Interferone

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Interferon Typ I (α/β/δ...) ⓘ
1RH2 Recombinant Human Interferon-Alpha 2b-01.png
Die molekulare Struktur des menschlichen Interferon-alpha (PDB: 1RH2)
Bezeichner
SymbolInterferone
PfamPF00143
InterProIPR000471
SMARTSM00076
PROSITEPDOC00225
CATH1au0
SCOP21au1 / SCOPe / SUPFAM
CDDcd00095
Interferon Typ II (γ) ⓘ
1HIG Interferon-Gamma01.png
Die dreidimensionale Struktur von menschlichem Interferon gamma (PDB: 1HIG)
Bezeichner
SymbolIFN-gamma
PfamPF00714
InterProIPR002069
CATH1d9cA00
SCOP2d1d9ca_ / SCOPe / SUPFAM
Interferon Typ III (λ) ⓘ
Bezeichner
SymbolIL28A
PfamPF15177
InterProIPR029177
CATH3og6A00

Interferone (IFNs, /ˌɪntərˈfɪərɒn/) sind eine Gruppe von Signalproteinen, die von Wirtszellen als Reaktion auf die Anwesenheit verschiedener Viren gebildet und freigesetzt werden. In einem typischen Szenario setzt eine virusinfizierte Zelle Interferone frei und veranlasst Zellen in der Nähe, ihre antiviralen Abwehrkräfte zu verstärken. ⓘ

IFN gehören zu der großen Klasse von Proteinen, die als Zytokine bekannt sind. Diese Moleküle werden für die Kommunikation zwischen Zellen verwendet, um die schützenden Abwehrkräfte des Immunsystems auszulösen, die zur Ausrottung von Krankheitserregern beitragen. Interferone werden nach ihrer Fähigkeit benannt, die Virusreplikation zu "stören", indem sie die Zellen vor Virusinfektionen schützen. Durch Viren kodierte genetische Elemente sind jedoch in der Lage, die IFN-Reaktion zu unterdrücken, was zur viralen Pathogenese und zu Viruserkrankungen beiträgt. IFN haben auch verschiedene andere Funktionen: Sie aktivieren Immunzellen wie natürliche Killerzellen und Makrophagen, und sie steigern die Abwehrkräfte des Wirts, indem sie die Antigenpräsentation hochregulieren, indem sie die Expression von Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) erhöhen. Bestimmte Infektionssymptome wie Fieber, Muskelschmerzen und "grippeähnliche Symptome" werden auch durch die Produktion von IFN und anderen Zytokinen verursacht. ⓘ

Bei Tieren, einschließlich des Menschen, wurden mehr als zwanzig verschiedene IFN-Gene und -Proteine identifiziert. Sie werden in der Regel in drei Klassen eingeteilt: Typ-I-IFN, Typ-II-IFN und Typ-III-IFN. IFN, die zu allen drei Klassen gehören, sind wichtig für die Bekämpfung von Virusinfektionen und für die Regulierung des Immunsystems. ⓘ

Interferone (IFN, von lateinisch interferre ‚eingreifen‘, ‚sich einmischen‘) sind Proteine oder Glykoproteine, die eine immunstimulierende, vor allem antivirale und antitumorale Wirkung entfalten (siehe auch Zytokine). Sie werden als körpereigene Botenstoffe in menschlichen und tierischen Zellen gebildet, vor allem von Leukozyten (weiße Blutkörperchen, z. B. T-Lymphozyten, Monozyten) und Fibroblasten. Eine ähnliche Funktion bei Pflanzen erfüllen die Phytoalexine. ⓘ

Typen von Interferon

Auf der Grundlage des Rezeptortyps, über den sie Signale aussenden, wurden die menschlichen Interferone in drei Haupttypen eingeteilt. ⓘ

