Mastozytose

Mastozytose ⓘ
Andere Namen	Klonale Knochenmarkstörung
Mikroskopische Aufnahme einer Mastozytose. Haut-Biopsie. H&E-Färbung.
Fachgebiet	Klinische Immunologie und Allergie, Onkologie, Hämatologie

Mastozytose, eine Form der Mastzellenerkrankung, ist eine seltene Erkrankung, die sowohl Kinder als auch Erwachsene betrifft und durch die Anhäufung von funktionsgestörten Mastzellen (auch Mastozyten genannt) und CD34+-Mastzellenvorläufern verursacht wird. ⓘ

Menschen, die von Mastozytose betroffen sind, leiden unter einer Vielzahl von Symptomen, darunter Juckreiz, Nesselsucht und anaphylaktischer Schock, die durch die Freisetzung von Histamin und anderen entzündungsfördernden Substanzen aus den Mastzellen verursacht werden. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10
C94.3	Mastzellenleukämie
C96.2	Bösartiger Mastzelltumor Bösartige Mastozytose
Q82.2	angeborene Mastozytose (der Haut) Urticaria pigmentosa
D47.0	Histiozyten- und Mastzelltumor unsicheren oder unbekannten Verhaltens Indolente systemische Mastozytose
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Mastozytose ist eine seltene Erkrankung, die durch Anhäufungen von Mastzellen in der Haut oder in den inneren Organen charakterisiert ist. Neben den weit überwiegenden gutartigen Verläufen mit häufigen Spontanremissionen, vor allem bei der kindlichen Mastozytose, sind auch bösartige Formen beschrieben. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Mastozytose ⓘ

Wenn Mastzellen degranulieren, können die freigesetzten Substanzen eine Reihe von Symptomen verursachen, die im Laufe der Zeit variieren und in ihrer Intensität von leicht bis schwer reichen können. Da Mastzellen bei allergischen Reaktionen eine Rolle spielen, ähneln die Symptome der Mastozytose häufig den Symptomen einer allergischen Reaktion. Sie können unter anderem sein

• Müdigkeit
• Hautläsionen (Urticaria pigmentosa), Juckreiz und dermatografische Urtikaria (Hautschrift)
• "Darier-Zeichen", eine Reaktion auf das Streichen oder Kratzen von Urtikaria-Läsionen.
• Abdominales Unbehagen
• Übelkeit und Erbrechen
• Durchfall
• Olfaktorische Unverträglichkeit
• Entzündung der Ohren/Nase/Rachenraum
• Anaphylaxie (Schock durch allergische oder immunologische Ursachen)
• Episoden von sehr niedrigem Blutdruck (einschließlich Schock) und Ohnmacht
• Knochen- oder Muskelschmerzen
• Verminderte Knochendichte oder erhöhte Knochendichte (Osteoporose oder Osteosklerose)
• Kopfschmerzen
• Depressionen
• Augenbeschwerden
• Erhöhte Magensäureproduktion, die zu Magengeschwüren führt (erhöhte Stimulation der Enterochromaffinzellen und direkte Histaminstimulation der Parietalzellen)
• Malabsorption (aufgrund der Inaktivierung von Pankreasenzymen durch erhöhte Säure)
• Hepatosplenomegalie ⓘ

Es gibt nur wenige qualitative Studien über die Auswirkungen der Mastozytose auf das tägliche Leben. Eine dänische Studie aus dem Jahr 2018 beschreibt jedoch die multidimensionalen Auswirkungen der Krankheit auf den Alltag. ⓘ

Pathophysiologie

Mastzellen befinden sich im Bindegewebe, einschließlich der Haut, der Magen- und Darmschleimhaut und anderen Stellen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr gegen Bakterien und Parasiten. Indem sie chemische "Alarmstoffe" wie Histamin freisetzen, locken Mastzellen andere Schlüsselfiguren des Immunabwehrsystems in Bereiche des Körpers, in denen sie gebraucht werden. ⓘ

