei 46,XX/47,XXX-Frauen angenommen, die bei der vollständigen 47,XXX nicht auftreten. Einige Autoren haben empfohlen, Frauen mit einem Karyotyp von 46,XX/47,XXX während der Schwangerschaft auf Chromosomenstörungen zu untersuchen. ⓘ

45,X0/47,XXX

Ein neunjähriges Mädchen mit einem Karyotyp von 45,X0/47,XXX ⓘ

Zwischen 3 % und 15 % der Frauen mit Turner-Syndrom, definiert durch einen Karyotyp mit einer einzigen Kopie des X-Chromosoms, haben eine 47,XXX-Zelllinie. Mosaik-Karyotypen mit sowohl 45,X0- als auch 47,XXX-Zellen werden als Turner-Syndrom und nicht als Trisomie X betrachtet, aber das Vorhandensein von 47,XXX-Zellen beeinflusst die Störung. Das Turner-Syndrom ohne Mosaik ist durch primäre Amenorrhoe und das Ausbleiben des Beginns oder der Vollendung der Pubertät gekennzeichnet, während 80-90 % der Frauen mit 45,X0/47,XXX-Mosaik auf natürlichem Wege in die Pubertät kommen und etwa 60-80 % spontan eine Menstruation haben. Etwa zwei Drittel der Frauen mit 45,X0/47,XXX-Mosaik haben einen klinisch signifikanten Kleinwuchs, im Vergleich zu praktisch allen Frauen mit Turner-Syndrom ohne Mosaik. Obwohl Frauen mit Trisomie X einen niedrigeren IQ haben als die Allgemeinbevölkerung und Frauen mit Turner-Syndrom nicht, scheint eine geistige Behinderung bei Mosaik-Müttern nicht häufiger aufzutreten als bei Nicht-Mosaik-Turner-Müttern. Frauen mit Mosaik-Turner-Syndrom weisen tendenziell ähnliche dysmorphe Merkmale auf wie Frauen mit Nicht-Mosaik-Turner-Syndrom, allerdings weniger ausgeprägt, und einige haben keines der traditionellen Turner-Symptome. ⓘ

Das Turner-Syndrom ist typischerweise mit Sterilität verbunden, und nur 2-7 % der Frauen mit Turner-Syndrom, einschließlich der Mosaik-Fälle, sind schwangerschaftsfähig. Im Gegensatz dazu erreichen Frauen mit Turner-Syndrom und 47,XXX-Zelllinien häufig die Pubertät und sind in der Regel fruchtbar. Bei Frauen mit Mosaizismus kommt es zu einem vorzeitigen Versagen der Eierstöcke; das durchschnittliche Alter der Menopause liegt bei diesen Frauen bei etwa 30 Jahren, wobei der Beginn der wahrscheinlich unregelmäßigen Perimenopause um das 20. ⓘ

47,XXX/48,XXXX

Ein Mosaizismus mit einer Tetrasomie X-Zelllinie erscheint im Allgemeinen schwerer als eine typische Trisomie X. Wie die Trisomie X hat auch die Tetrasomie X einen variablen Phänotyp, der durch Unterdiagnose verwirrt wird. Die Tetrasomie ist im Allgemeinen schwerwiegender als die Trisomie; eine geistige Behinderung ist charakteristisch, dysmorphe Merkmale sind deutlicher sichtbar und die Pubertät ist oft verzögert. ⓘ

Ursachen

Mütterliche (oben) und väterliche (unten) Nondisjunktion, die zu Trisomie X führt

Trisomie X wird wie andere Aneuploidie-Störungen durch einen Prozess verursacht, der als Nondisjunktion bezeichnet wird. Nondisjunction tritt auf, wenn sich homologe Chromosomen oder Schwesterchromatiden während der Meiose, dem Prozess, der die Gameten (Eizellen oder Spermien) hervorbringt, nicht richtig trennen und zu Gameten mit zu vielen oder zu wenigen Chromosomen führen. Die Nichttrennung kann während der Gametogenese auftreten, wenn die Trisomie von der Empfängnis an vorhanden ist, oder bei der Zygotenentwicklung, wenn sie nach der Empfängnis auftritt. Wenn die Trisomie nach der Empfängnis auftritt, ist der resultierende Karyotyp in der Regel mosaikartig und enthält sowohl 47,XXX als auch andere Zelllinien. ⓘ