  • Interferon Typ I: Alle IFN des Typs I binden an einen spezifischen Rezeptorkomplex auf der Zelloberfläche, der als IFN-α/β-Rezeptor (IFNAR) bezeichnet wird und aus den Ketten IFNAR1 und IFNAR2 besteht. Die beim Menschen vorkommenden Interferone vom Typ I sind IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ und IFN-ω. Im Allgemeinen werden Interferone vom Typ I produziert, wenn der Körper ein Virus erkennt, das in ihn eingedrungen ist. Sie werden von Fibroblasten und Monozyten produziert. Die Produktion von Typ-I-IFN-α wird jedoch durch ein anderes Zytokin, das Interleukin-10, gehemmt. Einmal freigesetzt, binden Typ-I-Interferone an spezifische Rezeptoren auf den Zielzellen, was zur Expression von Proteinen führt, die das Virus an der Produktion und Replikation seiner RNA und DNA hindern. Insgesamt kann IFN-α zur Behandlung von Hepatitis-B- und -C-Infektionen eingesetzt werden, während IFN-β zur Behandlung von Multipler Sklerose verwendet werden kann.
  • Interferon Typ II (IFN-γ beim Menschen): Dieses wird auch als Immuninterferon bezeichnet und wird durch Interleukin-12 aktiviert. Typ-II-Interferone werden auch von zytotoxischen T-Zellen und Typ-1-T-Helferzellen freigesetzt. Sie blockieren jedoch die Vermehrung von Typ-2-T-Helferzellen. Dies führt zu einer Hemmung der Th2-Immunantwort und zu einer weiteren Induktion der Th1-Immunantwort. IFN Typ II bindet an IFNGR, das aus den Ketten IFNGR1 und IFNGR2 besteht.
  • Interferon Typ III: Signalisiert über einen Rezeptorkomplex, der aus IL10R2 (auch CRF2-4 genannt) und IFNLR1 (auch CRF2-12 genannt) besteht. Obwohl sie erst in jüngerer Zeit entdeckt wurden als die IFN des Typs I und II, belegen neuere Erkenntnisse die Bedeutung der IFN des Typs III bei einigen Arten von Virus- oder Pilzinfektionen. ⓘ

Im Allgemeinen sind die Interferone vom Typ I und II für die Regulierung und Aktivierung der Immunantwort verantwortlich. Die Expression von Typ-I- und Typ-III-IFN kann in praktisch allen Zelltypen durch die Erkennung viraler Komponenten, insbesondere Nukleinsäuren, durch zytoplasmatische und endosomale Rezeptoren induziert werden, während Typ-II-Interferon durch Zytokine wie IL-12 induziert wird und seine Expression auf Immunzellen wie T-Zellen und NK-Zellen beschränkt ist. ⓘ

Humanes Interferon gamma ⓘ

Gamma-Interferon wird von TH1-Zellen (Subpopulation der T-Helferzellen, CD4-Rezeptor, Teil der adaptiven Immunabwehr) nach Kontakt mit einem Makrophagen gebildet, welcher Bakterien phagozytiert hat. ⓘ

Gamma-Interferon hat eine aktivierende Wirkung auf Makrophagen, indem es eine bessere Verschmelzung von Phagosomen mit Lysosomen sowie die Produktion des bakteriziden Stickstoffmonoxids und reaktiver Sauerstoffradikale fördert. Außerdem induziert es antimikrobielle Peptide, 1α-Hydroxylase in Makrophagen und überführt 25(OH) Vitamin D3 in 1,25(OH)2Vitamin D3 ohne Produkthemmung der 1α-Hydroxylase. Die TH1-Immunantwort ist wichtig zur Abwehr intrazellulärer Infekte (Viren, Chlamydien, Mykobakterien, Pilze) bzw. Tumoren. ⓘ

Funktion

Alle Interferone haben mehrere gemeinsame Wirkungen: Sie sind antiviral und modulieren die Funktionen des Immunsystems. Die Verabreichung von Typ-I-IFN hemmt nachweislich das Tumorwachstum bei Tieren, aber die positive Wirkung bei menschlichen Tumoren ist nicht umfassend dokumentiert. Eine virusinfizierte Zelle setzt Viruspartikel frei, die benachbarte Zellen infizieren können. Die infizierte Zelle kann jedoch benachbarte Zellen durch die Freisetzung von Interferonen vor einer möglichen Infektion mit dem Virus schützen. Als Reaktion auf das Interferon produzieren die Zellen große Mengen eines Enzyms, das als Proteinkinase R (PKR) bekannt ist. Dieses Enzym phosphoryliert als Reaktion auf neue Virusinfektionen ein als eIF-2 bekanntes Protein; das phosphorylierte eIF-2 bildet einen inaktiven Komplex mit einem anderen Protein, dem sogenannten eIF2B, um die Proteinsynthese in der Zelle zu verringern. Ein weiteres zelluläres Enzym, RNAse L, das ebenfalls durch die Interferonwirkung induziert wird, zerstört die RNA in den Zellen, um die Proteinsynthese sowohl der viralen als auch der Wirtsgene weiter zu verringern. Die gehemmte Proteinsynthese beeinträchtigt sowohl die Virusreplikation als auch die infizierten Wirtszellen. Darüber hinaus regen Interferone die Produktion von Hunderten anderer Proteine an, die als interferonstimulierte Gene (ISGs) bekannt sind und eine Rolle bei der Bekämpfung von Viren und anderen von Interferon ausgelösten Aktionen spielen. Sie begrenzen auch die Ausbreitung von Viren, indem sie die Aktivität von p53 erhöhen, das virusinfizierte Zellen durch Förderung der Apoptose abtötet. Die Wirkung von IFN auf p53 wird auch mit seiner Schutzfunktion gegen bestimmte Krebsarten in Verbindung gebracht. ⓘ