Mastzellen scheinen auch noch andere Aufgaben zu haben. Da sie sich in der Nähe von Wunden ansammeln, spielen Mastzellen möglicherweise eine Rolle bei der Wundheilung. Der typische Juckreiz, der um einen heilenden Schorf herum auftritt, könnte beispielsweise durch das von Mastzellen freigesetzte Histamin verursacht werden. Forscher vermuten auch, dass Mastzellen eine Rolle beim Wachstum von Blutgefäßen (Angiogenese) spielen. Es wurde noch kein Mensch mit zu wenigen oder gar keinen Mastzellen gefunden, was für einige Wissenschaftler ein Hinweis darauf ist, dass wir mit zu wenigen Mastzellen nicht überleben können. ⓘ

Mastzellen exprimieren einen Zelloberflächenrezeptor, c-kit (CD117), der der Rezeptor für den Stammzellfaktor (scf) ist. In Laborstudien scheint scf für die Vermehrung von Mastzellen wichtig zu sein. Mutationen des Gens, das für den c-kit-Rezeptor kodiert (Mutation KIT(D816V)), die zu einer konstitutiven Signalübertragung durch den Rezeptor führen, finden sich bei >90 % der Patienten mit systemischer Mastozytose. ⓘ

Diagnose

Die Diagnose der Urticaria pigmentosa (kutane Mastozytose, siehe oben) lässt sich häufig anhand der charakteristischen, dunkelbraunen und fixierten Läsionen stellen. Eine kleine Hautprobe (Biopsie) kann zur Bestätigung der Diagnose beitragen. ⓘ

Bei Verdacht auf eine systemische Erkrankung kann der Serumtryptasewert im Blut hilfreich sein. Ist der Grundwert der s-Tryptase erhöht, bedeutet dies, dass die Mastozytose systemisch sein kann. Bei Verdacht auf SM kann auch die Analyse der KIT-Mutation (D816V) im peripheren Blut mittels empfindlicher PCR-Technologie hilfreich sein. ⓘ

Um die Diagnose einer systemischen Mastozytose zu stellen, müssen bestimmte Kriterien erfüllt sein. Entweder muss ein Haupt- + ein Nebenkriterium oder 3 Nebenkriterien erfüllt sein: ⓘ

Hauptkriterium

• Dichtes Infiltrat von >15 Mastzellen im Knochenmark oder einem extrakutanen Organ ⓘ

Geringfügige Kriterien

• Aberranter Phänotyp auf den Mastzellen (pos. für CD2 und/oder CD25)
• Abweichende Morphologie der Mastzellen (spindelförmig)
• Nachweis einer Mutation in KIT(D816V)
• S-Tryptase >20 ng/ml ⓘ

Andere Mastzellerkrankungen

Zu den anderen Arten von Mastzellerkrankungen gehören:

• Monoklonale Mastzellaktivierung, definiert durch die Definitionen der Weltgesundheitsorganisation 2010, weist ebenfalls vermehrte Mastzellen auf, reicht aber nicht aus, um eine systemische Mastozytose zu sein (in den Definitionen der Weltgesundheitsorganisation)
• Mastzellaktivierungssyndrom - hat eine normale Anzahl von Mastzellen, aber alle Symptome und in einigen Fällen die genetischen Marker der systemischen Mastozytose
• Eine weitere bekannte, aber seltene Mastzellproliferationskrankheit ist das Mastzellsarkom. ⓘ

Klassifizierung

Mastozytose kann in einer Vielzahl von Formen auftreten: ⓘ

Kutane Mastozytose (CM)