Die meisten Fälle von Trisomie X entstehen durch eine mütterliche Nicht-Disjunktion, wobei etwa 90 % der Fälle auf Fehler in der Oogenese zurückgeführt werden. Die überwiegende Mehrheit der Fälle von Trisomie X tritt zufällig auf; sie haben nichts mit den Chromosomen der Eltern zu tun und die Wahrscheinlichkeit, dass sie in der Familie wieder auftreten, ist gering. Die Nicht-Disjunktion hängt mit dem fortgeschrittenen Alter der Mutter zusammen, und speziell die Trisomie X scheint einen kleinen, aber signifikanten Effekt auf das mütterliche Alter zu haben. In einer Kohorte von Frauen mit Trisomie X, die in den 1960er Jahren geboren wurden, lag das durchschnittliche mütterliche Alter bei 33 Jahren. Das Risiko für Frauen mit vollständiger Trisomie X, chromosomal abnorme Kinder zu bekommen, ist gering und liegt wahrscheinlich unter 1%. Ein Rezidiv kann auftreten, wenn die Mutter einen Mosaizismus für Trisomie X hat, insbesondere in den Eierstockzellen, aber dies macht nur einen kleinen Teil der Fälle aus. ⓘ

Meist (90 %) entsteht die Polysomie des X-Chromosoms dadurch, dass das entsprechende X-Chromosom während der Kernteilung in der Gametogenese – vor allem während der ersten meiotischen Teilung (65 %) – nicht auseinanderweicht (Non-Disjunction). Somit entsteht eine Tochterzelle ohne X-Chromosom und eine andere Tochterzelle mit zwei X-Chromosomen. Die Befruchtung einer Tochterzelle ohne X-Chromosom mit einem Gameten, der ein X-Chromosom beiträgt, führt zu einer Zelle, in der ein X-Chromosom fehlt: Es resultiert eine gonosomale Monosomie. Die Befruchtung einer Tochterzelle mit zwei X-Chromosomen führt bei der Befruchtung mit einem Gameten, der ein weiteres X beiträgt, zu einem überzähligen X-Chromosom: Es resultiert eine gonosomale Trisomie (Triple X). Über die Ursachen hierfür ist bislang wenig bekannt, wobei Kinder älterer Mütter ein signifikant erhöhtes Risiko haben, eine Trisomie aufzuweisen. ⓘ

Diagnose und Differentialdiagnose

Chromosomenaneuploidien wie Trisomie X werden mittels Karyotypie diagnostiziert, einem Verfahren, bei dem Chromosomen aus Blut, Knochenmark, Fruchtwasser oder Plazentazellen untersucht werden. Da Trisomie X in der Regel mild oder asymptomatisch ist, werden die meisten Fälle nie diagnostiziert. Etwa 10 % der Fälle von Trisomie X werden im Laufe des Lebens diagnostiziert; viele werden zufällig bei pränatalen Tests mittels Fruchtwasseruntersuchung oder Chorionzottenbiopsie festgestellt, die routinemäßig bei fortgeschrittenem mütterlichem Alter durchgeführt werden. Postnatale Tests werden typischerweise bei Hochwuchs, Hypotonie, Entwicklungsstörungen oder Neurodivergenz, leichten dysmorphen Merkmalen wie Hypertelorismus oder Klinodaktylie und vorzeitigem Versagen der Eierstöcke veranlasst. ⓘ

Karyotyp der Trisomie X ⓘ

Die Tetrasomie X, die durch vier Kopien des X-Chromosoms gekennzeichnet ist, weist einige Gemeinsamkeiten mit den schwereren Fällen der Trisomie X auf. Eine geistige Behinderung, die im Allgemeinen leicht ausgeprägt ist, tritt bei der Tetrasomie häufiger auf als bei der Trisomie. Es besteht eher eine Tendenz zu auffälligen dysmorphen Merkmalen wie Hypertelorismus, Klinodaktylie und Epikanthusfalten. Im Gegensatz zur Trisomie X hat etwa die Hälfte der Frauen mit Tetrasomie X keine oder eine unvollständige Pubertätsentwicklung. Obwohl Tetrasomie X in den meisten Fällen deutlich schwerer ist als Trisomie X, sind einige Fälle von Tetrasomie X leicht und einige Fälle von Trisomie X schwer. Wie bei der Trisomie X ist das gesamte phänotypische Spektrum der Tetrasomie X aufgrund von Unterdiagnosen unbekannt. Pentasomie X, mit fünf X-Chromosomen, kann selten eine Differentialdiagnose für Trisomie X sein. Der Phänotyp von Pentasomie X ist schwerer als Trisomie oder Tetrasomie, mit signifikanter geistiger Behinderung, Herzfehlern, Mikrozephalie und Kleinwuchs. ⓘ

