Paclitaxel
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| Klinische Daten | |
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| Handelsnamen | Taxol, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a607070 |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung |
Intravenös (IV) |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 6,5% (durch den Mund) |
| Proteinbindung | 89 bis 98% |
| Verstoffwechselung | Leber (CYP2C8 und CYP3A4) |
| Eliminationshalbwertszeit | 5,8 Stunden |
| Ausscheidung | fäkal und urinär |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-Ligand |
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C47H51NO14 |
| Molare Masse | 853,918 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
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InChI
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  (Was ist das?) (Überprüfen)
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Paclitaxel (PTX), das unter anderem unter dem Markennamen Taxol verkauft wird, ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten eingesetzt wird. Dazu gehören Eierstockkrebs, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kaposi-Sarkom, Gebärmutterhalskrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Es wird durch intravenöse Injektion verabreicht. Es gibt auch eine albumingebundene Formulierung. ⓘ
Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Haarausfall, Unterdrückung des Knochenmarks, Taubheitsgefühle, allergische Reaktionen, Muskelschmerzen und Diarrhöe. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen sind Herzprobleme, erhöhtes Infektionsrisiko und Lungenentzündung. Es gibt Bedenken, dass die Anwendung während der Schwangerschaft Geburtsfehler verursachen kann. Paclitaxel gehört zur Familie der Taxan-Medikamente. Es wirkt, indem es die normale Funktion der Mikrotubuli während der Zellteilung stört. ⓘ
Paclitaxel wurde erstmals 1971 aus der pazifischen Eibe isoliert und 1993 für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es wurde aus Vorläufersubstanzen und in jüngerer Zeit durch Zellkulturen hergestellt. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Paclitaxel | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-Bis(acetyloxy)-13-{[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl-benzoat (IUPAC) | ||||||||||||||||||
| Summenformel | C47H51NO14 | ||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
weißer Feststoff | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code |
L01CD01 | ||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Zytostatikum | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 853,92 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
213–216 °C | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
abhängig von der Modifikation und der Messmethode werden Löslichkeiten von ca. 0,1 mg·l−1 bis zu 30 mg·l−1 in Wasser angegeben. | ||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
12 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.) | ||||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Medizinische Verwendung
Paclitaxel ist im Vereinigten Königreich zur Behandlung von Eierstock-, Brust-, Lungen-, Blasen-, Prostata-, Melanom-, Speiseröhren- und anderen soliden Tumorarten sowie des Kaposi-Sarkoms zugelassen. ⓘ
In den Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) vom Juni 2001 wird empfohlen, dass es bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei Patienten, die für eine kurative Behandlung nicht geeignet sind, sowie bei der Erst- und Zweitlinienbehandlung von Eierstockkrebs eingesetzt werden sollte. Im September 2001 empfahl das NICE, dass Paclitaxel für die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs nach Versagen einer anthrazyklischen Chemotherapie zur Verfügung stehen sollte, dass aber sein Einsatz in der Erstlinie auf klinische Studien beschränkt sein sollte. Im September 2006 empfahl das NICE, Paclitaxel nicht für die adjuvante Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium zu verwenden. Im Jahr 2018 ist Paclitaxel in den USA für die Behandlung von Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Kaposi-Sarkom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen. ⓘ
Ähnliche Wirkstoffe
Albumin-gebundenes Paclitaxel (Handelsname Abraxane, auch nab-Paclitaxel genannt) ist eine alternative Formulierung, bei der Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel gebunden ist. Ein Großteil der klinischen Toxizität von Paclitaxel wird mit dem Lösungsmittel Cremophor EL in Verbindung gebracht, in dem es für die Verabreichung aufgelöst wird. ⓘ