• Die häufigste kutane Mastozytose ist die makulopapulöse kutane Mastozytose, die früher als papulöse Urtikaria pigmentosa (UP) bezeichnet wurde und häufiger bei Kindern auftritt, aber auch bei Erwachsenen vorkommt. Die Telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP) ist eine viel seltenere Form der kutanen Mastozytose, die Erwachsene betrifft.^[2] MPCM und TMEP können Teil einer indolenten systemischen Mastozytose sein. Dies sollte in Betracht gezogen werden, wenn Patienten systemische Symptome entwickeln
• Die generalisierte Eruption der kutanen Mastozytose (Erwachsenentyp) ist die häufigste Form der Mastozytose, die dem Dermatologen vorgestellt wird. Die häufigsten Läsionen sind Makel, Papeln oder Knötchen, die über den gesamten Körper verteilt sind, insbesondere an den Oberarmen, Beinen und am Rumpf.
• Bei der "diffusen kutanen Mastozytose" kann das gesamte Integument verdickt und mit Mastzellen infiltriert sein, was zu einer eigentümlichen orangefarbenen Färbung führt und den Begriff "homme orange" begründet.

Die kutane Mastozytose bei Kindern tritt in der Regel im ersten Jahr nach der Geburt auf und verschwindet in den meisten Fällen während der Pubertät. ⓘ

Systemische Mastozytose (SM)

Die Immunhistochemie für c-KIT zeigt Mastzellen (dunkel gefärbt) in der Dünndarmschleimhaut an. ⓘ

Bei der systemischen Mastozytose sind in der Mehrzahl der Fälle das Knochenmark und in einigen Fällen auch andere innere Organe betroffen, meist zusätzlich zur Haut. Mastzellen sammeln sich in verschiedenen Geweben an und können Organe befallen, in denen normalerweise keine Mastzellen vorkommen, wie Leber, Milz und Lymphknoten, sowie Organe, die zwar eine normale Population aufweisen, deren Anzahl jedoch erhöht ist. Im Darm kann sie sich als mastozytäre Enterokolitis manifestieren. Allerdings sind die Normalbereiche für Mastzellen in der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts in der Literatur nicht genau festgelegt und hängen von der genauen Lage (z. B. rechter oder linker Dickdarm), dem Geschlecht und der Patientenpopulation ab (z. B. asymptomatische Patienten oder Patienten mit chronischem Durchfall unbekannter Ätiologie). Quantitative Mastzellfärbungen können wenig diagnostische Informationen liefern, und es sind weitere Forschungsstudien erforderlich, um festzustellen, ob die "mastozytäre Enterokolitis" wirklich eine eigenständige Entität darstellt. ⓘ

Es gibt fünf Arten der systemischen Mastozytose:

• Indolente systemische Mastozytose (ISM). Die häufigste SM (>90%)
• Schwelende systemische Mastozytose (SSM)
• Systemische Mastozytose mit assoziiertem hämatologischem Neoplasma (SM-AHN)
• Aggressive systemische Mastozytose (ASM)
• Mastzell-Leukämie (MCL) ⓘ

Behandlung

Die Therapie der systemischen Mastozytose ist überwiegend symptomatisch ausgerichtet. Die den meisten Therapieempfehlungen zu Grunde liegende Datenlage ist spärlich. Im Vordergrund steht die Vermeidung von Nahrungsmitteln, Medikamenten und auch Situationen, die im Einzelfall erfahrungsgemäß zu einer Symptomatik durch Histaminausschüttung führen. Medikamentös werden meist ältere Antihistaminika eingesetzt, deren sedierende Wirkung bewusst eingesetzt wird, um die Ausschüttung von Histamin zu reduzieren. Aus dem gleichen Grund werden oft niedrige Dosen von Benzodiazepinen eingesetzt. Die aggressiven Formen werden heute analog zu anderen bösartigen Krankheiten oft „experimentell“ mit Ciclosporin, Kortikosteroiden und Interferon α-2b behandelt, ohne dass deren Wirksamkeit belegt ist. ⓘ

Ein weiterer Therapieansatz ist die PUVA, eine Behandlung mit Psoralen, einer photosensibilisierenden Substanz, und anschließender Belichtung der Haut mit UV-A-Strahlung. ⓘ