Aufgrund der sich überschneidenden dysmorphen Merkmale, wie z. B. Epikanthusfalten und nach oben gerichtete Lidspalten, können einige Fälle von Trisomie X aufgrund des Verdachts auf ein Down-Syndrom festgestellt werden. Wenn das primäre Symptom die Hochwüchsigkeit ist, kann Trisomie X zusammen mit anderen Erkrankungen in Betracht gezogen werden, je nach dem Rest des Phänotyps. Das Marfan-Syndrom kann aufgrund des Missverhältnisses zwischen der Länge der Gliedmaßen und des Rumpfes, das bei beiden Syndromen beobachtet wird, sowie aufgrund von Gelenkproblemen in Betracht gezogen werden. Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom, ein weiteres Syndrom mit überproportionaler Körpergröße, kann Entwicklungsstörungen verursachen, die denen ähneln, die in einigen Fällen von Trisomie X beobachtet werden. ⓘ

Da die karyotypische Diagnose schlüssig ist, kann die Differentialdiagnose nach dem Karyotyp in den meisten Fällen von Trisomie X aufgegeben werden. Aufgrund der relativ hohen Prävalenz von Trisomie X können jedoch neben einem 47,XXX-Karyotyp auch andere kongenitale Störungen auftreten. Eine Differenzialdiagnose ist nach wie vor angezeigt, wenn der Phänotyp für das, was ein 47,XXX-Karyotyp allein erklärt, besonders schwerwiegend ist, wie z. B. eine schwere geistige Behinderung oder eine signifikante Fehlbildung. ⓘ

Prognose

"Mein Arzt sagte uns, dass, wenn unsere ungeborene Tochter ein genetisches Problem haben sollte, Trisomie X sozusagen das Richtige ist. Er sagte, dass viele Mädchen mit dieser Krankheit völlig normal sind und dass sie körperlich nicht auffällig ist. Die Probleme, die wir haben könnten, könnten sprachliche und motorische Verzögerungen oder Lernschwierigkeiten sein. [...] Der Arzt ließ uns mit einem genetischen Berater sprechen, aber niemand riet uns zu einem Schwangerschaftsabbruch, und wir zogen ihn nicht in Betracht."

Eltern einer Tochter mit Trisomie X

Die Prognose für Trisomie X ist im Großen und Ganzen gut, wobei die Unabhängigkeit im Erwachsenenalter meist erreicht wird, wenn auch mit Verzögerung. Die meisten Erwachsenen erreichen ein normales Leben, indem sie eine Ausbildung machen, einer Beschäftigung nachgehen oder einen Haushalt führen. Die Kindheit und Jugend, insbesondere die Pflichtschulzeit, ist für Menschen mit Trisomie X tendenziell schwieriger als das Erwachsenenleben. Die Eltern berichten, dass ihre Töchter sowohl akademische als auch soziale Schwierigkeiten in der Schule haben, insbesondere in der Sekundarstufe, während die Erwachsenen berichten, dass sie sich nach dem Verlassen der Schule und dem Eintritt in das Berufsleben besser anpassen. Von den Frauen in den Kohortenstudien, die bis ins frühe Erwachsenenalter verfolgt wurden, brachen 7 von 37 die High School ab, während drei eine Universität besuchten. Im Vergleich zu gleichaltrigen Frauen in der Allgemeinbevölkerung ist die Wahrscheinlichkeit, dass Frauen mit Trisomie X mit einem Partner zusammenleben, 68 % höher, dass sie Kinder haben, 64 % höher, dass sie einen höheren Bildungsabschluss haben, und fast doppelt so hoch, dass sie im Ruhestand sind. ⓘ