Abraxis BioScience entwickelte Abraxane, bei dem Paclitaxel an Albumin gebunden ist, als alternatives Verabreichungsmittel zu der oft toxischen Verabreichungsmethode mit Lösungsmitteln. Dieses Medikament wurde im Januar 2005 von der FDA für die Behandlung von Brustkrebs zugelassen, nachdem eine Kombinationschemotherapie zur Behandlung von Metastasen versagt hatte oder innerhalb von sechs Monaten nach einer adjuvanten Chemotherapie ein Rückfall auftrat. Inzwischen ist es auch für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und metastasiertes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zugelassen. ⓘ
Synthetische Ansätze zur Herstellung von Paclitaxel führten zur Entwicklung von Docetaxel. Docetaxel hat eine ähnliche klinische Anwendung wie Paclitaxel und wird unter dem Markennamen Taxotere vermarktet. ⓘ
Taxane, darunter Paclitaxel, 10-Deacetylbaccatin III, Baccatin III, Paclitaxel C und 7-Epipaclitaxel, wurden in den Blättern und Schalen der Hasel gefunden. Die Tatsache, dass diese Verbindungen in Schalen gefunden wurden, die als Abfallmaterial gelten und von vielen Lebensmittelindustrien in großen Mengen hergestellt werden, ist im Hinblick auf die künftige Verfügbarkeit von Paclitaxel von Interesse. ⓘ
Restenose
Paclitaxel wird als antiproliferativer Wirkstoff zur Vorbeugung der Restenose (wiederkehrende Verengung) von Koronar- und peripheren Stents eingesetzt; eine lokal an die Arterienwand abgegebene Paclitaxel-Beschichtung begrenzt das Wachstum der Neointima (Narbengewebe) innerhalb der Stents. Paclitaxel-freisetzende Stents für die Platzierung in Koronararterien werden in den Vereinigten Staaten unter dem Handelsnamen Taxus von Boston Scientific verkauft. Paclitaxel-freisetzende Stents für die femoropopliteale Arterie sind ebenfalls erhältlich. ⓘ
Nebenwirkungen
Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit, Geschmacksveränderungen, dünner werdendes oder brüchiges Haar, Schmerzen in den Gelenken der Arme oder Beine, die zwei bis drei Tage anhalten, Veränderungen der Nagelfarbe und Kribbeln in den Händen oder Zehen. Schwerwiegendere Nebenwirkungen wie ungewöhnliche Blutergüsse oder Blutungen, Schmerzen, Rötungen oder Schwellungen an der Injektionsstelle, Hand-Fuß-Syndrom, Veränderung der normalen Stuhlgewohnheiten für mehr als zwei Tage, Fieber, Schüttelfrost, Husten, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Schwindel, Kurzatmigkeit, schwere Erschöpfung, Hautausschlag, Gesichtsrötung, weibliche Unfruchtbarkeit durch Schädigung der Eierstöcke und Brustschmerzen können ebenfalls auftreten. Auch Neuropathie kann auftreten. ⓘ
Vor der Paclitaxel-Infusion wird Dexamethason verabreicht, um einige der Nebenwirkungen abzumildern. ⓘ
Einige dieser Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit dem verwendeten Hilfsstoff Cremophor EL, einem polyoxyethylierten Rizinusöl, und Allergien gegen Cyclosporin, Teniposid und andere Arzneimittel, die polyoxyethyliertes Rizinusöl enthalten, können das Risiko von unerwünschten Reaktionen auf Paclitaxel erhöhen. ⓘ
Unter der Therapie mit Paclitaxel konnten folgende Nebenwirkungen beobachtet werden, die charakteristisch für die meisten Zytostatika sind: Knochenmarksuppression mit Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie), Neuropathien (insbesondere Parästhesien), Myalgien, Haarausfall, gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). ⓘ
Mechanismus der Wirkung
Paclitaxel ist eines von mehreren Zytoskelett-Medikamenten, die auf Tubulin abzielen. Mit Paclitaxel behandelte Zellen weisen Defekte beim Aufbau der mitotischen Spindel, der Chromosomensegregation und der Zellteilung auf. Im Gegensatz zu anderen Tubulin-gerichteten Medikamenten wie Colchicin, die den Zusammenbau der Mikrotubuli hemmen, stabilisiert Paclitaxel das Mikrotubuli-Polymer und schützt es vor dem Abbau. Die Chromosomen sind daher nicht in der Lage, eine Spindelkonfiguration in der Metaphase zu erreichen. Dadurch wird das Fortschreiten der Mitose blockiert, und eine anhaltende Aktivierung des mitotischen Kontrollpunkts löst die Apoptose oder die Rückkehr zur G0-Phase des Zellzyklus ohne Zellteilung aus. ⓘ
Die Fähigkeit von Paclitaxel, die Spindelfunktion zu hemmen, wird im Allgemeinen auf die Unterdrückung der Mikrotubuli-Dynamik zurückgeführt, aber andere Studien haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Dynamik bei Konzentrationen auftritt, die niedriger sind als die, die zur Blockierung der Mitose erforderlich sind. In den höheren therapeutischen Konzentrationen scheint Paclitaxel die Ablösung der Mikrotubuli von den Zentrosomen zu unterdrücken, ein Prozess, der normalerweise während der Mitose aktiviert wird. Paclitaxel bindet sich an die Beta-Tubulin-Untereinheiten der Mikrotubuli. ⓘ
Chemie
Die Nomenklatur für Paclitaxel basiert auf einem tetrazyklischen 17-Atom-Gerüst. Es gibt insgesamt 11 Stereozentren. Das aktive Stereoisomer ist (-)-Paclitaxel (hier dargestellt).