Eine weitere Funktion der Interferone ist die Hochregulierung der Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes, MHC I und MHC II, und die Steigerung der Immunoproteasom-Aktivität. Alle Interferone steigern die Präsentation von MHC-I-abhängigen Antigenen erheblich. Interferon gamma (IFN-gamma) stimuliert auch die MHC-II-abhängige Präsentation von Antigenen erheblich. Eine höhere MHC-I-Expression steigert die Präsentation von viralen und abnormen Peptiden aus Krebszellen für zytotoxische T-Zellen, während das Immunoproteasom diese Peptide für die Beladung des MHC-I-Moleküls aufbereitet und damit die Erkennung und Abtötung infizierter oder bösartiger Zellen erhöht. Eine höhere MHC-II-Expression erhöht die Präsentation dieser Peptide für T-Helferzellen; diese Zellen setzen Zytokine (u. a. mehr Interferone und Interleukine) frei, die anderen Immunzellen Signale geben und deren Aktivität koordinieren. ⓘ

Interferone können auch die Angiogenese unterdrücken, indem sie die von Tumorzellen ausgehenden angiogenen Stimuli herunterregulieren. Sie unterdrücken auch die Proliferation von Endothelzellen. Diese Unterdrückung führt zu einer Verringerung der Tumorangiogenese, einer Abnahme der Gefäßbildung und einer anschließenden Wachstumshemmung. Interferone, wie z. B. Interferon gamma, aktivieren direkt andere Immunzellen, wie Makrophagen und natürliche Killerzellen. ⓘ

Induktion von Interferonen

Die Produktion von Interferonen erfolgt hauptsächlich als Reaktion auf Mikroben, wie Viren und Bakterien, und deren Produkte. Die Bindung von Molekülen, die nur in Mikroben vorkommen - virale Glykoproteine, virale RNA, bakterielles Endotoxin (Lipopolysaccharid), bakterielle Geißeln, CpG-Motive - durch Mustererkennungsrezeptoren, wie membrangebundene Toll-like-Rezeptoren oder die zytoplasmatischen Rezeptoren RIG-I oder MDA5, kann die Freisetzung von IFN auslösen. Der Toll Like Receptor 3 (TLR3) ist wichtig für die Auslösung von Interferonen als Reaktion auf die Anwesenheit von doppelsträngigen RNA-Viren; der Ligand für diesen Rezeptor ist doppelsträngige RNA (dsRNA). Nach der Bindung von dsRNA aktiviert dieser Rezeptor die Transkriptionsfaktoren IRF3 und NF-κB, die für die Initiierung der Synthese vieler Entzündungsproteine wichtig sind. Instrumente der RNA-Interferenztechnologie wie siRNA oder vektorbasierte Reagenzien können die Interferon-Signalwege entweder zum Schweigen bringen oder stimulieren. Die Freisetzung von IFN aus Zellen (insbesondere IFN-γ in Lymphoidzellen) wird auch durch Mitogene induziert. Andere Zytokine wie Interleukin 1, Interleukin 2, Interleukin-12, Tumor-Nekrose-Faktor und koloniestimulierender Faktor können ebenfalls die Interferonproduktion steigern. ⓘ

Nachgeschaltete Signalgebung

Durch die Interaktion mit ihren spezifischen Rezeptoren aktivieren IFNs Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-Komplexe; STATs sind eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die die Expression bestimmter Gene des Immunsystems regulieren. Einige STATs werden sowohl von Typ-I- als auch von Typ-II-IFNs aktiviert. Jeder IFN-Typ kann jedoch auch einzelne STATs aktivieren. ⓘ