In einer Studie an mehr als 100 Patienten mit schweren Verlaufsformen der Mastozytose zeigte eine internationale Gruppe von Ärzten und Wissenschaftlern die Wirksamkeit eines neuen zielgerichteten Medikaments: der Tyrosinkinase-Inhibitor Midostaurin (PKC412) der Firma Novartis, der selektiv KIT-aktivierte Zellen hemmt, führte bei 60 Prozent der Patienten zu einer deutlichen Besserung. Es kam zu einer Rückbildung der Organveränderungen, zu einem Rückgang der Mastzellinfiltrate und es zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben. Als Nebenwirkungen des Medikaments traten vor allem Übelkeit und Blutbildveränderungen auf. ⓘ

Für Hunde sind die Tyrosinkinase-Inhibitoren Masitinib und Toceranib zur Behandlung von Mastzelltumoren zugelassen. ⓘ

Es gibt keine Heilung für Mastozytose, aber es gibt eine Reihe von Medikamenten, die bei der Behandlung der Symptome helfen: ⓘ

Anti-Vermittler-Therapie

• Antihistaminika blockieren die Rezeptoren, auf die das von den Mastzellen freigesetzte Histamin wirkt. Sowohl H₁- als auch H₂-Blocker können hilfreich sein, oft in Kombination.
• Leukotrien-Antagonisten blockieren die Rezeptoren für die von den Mastzellen freigesetzten Leukotriene.
• Mastzellstabilisatoren verhindern, dass Mastzellen ihre chemischen Inhaltsstoffe freisetzen. Cromoglicinsäure ist das einzige Medikament, das von der FDA speziell für die Behandlung der Mastozytose zugelassen ist. Ketotifen ist in Kanada und Europa und seit kurzem auch in den USA erhältlich. Es ist auch als Augentropfen (Zaditor) erhältlich.
• Protonenpumpenhemmer tragen dazu bei, die Produktion von Magensäure zu verringern, die bei Patienten mit Mastozytose häufig erhöht ist. Überschüssige Magensäure kann den Magen, die Speiseröhre und den Dünndarm schädigen.
• Epinephrin verengt die Blutgefäße und öffnet die Atemwege, um eine angemessene Durchblutung und Belüftung aufrechtzuerhalten, wenn eine übermäßige Mastzellendegranulation eine Anaphylaxie verursacht hat.
• Salbutamol und andere Beta-2-Agonisten öffnen die Atemwege, die sich in Gegenwart von Histamin verengen können.
• Kortikosteroide können topisch, inhalativ oder systemisch eingesetzt werden, um die mit der Mastozytose verbundene Entzündung zu reduzieren.
• Zu den Medikamenten zur Vorbeugung/Behandlung von Osteoporose gehören Calcium-Vitamin D, Bisphosphonate und in seltenen Fällen RANK-L-Hemmer. ⓘ

Antidepressiva sind ein wichtiges und oft übersehenes Mittel bei der Behandlung der Mastozytose. Depressionen und andere neurologische Symptome wurden bei Mastozytose beobachtet. Einige Antidepressiva, wie z. B. Doxepin und Mirtazapin, sind selbst starke Antihistaminika und können sowohl körperliche als auch kognitive Symptome lindern. ⓘ

Zytoreduktive Therapie

Bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose oder in seltenen Fällen mit indolenter systemischer Mastozytose mit sehr belastenden Symptomen kann eine zytoreduktive Therapie angezeigt sein.