Herstellung
Verarbeitung der Rinde
Von 1967 bis 1993 wurde fast die gesamte Paclitaxel-Produktion aus der Rinde der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnen, bei deren Ernte der Baum getötet wird. Die angewandten Verfahren stammten von der ursprünglichen Isolierungsmethode von Monroe Wall und Mansukh Wani ab. 1987 beauftragte das Nationale Krebsinstitut der USA (NCI) Hauser Chemical Research in Boulder, Colorado, mit der Verarbeitung der Rinde in dem für Phase II und III erforderlichen Umfang. Obwohl sowohl die Größe der Wildpopulation der pazifischen Eibe als auch das Ausmaß des späteren Bedarfs an Paclitaxel ungewiss waren, war klar, dass eine alternative, nachhaltige Quelle für das Naturprodukt benötigt werden würde. Anfängliche Versuche, die Bezugsquellen zu erweitern, nutzten Nadeln des Baumes oder Material von anderen verwandten Taxus-Arten, einschließlich kultivierter Arten, aber diese Versuche scheiterten an den relativ geringen und oft sehr unterschiedlichen Erträgen. Anfang der 1990er Jahre, als die Ökologie der Wälder im pazifischen Nordwesten zunehmend an Bedeutung gewann, gelang es, Paclitaxel in klinisch nutzbarem Umfang aus diesen Quellen zu extrahieren. ⓘ
Semisynthese
Parallel dazu interessierten sich Chemiker in den USA und Frankreich seit Ende der 1970er Jahre für Paclitaxel. Wie bereits erwähnt, wurden 1992 umfangreiche Anstrengungen unternommen, um die vollständige Synthese von Paclitaxel zu erreichen, wobei die Bemühungen eher durch den Wunsch motiviert waren, neue chemische Erkenntnisse zu gewinnen, als eine praktische kommerzielle Produktion zu erreichen. Im Gegensatz dazu befasste sich die französische Gruppe von Pierre Potier am Centre national de la recherche scientifique (CNRS) mit der Frage der Gesamtausbeute des Prozesses und zeigte, dass es möglich war, relativ große Mengen der Verbindung 10-Deacetylbaccatin aus der Europäischen Eibe, Taxus baccata, zu isolieren, die auf dem CNRS-Campus wuchs und deren Nadeln in großen Mengen verfügbar waren. Aufgrund seiner Struktur wurde das 10-Deacetylbaccatin als brauchbares Ausgangsmaterial für eine kurze Semisynthese zur Herstellung von Paclitaxel angesehen. 1988 hatten Poitier und seine Mitarbeiter einen halbsynthetischen Weg von den Nadeln der Europäischen Eibe zu Paclitaxel veröffentlicht. ⓘ
Das NCI war jedoch der Ansicht, dass selbst dieser Weg nicht praktikabel sei. Die Gruppe von Robert A. Holton hatte ebenfalls einen praktikablen halbsynthetischen Herstellungsweg verfolgt; Ende 1989 hatte Holtons Gruppe einen halbsynthetischen Weg zu Paclitaxel mit einer doppelt so hohen Ausbeute wie das Potier-Verfahren entwickelt. Die Florida State University, an der Holton arbeitete, unterzeichnete eine Vereinbarung mit Bristol-Myers Squibb (BMS) über die Lizenzierung ihrer Semisynthese und künftiger Patente. 1992 patentierte Holton ein verbessertes Verfahren mit einer Ausbeute von 80 %, und BMS übernahm das Verfahren intern und begann in Irland mit der Herstellung von Paclitaxel aus 10-Deacetylbaccatin, das aus den Nadeln der Europäischen Eibe isoliert wurde. Anfang 1993 kündigte BMS an, die Verwendung von pazifischer Eibenrinde bis Ende 1995 einzustellen und damit die ökologische Kontroverse über deren Verwendung zu beenden. Mit dieser Ankündigung wurde auch die Verpflichtung zur Entwicklung eines alternativen Versorgungsweges erfüllt, die das Unternehmen 1989 gegenüber dem NCI in seinem Antrag auf ein kooperatives Forschungs- und Entwicklungsabkommen (CRADA) eingegangen war. ⓘ