Die Aktivierung von STAT löst den am besten definierten Zellsignalweg für alle IFN aus, den klassischen Januskinase-STAT (JAK-STAT)-Signalweg. Bei diesem Signalweg verbinden sich JAKs mit IFN-Rezeptoren und phosphorylieren nach der Bindung des Rezeptors an IFN sowohl STAT1 als auch STAT2. Infolgedessen bildet sich ein Komplex aus dem IFN-stimulierten Genfaktor 3 (ISGF3), der STAT1, STAT2 und einen dritten Transkriptionsfaktor namens IRF9 enthält, und wandert in den Zellkern. Im Zellkern bindet der ISGF3-Komplex an spezifische Nukleotidsequenzen, die als IFN-stimulierte Response-Elemente (ISREs) in den Promotoren bestimmter Gene, den so genannten IFN-stimulierten Genen ISGs, bezeichnet werden. Die Bindung von ISGF3 und anderen Transkriptionskomplexen, die durch IFN-Signale aktiviert werden, an diese spezifischen regulatorischen Elemente induziert die Transkription der betreffenden Gene. Eine Sammlung bekannter ISGs findet sich auf Interferome, einer kuratierten Online-Datenbank für ISGs (www.interferome.org). Darüber hinaus bilden sich während der IFN-Signalübertragung STAT-Homodimere oder -Heterodimere aus verschiedenen Kombinationen von STAT-1, -3, -4, -5 oder -6; diese Dimere initiieren die Gentranskription durch Bindung an IFN-aktivierte Elemente (GAS) in Genpromotoren. Typ-I-IFNs können die Expression von Genen mit ISRE- oder GAS-Elementen induzieren, aber die Geninduktion durch Typ-II-IFN kann nur in Gegenwart eines GAS-Elements erfolgen. ⓘ

Neben dem JAK-STAT-Signalweg können IFNs mehrere andere Signalkaskaden aktivieren. So aktivieren sowohl Typ-I- als auch Typ-II-IFN ein Mitglied der CRK-Familie von Adaptorproteinen namens CRKL, ein nukleärer Adaptor für STAT5, der auch die Signalübertragung über den C3G/Rap1-Signalweg reguliert. Typ-I-IFNs aktivieren außerdem die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAP-Kinase) p38, um die Gentranskription zu induzieren. Antivirale und antiproliferative Wirkungen, die für Typ-I-IFNs spezifisch sind, resultieren aus der p38-MAP-Kinase-Signalisierung. Der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Signalweg wird ebenfalls sowohl von Typ-I- als auch von Typ-II-IFNs reguliert. PI3K aktiviert die P70-S6-Kinase 1, ein Enzym, das die Proteinsynthese und die Zellproliferation steigert; es phosphoryliert das ribosomale Protein s6, das an der Proteinsynthese beteiligt ist, und phosphoryliert ein Translationsrepressorprotein namens eukaryotischer Translations-Initiationsfaktor 4E-bindendes Protein 1 (EIF4EBP1), um es zu deaktivieren. ⓘ

Interferone können die Signalübertragung durch andere Stimuli unterbrechen. Interferon alpha induziert beispielsweise RIG-G, das das CSN5-haltige COP9-Signalosom (CSN) unterbricht, einen hochkonservierten Multiproteinkomplex, der an der Deneddylierung, Deubiquitinierung und Phosphorylierung von Proteinen beteiligt ist. RIG-G hat gezeigt, dass es in der Lage ist, die NF-κB- und STAT3-Signalübertragung in Lungenkrebszellen zu hemmen, was das Potenzial von Typ-I-IFNs verdeutlicht. ⓘ