Die körperliche Gesundheit ist im Allgemeinen gut und viele Frauen mit Trisomie X leben bis ins hohe Alter. Es gibt nur wenige Daten über das Altern bei Trisomie X. Daten aus dem dänischen zytogenetischen Zentralregister, das 13 % der Frauen mit Trisomie X in Dänemark erfasst, deuten auf eine Lebenserwartung von 71 Jahren für Frauen mit vollständiger Trisomie X und 78 Jahren für Mosaike hin, verglichen mit 84 Jahren für Kontrollpersonen. Die begrenzte Stichprobe, die nur aus Frauen mit Trisomie X besteht, die sich in ärztliche Behandlung begeben haben, hat zu Spekulationen geführt, dass diese Zahl zu niedrig angesetzt ist. ⓘ

Frauen mit Trisomie X, die pränatal diagnostiziert wurden, haben als Gruppe bessere Ergebnisse als diejenigen, die postnatal diagnostiziert wurden, und 46,XX/47,XXX-Mosaike besser als diejenigen mit vollständiger Trisomie X. Ein Teil der besseren Ergebnisse bei der pränatalen Diagnose scheint eine Funktion des höheren sozioökonomischen Status der Eltern zu sein. ⓘ

Epidemiologie

Trisomie X ist eine relativ häufige genetische Störung, die bei etwa 1 von 1.000 weiblichen Geburten auftritt. Trotz dieser Häufigkeit werden nur etwa 10 % der Fälle zu Lebzeiten diagnostiziert. Große zytogenetische Studien in Dänemark ergaben eine diagnostizierte Prävalenz von 6 von 100.000 Frauen, was etwa 7 % der tatsächlichen Anzahl von Mädchen und Frauen mit Trisomie X entspricht, die in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten sind. Im Vereinigten Königreich ist die Diagnose mit schätzungsweise 2 % der medizinisch anerkannten Fälle besonders niedrig. Von den 244 000 Frauen in der britischen Biobank-Forschungsstichprobe wiesen 110 einen Karyotyp von 47 XXX auf, was etwa der Hälfte der in der Bevölkerung erwarteten Zahl entspricht. Die Tatsache, dass diese Zahl im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung immer noch geringer ist, ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass die Teilnehmerinnen an der UK Biobank seltener einen niedrigen IQ und einen niedrigen sozioökonomischen Status haben als die Allgemeinbevölkerung - beides Faktoren, die bei Trisomie X häufiger vorkommen. ⓘ

Trisomie X tritt nur bei Frauen auf, da das Y-Chromosom in den meisten Fällen für die männliche Geschlechtsentwicklung erforderlich ist. Zusätzlich zu der hohen Basisrate ist Trisomie X in einigen klinischen Subpopulationen häufiger anzutreffen. Der Karyotyp tritt bei schätzungsweise 3 % der Frauen mit vorzeitiger Menopause, bei 1 von 350 mit Sjögren-Syndrom und bei 1 von 400 mit systemischem Lupus erythematodes auf. ⓘ

Häufigkeit und Alter der Diagnose

• 

  Erwartete und beobachtete Zahl der Personen, bei denen in Dänemark Trisomie X und Turner-Syndrom diagnostiziert werden

• 

  Geigerdiagramme des Alters bei der Diagnose für Klinefelter-Syndrom, Trisomie X und XYY-Syndrom ⓘ

Anamnese

Der erste bekannte Fall von Trisomie X bei einer 176 cm großen Frau, die im Alter von 19 Jahren ein vorzeitiges Versagen der Eierstöcke erlitt, wurde 1959 von einem Team unter Leitung von Patricia Jacobs diagnostiziert. In den späten 1950er und frühen 1960er Jahren wurden häufig bis dahin unbekannte Geschlechtschromosomen-Aneuploidien festgestellt, wobei der Karyotyp 47,XXX neben 45,X0 und 47,XXY im selben Jahr entdeckt wurde. In den frühen Studien über die Aneuploidie der Geschlechtschromosomen wurden Patienten in Heimen untersucht, wobei die Karyotypen als behindernd dargestellt wurden; schon damals wurde diese Forschung kritisiert, weil sie ein ungenaues Bild der Aneuploidie der Geschlechtschromosomen zeichnete. Frühe Berichte über Frauen mit Trisomie X sind seither wegen einer entmenschlichenden, ableistischen Perspektive kritisiert worden, da sie Nacktfotos von Frauen in Heimen zeigten, die als "Patienten mit geistigen Defiziten" beschrieben wurden. ⓘ