Seit 2013 verwendet BMS die halbsynthetische Methode, bei der Nadeln der Europäischen Eibe zur Herstellung von Paclitaxel verwendet werden. Ein weiteres Unternehmen, das bis 2012 mit BMS zusammenarbeitete, Phyton Biotech, Inc. verwendet die Technologie der Pflanzenzellfermentation (PCF). Durch die Kultivierung einer spezifischen Taxus-Zelllinie in Fermentationstanks ist das Unternehmen nicht mehr auf die ständige Beschaffung von Material aus echten Eibenplantagen angewiesen. Paclitaxel wird dann direkt aus der Suspensionsbrühe durch ein Harz aufgefangen, das die Konzentration zu einem hoch angereicherten Pulver mit etwa 40 % Paclitaxel ermöglicht. Die Verbindung wird dann in einem chromatographischen Schritt gereinigt und anschließend kristallisiert. Im Vergleich zur Semisynthesemethode entfällt bei der PCF der Einsatz zahlreicher gefährlicher Chemikalien, und es wird eine erhebliche Menge an Energie eingespart. ⓘ
1993 wurde Paclitaxel als Naturprodukt in einem neu beschriebenen endophytischen Pilz, der in der Eibe lebt, entdeckt. Seither wurde es in einer Reihe anderer endophytischer Pilze nachgewiesen, darunter Nodulisporium sylviforme, Alternaria taxi, Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae, Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus, Chaetomella raphigera, Phyllosticta tabernaemontanae, Phomopsis, Pestalotiopsis pauciseta, Phyllosticta citricarpa, Podocarpus sp. , Fusarium solani, Pestalotiopsis terminaliae, Pestalotiopsis breviseta, Botryodiplodia theobromae, Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus, Cladosporium cladosporioides, Nigrospora sp., Pestalotiopsis versicolor und Taxomyces andreanae. Es gibt jedoch widersprüchliche Beweise für seine Produktion durch Endophyten, wobei andere Studien eine unabhängige Produktion für unwahrscheinlich halten. ⓘ
Biosynthese
Taxol ist ein tetrazyklisches Diterpen, und die Biosynthese von Diterpenen beginnt mit der Verlängerung eines FPP-Moleküls durch Hinzufügen eines IPP-Moleküls, um Geranylgeranyldiphosphat (GGPP) zu bilden. Die Biosynthese von Taxol umfasst neunzehn Schritte. Diese 19 Schritte können in mehreren Stufen betrachtet werden, wobei der erste Schritt die Bildung des Taxan-Gerüsts ist, das dann eine Reihe von Oxygenierungen durchläuft. Nach den Oxygenierungen erfolgen zwei Acetylierungen und eine Benzoylierung des Zwischenprodukts. Es wird angenommen, dass die Oxygenierung des Taxan-Kerns an C5 und C10, C2 und C9, C13 gefolgt von C7 und einer C1-Hydroxylierung im weiteren Verlauf des Weges erfolgt. Im weiteren Verlauf bildet eine Oxidation an C9 eine funktionelle Ketongruppe und ein Oxetan, wodurch das Zwischenprodukt Baccatin III entsteht. Die letzten Schritte des Synthesewegs umfassen die Bildung einer C13-Seitenkette, die an Baccatin III gebunden ist. Die Biosynthese von Taxol ist in der Abbildung detaillierter dargestellt, wobei die Schritte 1-7 alle in dem Enzym Taxadiensynthase (TS in der Abbildung) ablaufen. Die Biosynthese von Taxol beginnt damit, dass E,E,E-GGPP über einen SN1-Mechanismus Pyrophosphat verliert (Schritt 1 in der Abbildung). Die Doppelbindung greift das Kation durch elektrophile Addition an, wodurch ein tertiäres Kation entsteht und der erste Ringschluss erfolgt (Schritt 2). Durch einen weiteren elektrophilen Angriff wird die Struktur weiter zyklisiert, indem der erste 6-gliedrige Ring gebildet wird und ein weiteres tertiäres Kation entsteht (Schritt 3). Es findet ein intramolekularer Protonentransfer statt, der das Vertikalllylkation angreift (Schritt 4) und eine Doppelbindung erzeugt, wodurch ein tertiäres Kation entsteht. In Schritt 5 findet eine elektrophile Cyclisierung statt, und ein intramolekularer Protonentransfer greift das Taxenylkation an (Schritt 6). Dadurch entsteht das als Taxadien bekannte kondensierte Ringstruktur-Zwischenprodukt. Taxadien durchläuft dann eine Reihe von 10 Oxidationen über NADPH, wobei das Zwischenprodukt Taxadien-5α-Acetoxy-10β-ol entsteht (mehrere Schritte weiter unten in der Abbildung). Es folgt eine Reihe von Hydroxylierungen und Veresterungen, wobei das Zwischenprodukt 10-Deacetyl-Baccatin III entsteht, das eine weitere Reihe von Veresterungen und eine Hydroxylierung der Seitenkette durchläuft. So entsteht schließlich das Produkt Taxol. ⓘ
Totalsynthese