Virusresistenz gegen Interferone

Viele Viren haben Mechanismen entwickelt, um der Interferonaktivität zu widerstehen. Sie umgehen die IFN-Antwort, indem sie nachgeschaltete Signalereignisse blockieren, die nach der Bindung des Zytokins an seinen Rezeptor auftreten, indem sie die weitere IFN-Produktion verhindern und indem sie die Funktionen von Proteinen hemmen, die durch IFN induziert werden. Zu den Viren, die die IFN-Signalübertragung hemmen, gehören das Japanische Enzephalitis-Virus (JEV), das Dengue-Virus Typ 2 (DEN-2) und Viren aus der Familie der Herpesviren, wie das Humane Cytomegalovirus (HCMV) und das Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV oder HHV8). Zu den viralen Proteinen, die nachweislich die IFN-Signalisierung beeinflussen, gehören das EBV-Kernantigen 1 (EBNA1) und das EBV-Kernantigen 2 (EBNA-2) des Epstein-Barr-Virus, das große T-Antigen des Polyomavirus, das E7-Protein des humanen Papillomavirus (HPV) und das B18R-Protein des Vaccinia-Virus. Eine Verringerung der IFN-α-Aktivität kann die Signalübertragung über STAT1, STAT2 oder IRF9 (wie bei einer JEV-Infektion) oder über den JAK-STAT-Signalweg (wie bei einer DEN-2-Infektion) verhindern. Mehrere Pockenviren kodieren für lösliche IFN-Rezeptor-Homologe - wie das B18R-Protein des Vaccinia-Virus -, die an IFN binden und verhindern, dass es mit seinem zellulären Rezeptor interagiert, was die Kommunikation zwischen diesem Zytokin und seinen Zielzellen behindert. Einige Viren können für Proteine kodieren, die an doppelsträngige RNA (dsRNA) binden, um die Aktivität von RNA-abhängigen Proteinkinasen zu verhindern; dieser Mechanismus wird vom Reovirus mit seinem Sigma-3-Protein (σ3) und vom Vaccinia-Virus mit dem Genprodukt seines E3L-Gens, p25, genutzt. Auch die Fähigkeit von Interferon, die Proteinproduktion von interferonstimulierten Genen (ISGs) zu induzieren, kann beeinflusst werden. So kann beispielsweise die Produktion der Proteinkinase R in Zellen, die mit JEV infiziert sind, gestört sein. Einige Viren entgehen der antiviralen Wirkung von Interferonen durch Gen- (und damit Protein-) Mutation. Das Influenzavirus H5N1, das auch als Vogelgrippe bekannt ist, ist resistent gegen Interferon und andere antivirale Zytokine, was auf eine einzige Aminosäureveränderung in seinem Nicht-Strukturprotein 1 (NS1) zurückgeführt wird, obwohl der genaue Mechanismus, wie diese Immunität verliehen wird, unklar ist. ⓘ

Reaktion auf Coronaviren

Coronaviren entziehen sich der angeborenen Immunität während der ersten zehn Tage der Virusinfektion. In den frühen Stadien der Infektion induziert SARS-CoV-2 eine noch geringere Interferon-Typ-I-Antwort (IFN-I) als SARS-CoV, das selbst ein schwacher IFN-I-Induktor in menschlichen Zellen ist. SARS-CoV-2 begrenzt auch die IFN-III-Antwort. Eine mit dem Alter abnehmende Anzahl plasmazytoider dendritischer Zellen geht mit einem erhöhten COVID-19-Schweregrad einher, möglicherweise weil diese Zellen in erheblichem Maße Interferon produzieren. ⓘ

Zehn Prozent der Patienten mit lebensbedrohlichem COVID-19 haben Autoantikörper gegen Interferon vom Typ I. ⓘ

Eine verzögerte IFN-I-Reaktion trägt zu der pathogenen Entzündung (Zytokinsturm) bei, die in späteren Stadien der COVID-19-Krankheit zu beobachten ist. Die Verabreichung von IFN-I vor (oder in den sehr frühen Stadien) der Virusinfektion kann schützend wirken, was in randomisierten klinischen Studien validiert werden sollte. ⓘ

Interferon-Therapie

Drei mit menschlichem Leukozyten-Interferon gefüllte Fläschchen ⓘ

Krankheiten

Interferon beta-1a und Interferon beta-1b werden zur Behandlung und Kontrolle von Multipler Sklerose, einer Autoimmunerkrankung, eingesetzt. Diese Behandlung kann bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose zur Verringerung der Krankheitsschübe und bei sekundär progredienter Multipler Sklerose zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs und der Krankheitsaktivität beitragen. ⓘ

Die Interferontherapie wird (in Kombination mit Chemotherapie und Bestrahlung) zur Behandlung einiger Krebsarten eingesetzt. Diese Behandlung kann bei hämatologischen Malignomen eingesetzt werden, wie z. B. bei Leukämie und Lymphomen, einschließlich Haarzellenleukämie, chronisch-myeloischer Leukämie, nodulärem Lymphom und kutanem T-Zell-Lymphom. Patienten mit rezidivierenden Melanomen erhalten rekombinantes IFN-α2b. Sowohl Hepatitis B als auch Hepatitis C werden mit IFN-α behandelt, oft in Kombination mit anderen antiviralen Medikamenten. Einige der mit Interferon behandelten Personen haben eine anhaltende virologische Reaktion und können das Hepatitis-Virus eliminieren. Der schädlichste Stamm - das Hepatitis-C-Virus vom Genotyp I - kann mit einer Erfolgsquote von 60-80 % mit der derzeitigen Standardbehandlung aus Interferon-α, Ribavirin und kürzlich zugelassenen Proteasehemmern wie Telaprevir (Incivek) Mai 2011, Boceprevir (Victrelis) Mai 2011 oder dem nukleotidanalogen Polymerasehemmer Sofosbuvir (Sovaldi) Dezember 2013 behandelt werden. Biopsien von Patienten, die diese Behandlung erhalten haben, zeigen einen Rückgang von Leberschäden und Leberzirrhose. Es gibt Hinweise darauf, dass die Verabreichung von Interferon unmittelbar nach der Infektion einer chronischen Hepatitis C vorbeugen kann, auch wenn die Diagnose im Frühstadium der Infektion schwierig ist, da die körperlichen Symptome bei einer Hepatitis-C-Infektion im Frühstadium kaum vorhanden sind. Die Kontrolle der chronischen Hepatitis C durch IFN wird mit einer geringeren Zahl von Leberzellkarzinomen in Verbindung gebracht. ⓘ