Als Reaktion auf die voreingenommenen frühen Studien wurde in den 1960er Jahren ein Neugeborenen-Screeningprogramm für Aneuploidiestörungen der Geschlechtschromosomen eingeführt. Fast 200 000 Neugeborene wurden in Aarhus, Toronto, New Haven, Denver, Edinburgh und Winnipeg gescreent. Diejenigen, bei denen eine Aneuploidie der Geschlechtschromosomen festgestellt wurde, wurden in den meisten Kohorten 20 Jahre lang nachbeobachtet, in den Kohorten von Edinburgh und Denver sogar länger. Bei den Kindern mit Trisomie X und Klinefelter-Syndrom wurde der Karyotyp den Eltern mitgeteilt, aber aufgrund der damals herrschenden Auffassung, dass das XYY-Syndrom mit Gewaltkriminalität in Verbindung gebracht wurde, wurden diese Diagnosen vor der Familie verborgen. ⓘ

Diese Studien räumten mit der Vorstellung auf, dass Geschlechtschromosomen-Aneuploidien "gleichbedeutend mit einem Leben mit schweren Behinderungen" seien, und zeigten ihre hohe Prävalenz in der Bevölkerung auf. Sie lieferten umfangreiche Informationen über die Folgen von Trisomie X und anderen Geschlechtschromosomen-Aneuploidien und bilden bis heute einen Großteil der medizinischen Literatur zu diesem Thema. Allerdings erschwert vor allem die geringe Stichprobengröße der Langzeit-Follow-up-Studien die Extrapolation; 1999 wurden nur noch 16 Frauen in Edinburgh beobachtet. Im Jahr 2007 gründete Nicole Tartaglia die eXtraordinarY Kids Clinic in Denver, um Kinder mit Geschlechtschromosomen-Aneuploidien zu untersuchen; 2015 hatte etwa ein Fünftel der Patienten in der Klinik Trisomie X. Im Jahr 2020 stellte sie die eXtraordinarY Babies Study vor, eine geplante Kohortenstudie über Menschen, bei denen vorgeburtlich Aneuploidien der Geschlechtschromosomen diagnostiziert wurden. ⓘ

Bei der ersten Beschreibung der Trisomie X wurde der Begriff "superfemale" verwendet, um den Karyotyp in Analogie zu Drosophila-Fliegen zu beschreiben, ein Begriff, der sofort umstritten war. Curt Stern schlug die Verwendung von "metafemale" vor, was Jacobs als medizinisch ungenau und als "illegitimes Produkt einer griechisch-römischen Allianz" kritisierte. Bernard Lennon, der die Verwendung von "superfemale" als irreführend und mit einem unangemessenen "emotionalen Element" behaftet ablehnte, schlug "XXX-Syndrom" vor. Einige Jahre lang war die Störung vor allem als "Triple-X-Syndrom" oder "Triple X" bekannt, wobei letztere Bezeichnung heute nicht mehr gebräuchlich ist. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Das Bewusstsein und die Diagnose von Geschlechtschromosomen-Aneuploidien nehmen zu. In den späten 2010er Jahren erklärten mehrere Bundesstaaten der Vereinigten Staaten den Mai zum Nationalen Monat des Bewusstseins für X- und Y-Chromosomenvariationen. ⓘ

In den Beschreibungen von Trisomie X wird der Karyotyp überwiegend aus medizinischer Sicht betrachtet und weniger aus soziologischer oder pädagogischer Perspektive. Ein Thema in der soziologischen Diskussion über Trisomie X und andere Geschlechtschromosomen-Aneuploidien ist die behinderungsselektive Abtreibung. Föten mit geschlechtschromosomalen Aneuploidien werden mit größerer Wahrscheinlichkeit abgetrieben, Föten mit Trisomie X jedoch seltener als bei solchen Erkrankungen insgesamt. Eine Literaturübersicht über 19 Studien ergab, dass fast ein Drittel der Schwangerschaften mit einem Kind mit Trisomie X abgetrieben wurden; sie ergab auch, dass Eltern, die von einem genetischen Berater mit Fachkenntnissen über Geschlechtschromosomen-Aneuploidien und nicht von einem Geburtshelfer oder Gynäkologen beraten wurden, weniger wahrscheinlich abtrieben. Die Abtreibungsraten bei geschlechtschromosomalen Aneuploidien sind im Laufe der Zeit mit verbesserter Beratung zurückgegangen. ⓘ