Bis 1992 arbeiteten weltweit mindestens dreißig akademische Forschungsteams an einer Totalsynthese dieses Naturprodukts, wobei die Synthese von einfachen Naturstoffen und anderen leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien ausging. Die Bemühungen um die Totalsynthese waren in erster Linie durch den Wunsch motiviert, neue chemische Erkenntnisse zu gewinnen, und nicht durch die Erwartung einer praktischen kommerziellen Produktion von Paclitaxel. Die ersten Laboratorien, die die Totalsynthese aus viel weniger komplexen Ausgangsstoffen durchführten, waren die Forschungsgruppen von Robert A. Holton, dessen Artikel als erster zur Veröffentlichung angenommen wurde, und von K. C. Nicolaou, dessen Artikel als erster im Druck erschien (eine Woche später, am 7. Februar 1994). Obwohl der Holton-Beitrag einen Monat vor dem Nicolaou-Beitrag erschien (21. Dezember 1993 gegenüber 24. Januar 1994), hat die nahezu deckungsgleiche Veröffentlichung der Artikel, die aus diesen umfangreichen, mehrjährigen Bemühungen hervorgingen - 11 bis 18 Autoren erschienen jeweils im Februar 1994 - dazu geführt, dass das Ende des Rennens als "Unentschieden" oder "Fotofinish" bezeichnet wurde, obwohl jede Gruppe argumentiert hat, dass ihre synthetische Strategie und Taktik überlegen war. ⓘ
Bis 2006 hatten fünf weitere Forschergruppen über erfolgreiche Totalsynthesen von Paclitaxel berichtet: Wender et al. im Jahr 1997, Kuwajima et al. und Mukaiyama et al. im Jahr 1998 mit weiteren linearen Synthesen sowie Danishefsky et al. im Jahr 1996 und Takahashi et al. im Jahr 2006 mit weiteren konvergenten Synthesen. Bis zu diesem Zeitpunkt zielten alle Strategien darauf ab, einen Kern vom Typ 10-Deacetylbaccatin herzustellen, der das ABCD-Ringsystem enthält, gefolgt von der Addition des "Schwanzes" an die 13-Hydroxylgruppe in der letzten Stufe. ⓘ
Während das "politische Klima rund um [Paclitaxel] und [die pazifische Eibe] in den frühen 1990er Jahren ... dazu beitrug, [eine] Verbindung zwischen der Totalsynthese und dem [Paclitaxel-]Versorgungsproblem zu stärken", und obwohl die Totalsyntheseaktivitäten eine Voraussetzung für die Erforschung der Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Paclitaxel durch die Erzeugung von Analoga für Tests waren, wurden die Totalsynthesebemühungen nie "als ernsthafter kommerzieller Weg" gesehen, um signifikante Mengen des Naturprodukts für medizinische Tests oder therapeutische Anwendungen bereitzustellen. ⓘ
Geschichte
Die Entdeckung von Paclitaxel begann 1962 als Ergebnis eines vom NCI finanzierten Screening-Programms. Einige Jahre später wurde es aus der Rinde der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) isoliert, daher der Name "Taxol". ⓘ
Die Entdeckung wurde 1971 von Monroe E. Wall und Mansukh C. Wani am Research Triangle Institute, Research Triangle Park, North Carolina, gemacht. Sie isolierten das Naturprodukt aus der Rinde der pazifischen Eibe, bestimmten seine Struktur, gaben ihm den Namen "Taxol" und veranlassten seine erste biologische Prüfung. Das Präparat wurde dann von BMS kommerziell entwickelt, das den Gattungsnamen "Paclitaxel" zugewiesen bekam. ⓘ
Pflanzen-Screening-Programm
1955 richtete das Nationale Krebsforschungszentrum der USA (NCI) das Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC) ein, das als öffentliches Screening-Zentrum für die Krebsbekämpfungsaktivität von Substanzen fungieren sollte, die von externen Institutionen und Unternehmen eingereicht wurden. Obwohl die meisten der untersuchten Verbindungen synthetischen Ursprungs waren, hatte ein Chemiker, Jonathan Hartwell, der seit 1958 dort beschäftigt war, Erfahrung mit Verbindungen, die aus Naturprodukten gewonnen wurden, und begann mit einem Pflanzenscreening. Nach einigen Jahren informeller Absprachen beauftragte das NCI im Juli 1960 die Botaniker des US-Landwirtschaftsministeriums (USDA) mit der Entnahme von Proben von etwa 1.000 Pflanzenarten pro Jahr. Am 21. August 1962 sammelte einer dieser Botaniker, Arthur S. Barclay, die Rinde einer einzelnen pazifischen Eibe in einem Wald nördlich der Stadt Packwood, Washington, als Teil einer viermonatigen Reise, um Material von über 200 verschiedenen Arten zu sammeln. Das Material wurde dann von einer Reihe spezialisierter CCNSC-Unterauftragnehmer verarbeitet, und eine der Proben des Baumes erwies sich am 22. Mai 1964 in einem Zelltest als zytotoxisch. ⓘ