Unbestätigte Ergebnisse deuten darauf hin, dass Interferon-Augentropfen eine wirksame Behandlung für Menschen mit Herpes-simplex-Virus-Epithelkeratitis, einer Art von Augeninfektion, sein könnten. Es gibt keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die Entfernung des infizierten Gewebes (Débridement) gefolgt von Interferon-Augentropfen ein wirksamer Behandlungsansatz für diese Art von Augeninfektion ist. Unbestätigte Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination von Interferon und einem antiviralen Mittel den Heilungsprozess im Vergleich zu einer alleinigen antiviralen Therapie beschleunigen kann. ⓘ

Bei der systemischen Therapie werden IFNs meist durch eine intramuskuläre Injektion verabreicht. Die Injektion von IFNs in den Muskel oder unter die Haut wird im Allgemeinen gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind grippeähnliche Symptome: erhöhte Körpertemperatur, Unwohlsein, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Krämpfe, Schwindel, dünner werdendes Haar und Depression. Auch Rötungen, Schmerzen und Verhärtungen an der Injektionsstelle werden häufig beobachtet. Die IFN-Therapie verursacht eine Immunsuppression, insbesondere durch Neutropenie, und kann dazu führen, dass sich einige Infektionen auf ungewöhnliche Weise manifestieren. ⓘ

Medikamentenformulierungen

Pharmazeutische Formen von Interferonen
Generischer Name Markenname ⓘ
Interferon alfa Multiferon
Interferon alpha 2a Roferon A
Interferon alpha 2b Intron A/Reliferon/Uniferon
Menschliches Leukozyten-Interferon-alpha (HuIFN-alpha-Le) Multiferon
Interferon beta 1a, flüssige Form Rebif
Interferon beta 1a, lyophilisiert Avonex
Interferon beta 1a, Biogenerikum (Iran) Cinnovex
Interferon beta 1b Betaseron/Betaferon
Interferon gamma 1b Actimmune
PEGyliertes Interferon alpha 2a Pegasys
PEGyliertes Interferon alpha 2a (Ägypten) Reiferon Retard
PEGyliertes Interferon alpha 2b PegIntron
Ropeginterferon alfa-2b Besremi
PEGyliertes Interferon alpha 2b plus Ribavirin (Kanada) Pegetron

Mehrere verschiedene Arten von Interferonen sind für den Einsatz beim Menschen zugelassen. Eines davon wurde erstmals 1986 für die medizinische Verwendung zugelassen. Im Januar 2001 genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) in den USA die Verwendung von PEGyliertem Interferon-alpha. Bei dieser Formulierung, PEGyliertes Interferon-alpha-2b (Pegintron), ist Polyethylenglykol mit dem Interferonmolekül verbunden, damit das Interferon im Körper länger wirkt. Die Zulassung für PEGyliertes Interferon-alpha-2a (Pegasys) folgte im Oktober 2002. Diese PEGylierten Medikamente werden einmal wöchentlich injiziert, anstatt zwei- oder dreimal pro Woche, wie es bei herkömmlichem Interferon-alpha erforderlich ist. In Kombination mit dem antiviralen Medikament Ribavirin ist pEGyliertes Interferon bei der Behandlung von Hepatitis C wirksam. Mindestens 75 % der Menschen mit Hepatitis C der Genotypen 2 oder 3 profitieren von einer Interferon-Behandlung, obwohl diese bei weniger als 50 % der Menschen, die mit dem Genotyp 1 infiziert sind (der in den USA und Westeuropa häufigeren Form des Hepatitis-C-Virus), wirksam ist. Interferonhaltige Therapien können auch Proteasehemmer wie Boceprevir und Telaprevir enthalten. ⓘ