• ɑ-Interferon. Wird als subkutane Injektion verabreicht. Zu den Nebenwirkungen gehören Müdigkeit und grippeähnliche Symptome.
• Cladribin (CdA). Chemotherapie, die als subkutane Injektion verabreicht wird. Zu den Nebenwirkungen gehören Immundefizienz und Infektionen.
• Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI)
  • Midostaurin. TKI, der auf viele verschiedene Tyrosinkinasen wirkt und von der FDA und der EMA für fortgeschrittene Mastozytose zugelassen ist
  • Imatinib. Kann in seltenen Fällen ohne KIT-Mutation (D816V) wirksam sein
  • Masitinib. Wird derzeit in Studien getestet. Nicht zugelassen.
  • Midostaurin - 60 % sprechen an.
  • Avapritinib in Studien; wird derzeit getestet, zeigt aber vielversprechende Ergebnisse bei der Senkung der Tryptasewerte. ⓘ

Allogene Stammzelltransplantation wurde in seltenen Fällen mit aggressiver systemischer Mastozytose bei Patienten eingesetzt, die für das Verfahren geeignet waren. ⓘ

Andere

Eine Behandlung mit ultraviolettem Licht kann die Hautsymptome lindern, kann aber das Hautkrebsrisiko erhöhen. ⓘ

Prognose

Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose haben eine normale Lebenserwartung. Die Prognose für Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose ist je nach Art der Erkrankung unterschiedlich, wobei MCL die schwerste Form mit kurzer Überlebensdauer ist. ⓘ

Epidemiologie

Die tatsächliche Inzidenz und Prävalenz der Mastozytose ist nicht bekannt, aber die Mastozytose gilt im Allgemeinen als "Waisenkrankheit"; von Waisenkrankheiten sind in den Vereinigten Staaten 200.000 oder weniger Menschen betroffen. Die Mastozytose wird jedoch häufig falsch diagnostiziert, da sie in der Regel sekundär zu einer anderen Erkrankung auftritt und daher häufiger vorkommen kann als angenommen.^{[ ⓘ}

Forschung

Wissenschaftler des National Institute of Allergy and Infectious Diseases untersuchen und behandeln seit mehreren Jahren Patienten mit Mastozytose im klinischen Zentrum der National Institutes of Health (NIH). ⓘ

Zu den wichtigsten Forschungsfortschritten bei dieser seltenen Erkrankung gehören die verbesserte Diagnose der Mastzellenerkrankung und die Identifizierung von Wachstumsfaktoren und genetischen Mechanismen, die für die erhöhte Mastzellenproduktion verantwortlich sind. Die Forscher untersuchen derzeit Ansätze zur Verbesserung der Behandlung der Mastozytose. ⓘ

Die Wissenschaftler konzentrieren sich auch auf die Identifizierung von krankheitsassoziierten Mutationen (Veränderungen in Genen). NIH-Wissenschaftler haben einige Mutationen identifiziert, die den Forschern helfen könnten, die Ursachen der Mastozytose zu verstehen, die Diagnose zu verbessern und bessere Behandlungen zu entwickeln. ⓘ

In Europa koordiniert das Europäische Kompetenznetz für Mastozytose (ECNM) Studien, Register und Aufklärungsmaßnahmen zur Mastozytose. ⓘ

Geschichte

Die Urticaria pigmentosa wurde erstmals 1869 beschrieben. Der erste Bericht über eine primäre Mastzellerkrankung geht auf Unna zurück, der 1887 berichtete, dass Hautläsionen der Urticaria pigmentosa zahlreiche Mastzellen enthalten. Die systemische Mastozytose wurde erstmals 1936 von französischen Wissenschaftlern beschrieben. ⓘ

Ursachen und Auslöser

Die Ursache der Krankheit ist ungeklärt. Die Symptome werden bei den meisten Betroffenen durch einen oder mehrere der folgenden Faktoren ausgelöst:

• Alkohol
• scharfe Gewürze
• bestimmte Nahrungsmittel und -zusatzstoffe
• (emotionaler) Stress
• Infektionskrankheiten
• Medikamente: Morphinderivate, Narkosemittel, Narkosegase, Kodein, Lokalanästhetika, Chinin, Amphotericin B, Acetylsalicylsäure (ASS) etc.
• Insektengifte (Biene, Wespe), Schlangen- und Quallengifte, und andere
• allergische Erkrankung (Allergene aller Art)
• physikalische Auslöser: Anstrengung, Sonnenlicht, Kälte, Wärme, Reibung ⓘ