Ende 1964 oder Anfang 1965 begann das von Monroe E. Wall geleitete Labor für Fraktionierung und Isolierung im Research Triangle Park, North Carolina, mit der Arbeit an frischen Taxus-Proben, isolierte den Wirkstoff im September 1966 und gab seine Ergebnisse auf einer Tagung der American Chemical Society im April 1967 in Miami Beach bekannt. Im Juni 1967 gaben sie der reinen Verbindung den Namen Taxol. Wall und sein Kollege Wani veröffentlichten ihre Ergebnisse, einschließlich der chemischen Struktur, im Jahr 1971. ⓘ
Das NCI gab weiterhin Arbeiten in Auftrag, um mehr Taxusrinde zu sammeln und immer größere Mengen an Taxol zu isolieren. Bis 1969 wurden 28 kg Rohextrakt aus fast 1.200 kg Rinde isoliert, obwohl dies letztlich nur 10 g reines Material ergab, aber das NCI verwendete die Verbindung mehrere Jahre lang nicht. Zwei Jahre später überprüfte ein neuer Abteilungsleiter die Daten und empfahl schließlich, Taxol in die nächste Phase des Forschungsprozesses zu überführen. Dies erforderte immer größere Mengen an gereinigtem Taxol, bis zu 600 g, und 1977 wurde ein weiterer Antrag auf 3.200 kg Rinde gestellt. ⓘ
1978 veröffentlichten zwei NCI-Forscher einen Bericht, der zeigte, dass Taxol bei leukämiekranken Mäusen leicht wirksam war. Im November 1978 erwies sich Taxol in Xenotransplantationsstudien als wirksam. Anfang 1979 veröffentlichte Susan B. Horwitz, Molekularpharmakologin am Albert Einstein College of Medicine, einen Bericht, der zeigte, dass Taxol einen bis dahin unbekannten Wirkmechanismus hat, der die Stabilisierung von Mikrotubuli beinhaltet. Zusammen mit den Problemen bei der Formulierung führte dieses gesteigerte Interesse der Forscher dazu, dass das NCI bis 1980 die Beschaffung von 9.100 kg Rinde in Erwägung zog. Die toxikologischen Studien an Tieren waren im Juni 1982 abgeschlossen, und im November beantragte das NCI die für den Beginn klinischer Versuche am Menschen erforderliche IND. ⓘ
Frühe klinische Versuche, Lieferung und Übergabe an BMS
Die klinischen Versuche der Phase I begannen im April 1984, und ein Jahr später wurde die Entscheidung getroffen, mit den Versuchen der Phase II zu beginnen. Für diese größeren Versuche wurde mehr Rinde benötigt, und es wurden weitere 12.000 Pfund gesammelt, so dass einige Versuche der Phase II Ende 1986 beginnen konnten. Zu diesem Zeitpunkt erkannte man jedoch, dass der Bedarf an Taxol erheblich sein könnte und dass mindestens 60.000 Pfund Rinde benötigt werden würden. Diese beispiellos große Menge brachte zum ersten Mal ökologische Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen auf die Eibenpopulationen ins Blickfeld, da lokale Politiker und Förster ihr Unbehagen über das Programm zum Ausdruck brachten. ⓘ
Der erste öffentliche Bericht über eine Phase-II-Studie im Mai 1988 zeigte vielversprechende Wirkungen bei Melanomen und refraktärem Eierstockkrebs. Zu diesem Zeitpunkt berechnete Gordon Cragg von der Natural Product Branch des NCI, dass die Synthese einer ausreichenden Menge Taxol zur Behandlung aller Fälle von Eierstockkrebs und Melanomen in den USA die Vernichtung von 360.000 Bäumen pro Jahr erfordern würde. Zum ersten Mal wurde das Problem der Versorgung ernsthaft in Betracht gezogen. Aufgrund des praktischen und insbesondere des finanziellen Umfangs des erforderlichen Programms beschloss das NCI, die Zusammenarbeit mit einem Pharmaunternehmen zu suchen, und veröffentlichte im August 1989 eine Vereinbarung über kooperative Forschung und Entwicklung (Cooperative Research and Development Agreement, CRADA), in der es einem Unternehmen, das bereit war, die Mittel für die Sammlung weiteren Rohmaterials, die Isolierung von Taxol und die Finanzierung eines großen Teils der klinischen Versuche bereitzustellen, seinen derzeitigen Bestand und die Versorgung aus den derzeitigen Rindenbeständen sowie den geschützten Zugang zu den bisher gesammelten Daten anbot. In den Worten von Goodman und Welsh, Autoren eines umfangreichen wissenschaftlichen Buches über Taxol, "dachte das NCI nicht an eine Zusammenarbeit, ... sondern an eine Übergabe von Taxol (und seiner Probleme)". ⓘ