Es gibt auch Interferon-induzierende Medikamente, vor allem Tiloron, das sich als wirksam gegen das Ebola-Virus erwiesen hat. ⓘ

Geschichte

Sidney Pestka von der Rutgers-Universität, hier bei der Verleihung der National Medal of Technology. ⓘ

Interferone wurden erstmals 1957 von Alick Isaacs und Jean Lindenmann am National Institute for Medical Research in London beschrieben; die Entdeckung war ein Ergebnis ihrer Studien zur viralen Interferenz. Unter viraler Interferenz versteht man die Hemmung des Viruswachstums, wenn die Zellen zuvor einem aktiven oder hitzeinaktivierten Virus ausgesetzt waren. Isaacs und Lindenmann arbeiteten mit einem System, bei dem das Wachstum von lebenden Influenzaviren in Chorioallantoismembranen von Hühnerembryonen durch hitzeinaktivierte Influenzaviren gehemmt wurde. Ihre Experimente zeigten, dass diese Störung durch ein Protein vermittelt wird, das von Zellen in den mit dem hitzeinaktivierten Influenzavirus behandelten Membranen freigesetzt wird. Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse 1957 und nannten den antiviralen Faktor, den sie entdeckt hatten, Interferon. Die Erkenntnisse von Isaacs und Lindenmann wurden in der Literatur weitgehend bestätigt und untermauert. ⓘ

Darüber hinaus haben andere möglicherweise schon vor der Veröffentlichung von Isaacs und Lindenmann im Jahr 1957 Beobachtungen zu Interferonen gemacht. So bemerkten beispielsweise Yasu-ichi Nagano und Yasuhiko Kojima - zwei japanische Virologen, die am Institut für Infektionskrankheiten der Universität Tokio arbeiteten - während ihrer Forschungen zur Herstellung eines wirksameren Pockenimpfstoffs eine Hemmung des Viruswachstums in einem Bereich der Kaninchenhaut oder der Hoden, der zuvor mit UV-inaktiviertem Virus geimpft worden war. Sie stellten die Hypothese auf, dass in den mit dem Virus infizierten Geweben ein "viraler Hemmfaktor" vorhanden sei, und versuchten, diesen Faktor aus Gewebehomogenaten zu isolieren und zu charakterisieren. Unabhängig davon beobachtete Monto Ho im Labor von John Enders 1957, dass abgeschwächte Polioviren in menschlichen Amnionzellkulturen eine speziesspezifische antivirale Wirkung entfalten. Sie beschrieben diese Beobachtungen in einer Veröffentlichung aus dem Jahr 1959 und nannten den dafür verantwortlichen Faktor "viral inhibitory factor" (VIF). Es dauerte weitere fünfzehn bis zwanzig Jahre, bis mit Hilfe der somatischen Zellgenetik nachgewiesen werden konnte, dass das Interferon-Aktionsgen und das Interferon-Gen auf verschiedenen menschlichen Chromosomen liegen. Die Reinigung von menschlichem Beta-Interferon erfolgte erst 1977. Y.H. Tan und seine Mitarbeiter reinigten und produzierten biologisch aktives, radioaktiv markiertes menschliches Beta-Interferon durch Superinduktion des Interferon-Gens in Fibroblastenzellen und wiesen nach, dass sein aktives Zentrum Tyrosinreste enthält. Das Labor von Tan isolierte ausreichende Mengen an menschlichem beta-Interferon, um die ersten Analysen der Aminosäuren, der Zuckerzusammensetzung und des N-Terminus durchzuführen. Sie zeigten, dass menschliches beta-Interferon ein ungewöhnlich hydrophobes Glykoprotein ist. Dies erklärte den großen Verlust an Interferonaktivität, wenn die Präparate während der Reinigung von Reagenzglas zu Reagenzglas oder von Gefäß zu Gefäß übertragen wurden. Die Analysen zeigten die Realität der Interferonaktivität durch chemische Verifizierung. Über die Reinigung von menschlichem Alpha-Interferon wurde erst 1978 berichtet. Eine Reihe von Veröffentlichungen aus den Labors von Sidney Pestka und Alan Waldman zwischen 1978 und 1981 beschreiben die Reinigung der Typ-I-Interferone IFN-α und IFN-β. Anfang der 1980er Jahre waren die Gene für diese Interferone kloniert worden, was einen weiteren definitiven Beweis dafür lieferte, dass Interferone für die Beeinträchtigung der viralen Replikation verantwortlich sind. Die Klonierung von Genen bestätigte auch, dass IFN-α von einer Familie vieler verwandter Gene kodiert wird. Auch das IFN-Gen vom Typ II (IFN-γ) wurde zu dieser Zeit isoliert. ⓘ