Bei anderen Tieren

Trisomie X wurde auch bei anderen Arten beobachtet, die das XY-Geschlechtsbestimmungssystem verwenden. Bei Hunden wurden sechs Fälle von Trisomie X festgestellt, bei denen der Karyotyp 79,XXX im Vergleich zu 78,XX bei einer euploiden Hündin beträgt. Anders als beim Menschen ist Trisomie X bei Hunden stark mit Unfruchtbarkeit verbunden, entweder mit primärem Anöstrus oder mit Unfruchtbarkeit bei einem ansonsten normalen Östruszyklus. Man geht davon aus, dass Trisomie X bei Hunden zu wenig bekannt ist, da die meisten Haushunde entsext werden und die zugrunde liegende Unfruchtbarkeit nicht entdeckt wird. Drei der sechs bekannten Fälle von Trisomie X bei Hunden wiesen Verhaltensauffälligkeiten wie Ängstlichkeit auf, was zu Spekulationen über einen Zusammenhang zwischen dem Karyotyp und psychologischen Problemen führte, wie sie bei Menschen mit dieser Erkrankung beobachtet werden. Bei einem weiteren Hund mit normaler Fruchtbarkeit und ohne gemeldete Verhaltensauffälligkeiten wurde ein Mosaik-Karyotyp 78,XX/79,XXX festgestellt. Das X-Chromosom des Hundes hat eine besonders große pseudoautosomale Region, und Hunde haben dementsprechend eine geringere Rate an Monosomie X als bei anderen Spezies beobachtet; eine große pseudoautosomale Region wird jedoch nicht als Kontraindikation für Trisomie X angesehen, und Trisomie X beim Hund kann eine vergleichbare Prävalenz wie beim Menschen haben. ⓘ

Trisomie X wird auch bei Rindern beobachtet, wo sie einem 61,XXX Karyotyp entspricht. Bei einer Untersuchung von 71 Färsen, die nach zwei Zuchtsaisons nicht trächtig wurden, wurden zwei Fälle von Trisomie X festgestellt. Bis 2021 wurden insgesamt acht Färsen mit Trisomie X identifiziert, von denen sieben unfruchtbar waren. Die Krankheit betrifft auch den Flussbüffel, bei dem die drei bekannten Fälle unfruchtbar waren. ⓘ

Häufigkeit

Das Syndrom tritt mit einer Häufigkeit von 1:800 bis 1:1000 bei Mädchen auf, wobei es aufgrund der oft unauffälligen Symptomatik möglich ist, dass das Syndrom nicht diagnostiziert wird. Etwa bei 0,05 Prozent aller Schwangerschaften wird der Chromosomensatz 47,XXX beim ungeborenen Kind nachgewiesen; die Wahrscheinlichkeit für eine Fehlgeburt erhöht sich dadurch nicht. ⓘ

Symptome

Frauen mit Triple-X-Syndrom sind in zwei Drittel der Fälle ohne physische Auffälligkeiten. Sie sind eher großwüchsig. Teilweise findet sich eine nicht ausreichende Hormon-Produktion durch die Eierstöcke im Sinne einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz, wobei die daraus resultierende sog. sekundäre Amenorrhoe mit einer Autoimmunthyreoiditis assoziiert sein kann und eine eingeschränkte Fruchtbarkeit und letztlich ein verfrühtes Klimakterium resultiert. Manchmal besteht eine vorzeitige Pubertät. In etwa 70 Prozent der Fälle bestehen Lernbehinderungen (v. a. im Bereich der Lautsprache), und die Feinmotorik kann eingeschränkt sein. In selteneren Fällen wird das Auftreten von Psychosen beobachtet. Betroffene Frauen haben kein erhöhtes Risiko, eine erhöhte Anzahl von Chromosomen an ihre Nachkommen weiterzugeben. ⓘ