Obwohl das Angebot weithin bekannt gemacht wurde, meldeten sich nur vier Unternehmen auf die CRADA, darunter die amerikanische Firma Bristol-Myers Squibb (BMS), das im Dezember 1989 als Partner ausgewählt wurde. Die Wahl von BMS wurde später kontrovers diskutiert und war 1991 und 1992 Gegenstand von Anhörungen im Kongress. Es scheint klar zu sein, dass das NCI kaum eine andere Wahl hatte, als einen kommerziellen Partner zu suchen, aber es gab auch eine Kontroverse über die Bedingungen der Vereinbarung, die schließlich zu einem Bericht des General Accounting Office im Jahr 2003 führte, der zu dem Schluss kam, dass die NIH es versäumt hatten, ein gutes Preis-Leistungs-Verhältnis zu gewährleisten. Im Rahmen verwandter CRADAs mit dem USDA und dem Innenministerium erhielt Bristol-Myers Squibb das exklusive Vorkaufsrecht für alle Bundeslieferungen von Taxus brevifolia. Dieser Exklusivvertrag führte zu einiger Kritik, da er BMS ein "Krebsmonopol" verschaffte. Achtzehn Monate nach der CRADA reichte BMS einen Antrag auf Zulassung eines neuen Arzneimittels (NDA) ein, der Ende 1992 von der FDA genehmigt wurde. ⓘ
Obwohl es kein Patent auf das Präparat gab, erhielt Bristol-Myers Squibb aufgrund der Bestimmungen des Waxman-Hatch-Gesetzes fünf Jahre lang exklusive Vermarktungsrechte. ⓘ
1990 beantragte BMS, den Namen Taxol als Taxol(R) zu schützen. Dies wurde 1992 in einer umstrittenen Entscheidung genehmigt. Gleichzeitig wurde Taxol durch Paclitaxel als INN-Name des Wirkstoffs ersetzt. Kritiker, darunter auch die Zeitschrift Nature, argumentierten, dass der Name Taxol seit mehr als zwei Jahrzehnten und in mehr als 600 wissenschaftlichen Artikeln verwendet worden sei, und schlugen vor, dass die Marke nicht hätte vergeben werden dürfen und BMS auf seine Rechte daran verzichten solle. BMS argumentierte, die Änderung des Namens würde bei Onkologen Verwirrung stiften und möglicherweise die Gesundheit der Patienten gefährden. BMS hat seine Rechte an dem Namen vor Gericht weiter verteidigt. BMS wurde auch von Goodman und Walsh wegen Falschdarstellung kritisiert, die aus einem Unternehmensbericht zitieren, in dem es heißt: "Erst 1971 wurde durch ... Tests ... die Isolierung von Paclitaxel ermöglicht, das ursprünglich als 'Verbindung 17' bezeichnet wurde. Dieses Zitat ist streng genommen zutreffend: Der Einwand scheint darin zu bestehen, dass damit irreführend vernachlässigt wird, dass es der Wissenschaftler war, der die Isolierung vornahm, der den Wirkstoff Taxol nannte, und dass er mehr als zwanzig Jahre lang in keiner anderen Weise bezeichnet wurde. Der Jahresumsatz erreichte im Jahr 2000 mit 1,6 Milliarden US-Dollar seinen Höhepunkt; Paclitaxel ist inzwischen als Generikum erhältlich. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Im Jahr 2006 beliefen sich die Kosten für den staatlichen Gesundheitsdienst (NHS) pro Patientin mit Brustkrebs im Frühstadium bei vier Behandlungszyklen auf etwa 4.000 £ (ca. 6.000 $). ⓘ
Forschung
Es wurde spekuliert, dass Koffein die durch Paclitaxel ausgelöste Apoptose in Darmkrebszellen hemmt. ⓘ