Interferon wurde erstmals manuell an der Rockefeller University im Labor von Dr. Bruce Merrifield mittels Festphasen-Peptidsynthese hergestellt, und zwar eine Aminosäure nach der anderen. Er wurde später mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. Bis 1980 war Interferon rar und teuer. Dann wurde das Interferon-Gen mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie in Bakterien eingefügt, was eine Massenkultivierung und Reinigung aus Bakterienkulturen oder aus Hefepilzen ermöglichte. Interferon kann auch in rekombinanten Säugetierzellen hergestellt werden. Vor Anfang der 1970er Jahre leistete Kari Cantell Pionierarbeit bei der Herstellung von menschlichem Interferon in großem Maßstab. Er produzierte große Mengen an menschlichem Alpha-Interferon aus großen Mengen menschlicher weißer Blutkörperchen, die von der finnischen Blutbank gesammelt wurden. Große Mengen von menschlichem Beta-Interferon wurden durch Superinduktion des Beta-Interferon-Gens in menschlichen Fibroblastenzellen hergestellt. ⓘ

Die Methoden von Cantell und Tan zur Herstellung großer Mengen natürlichen Interferons waren entscheidend für die chemische Charakterisierung, klinische Versuche und die Herstellung kleiner Mengen von Interferon-Messenger-RNA zum Klonen der menschlichen Alpha- und Beta-Interferon-Gene. Die superinduzierte menschliche Beta-Interferon-Messenger-RNA wurde von Tans Labor für die Cetus Corp. hergestellt, um das menschliche Beta-Interferon-Gen in Bakterien zu klonen, und das rekombinante Interferon wurde als "Betaseron" entwickelt und für die Behandlung von MS zugelassen. Die Superinduktion des menschlichen Beta-Interferon-Gens wurde auch von israelischen Wissenschaftlern zur Herstellung von menschlichem Beta-Interferon verwendet. ⓘ

Menschliche Interferone

  • IFNA1
  • IFNA2
  • IFNA4
  • IFNA5
  • IFNA6
  • IFNA7
  • IFNA8
  • IFNA10
  • IFNA13
  • IFNA14
  • IFNA16
  • IFNA17
  • IFNA21
  • IFNB1
  • IFNW
  • IFNE1
  • IFNK ⓘ

Teleost-Fisch-Interferone

  • IFNa
  • IFNb
  • IFNc
  • IFNd
  • IFNe
  • IFNf
  • IFNg (gamma)
  • IFNh ⓘ

Einteilung in Gruppen

Tau-Interferon

Tau-Interferon (IFN-τ) wird vom Rinder-Embryo vor dem 11./12. Tag vom Trophoblasten gebildet. Dies führt zur maternalen Erkennung der Trächtigkeit und zur Hemmung der Prostaglandin-Synthese durch das Endometrium der Mutterkuh. Ohne die Bildung von IFN-τ führt die Bildung von Prostaglandin zur Auflösung des Gelbkörpers und damit zum Abbruch der Trächtigkeit. ⓘ

Therapie mit Interferon

Gamma-Interferon

Gamma-Interferon findet als Medikament gegen Osteopetrose und Tumoren (mit z. Z. geringerem Erfolg) Einsatz. ⓘ

Nebenwirkungen der Interferontherapie

Nebenwirkungen einer Interferontherapie sind grippale Symptome wie Fieber (evtl. mit Schüttelfrost), Müdigkeit und Gelenkschmerzen. Infolge des suppressiven Effekts auf das Knochenmark kommt es zu Leukopenie und Thrombopenie. Die Verschlechterung der Leberfunktion ist besonders gefährlich bei einer bereits bestehenden Leberinsuffizienz. Selten können Autoimmunerkrankungen der Leber oder Schilddrüse auftreten. Auch psychische Veränderungen wie Depressionen oder verstärkte Aggressionsneigung können vorkommen. In vielen Fällen ist eine Zuordnung von Nebenwirkungen nicht sicher abzuschätzen, da z. B. Alpha-Interferon im Falle einer Therapie der Hepatitis C standardmäßig in Kombination mit Ribavirin (Nukleosidanalogon) eingesetzt wird. ⓘ

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