Abgesehen von seiner direkten klinischen Anwendung wird Paclitaxel in der biologischen und biomedizinischen Forschung häufig als Mikrotubuli-Stabilisator eingesetzt. Im Allgemeinen wird Paclitaxel bei In-vitro-Tests mit Mikrotubuli, wie z. B. Motilitätstests, eingesetzt, um die Integrität der Mikrotubuli in Abwesenheit der verschiedenen Nukleierungsfaktoren und anderer stabilisierender Elemente in der Zelle zu erhalten. So wird es beispielsweise für In-vitro-Tests von Arzneimitteln verwendet, die das Verhalten von Mikrotubuli-Motorproteinen verändern sollen, oder für Studien über mutierte Motorproteine. Außerdem wurde Paclitaxel in vitro verwendet, um die Insulinfibrillation zu hemmen; in einem molaren Verhältnis von 10:1 (Insulin:Paclitaxel) behinderte es die Insulinfibrillation zu fast 70 %. Die Ergebnisse der isothermischen Titrationskalorimetrie (ITC) deuten auf eine spontane Tendenz von Paclitaxel hin, mit Insulin über Wasserstoffbrücken und van der Waal-Kräfte zu interagieren. Die hemmende Wirkung von Paclitaxel wird auch auf seinen Einfluss auf die kolloidale Stabilität der Proteinlösung zurückgeführt, da beobachtet wurde, dass Paclitaxel die Fibrillierung von Lysozym hemmt, indem es die Bildung von oligomeren Zwischenprodukten abseits des Weges induziert und die kolloidale Stabilität in der Folge erhöht. Paclitaxel wird manchmal auch für In-vivo-Studien verwendet; es kann an Testorganismen wie Fruchtfliegen verfüttert oder in einzelne Zellen injiziert werden, um den Abbau von Mikrotubuli zu hemmen oder die Anzahl der Mikrotubuli in der Zelle zu erhöhen. Paclitaxel induziert die Remyelinisierung in einer demyelinisierenden Maus in vivo und hemmt hPAD2 in vitro durch seine Methylester-Seitenkette. Angiotech Pharmaceuticals Inc. begann 1999 mit klinischen Versuchen der Phase II zur Behandlung von Multipler Sklerose, berichtete jedoch 2002, dass die Ergebnisse keine statistische Signifikanz aufwiesen. ⓘ
Im Jahr 2016 wurden in vitro multiresistente Tumorzellen von Mäusen mit Paclitaxel behandelt, das in Exosomen eingeschlossen war. Dosen, die 98 % unter der üblichen Dosis lagen, hatten die gleiche Wirkung. Außerdem konnten mit Farbstoffen markierte Exosomen Tumorzellen markieren, was bei der Diagnose hilfreich sein könnte. ⓘ
Zusätzliche Bilder
Raumfüllendes Modell von Paclitaxel
Modell eines rotierenden Paclitaxel-Moleküls
Kristallstruktur von Paclitaxel
Gesamtladungsoberfläche von Taxol. Minimale Energiekonformation. ⓘ
Eigenschaften
Paclitaxel ist bei Raumtemperatur ein farbloser Feststoff. In Wasser ist er kaum löslich. Es gibt mindestens drei kristalline Formen, eine davon ist ein Dihydrat. Es sind auch glasig erstarrte Modifikationen mit einem Glasübergang um 152 °C beschrieben. Die verschiedenen Angaben zur Löslichkeit können auf das Vorliegen unterschiedlicher Kristallstrukturen bzw. die Bildung eines schwerer löslichen Dihydrates in wässriger Lösung zurückgeführt werden. ⓘ
Analytik
Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Paclitaxel kann nach adäquater Probenvorbereitung die Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt werden. Die Methodik eignet sich sowohl zum Nachweis in Blut- oder Plasmaproben als auch in Urinproben. Auch der Nachweis in getrockneten Blutproben ist mit dieser analytischen Technik möglich. ⓘ
Pharmakologie
Anwendungsgebiete
Paclitaxel wird in der Therapie maligner Tumoren (Chemotherapie) eingesetzt. Zu seinen Anwendungsgebieten gehören:
- Ovarialkarzinom (in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin),
- Mammakarzinom (ggf. in Kombination mit Trastuzumab)
- Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (in Kombination mit oder Carboplatin)
- Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (in Kombination mit Gemcitabin)
- Prostatakarzinom (hier vor allem die synthetische Variante Docetaxel).
Ferner wird es neben Sirolimus bei der Herzkatheterisierung (perkutane transluminale Koronarangioplastie, PTCA) zur Beschichtung von Stents („drug-eluting stents“) und Medikament-freisetzender Ballonkatheter (Drug-Eluting Ballons) verwendet, wodurch das Risiko eines erneuten Verschlusses der Koronararterie vermindert werden soll. ⓘ
Handelsnamen
- Monopräparate
Abraxane (EU), Celltaxel (D), Ebetaxel (A), NeoTaxan (D), Paxene (A), Ribotax (D), Taxol (D, A, CH), Taxomedac (D), weitere Generika (D, A, CH) ⓘ