Kollagene

Tropokollagenmolekül: drei linkshändige Prokollagene (rot, grün, blau) verbinden sich zu einem rechtshändigen dreifach helikalen Tropokollagen. ⓘ

Kollagen (/ˈkɒlədʒən/) ist das wichtigste Strukturprotein der extrazellulären Matrix in den verschiedenen Bindegeweben des Körpers. Als Hauptbestandteil des Bindegewebes ist es das am häufigsten vorkommende Protein in Säugetieren und macht zwischen 25 und 35 % des gesamten Körperproteingehalts aus. Kollagen besteht aus Aminosäuren, die miteinander verbunden sind und eine Dreifachhelix aus länglichen Fibrillen bilden, die als Kollagenhelix bezeichnet wird. Es ist hauptsächlich in Bindegewebe wie Knorpel, Knochen, Sehnen, Bändern und Haut enthalten. ⓘ

Je nach Mineralisierungsgrad kann kollagenes Gewebe starr (Knochen) oder nachgiebig (Sehne) sein oder ein Gefälle von starr zu nachgiebig (Knorpel) aufweisen. Kollagen ist auch in der Hornhaut, in Blutgefäßen, im Darm, in den Bandscheiben und im Dentin der Zähne reichlich vorhanden. Im Muskelgewebe dient es als Hauptbestandteil des Endomysiums. Kollagen macht ein bis zwei Prozent des Muskelgewebes aus und macht 6 % des Gewichts von starken, sehnigen Muskeln aus. Der Fibroblast ist die häufigste Zelle, die Kollagen bildet. Gelatine, die in Lebensmitteln und in der Industrie verwendet wird, ist irreversibel hydrolisiertes Kollagen. Kollagen wird in der Medizin bei der Behandlung von Knochen- und Hautkrankheiten eingesetzt. ⓘ

Kollagen ⓘ
Kollagen-Tripelhelix
Masse/Länge Primärstruktur	3 × 200–1000 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Tripelhelix
Präkursor	Prokollagen-Polypeptidketten und Prokollagen
Isoformen	28 beim Menschen
Arzneistoffangaben
ATC-Code	B02BC07, G04BX11, D11AX57
Wirkstoffklasse	Faserprotein
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Gewebetiere

Etymologie

Der Name Kollagen stammt aus dem Griechischen κόλλα (kólla), was "Leim" bedeutet, und der Endung -γέν, -gen, die "erzeugen" bedeutet. ⓘ

Menschliche Typen

Über 90 % des Kollagens im menschlichen Körper ist Typ-I-Kollagen. Bis 2011 wurden jedoch 28 Arten von menschlichem Kollagen identifiziert, beschrieben und je nach der Struktur, die sie bilden, in mehrere Gruppen unterteilt. Alle Typen enthalten mindestens eine Tripelhelix. Die Anzahl der Typen zeigt die vielfältige Funktionalität des Kollagens.

• Fibrillär (Typ I, II, III, V, XI)
• Nicht fibrillär
  • FACIT (Fibrillenassoziierte Kollagene mit unterbrochener Dreifachhelix) (Typ IX, XII, XIV, XIX, XXI)
  • Kurzkettige (Typ VIII, X)
  • Basementmembran (Typ IV)
  • Multiplexin (Multiple Triple-Helix-Domänen mit Unterbrechungen) (Typ XV, XVIII)
  • MACIT (membranassoziierte Kollagene mit unterbrochenen Triple-Helices) (Typ XIII, XVII)
  • Mikrofibrillen bildend (Typ VI)
  • Verankerungsfibrillen (Typ VII) ⓘ

Die fünf häufigsten Typen sind:

• Typ I: Haut, Sehnen, Blutgefäße, Organe, Knochen (Hauptbestandteil des organischen Teils des Knochens)
• Typ II: Knorpel (kollagener Hauptbestandteil des Knorpels)
• Typ III: netzartig (Hauptbestandteil der netzartigen Fasern), häufig neben Typ I zu finden
• Typ IV: bildet die Basallamina, die von Epithelien gebildete Schicht der Basalmembran
• Typ V: Zelloberflächen, Haare und Plazenta ⓘ

Die drei Kollagen-Polypeptidketten sind im Falle von Kollagen Typ I die α-Ketten, [α1(I)₂α2(I)], die sich zu einer Tripelhelix umeinander winden. Das Gen der α1-Kette von Kollagen Typ I besteht aus 50 Exons, von denen über die Hälfte eine Länge von 54 Basenpaaren (bp) oder das zwei- bis dreifache dieser Länge besitzen. Sie codieren für die Sequenz (G-X-Y)₆ oder ein Vielfaches davon. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Anwendungen im Bereich des Herzens

Das kollagene Herzskelett, zu dem auch die vier Herzklappenringe gehören, ist histologisch gesehen elastisch und eindeutig an den Herzmuskel gebunden. Zum Herzskelett gehören auch die Scheidewände der Herzkammern - das Septum interventricularis und das Septum atrioventricularis. Der Beitrag des Kollagens zur Messung der Herzleistung stellt zusammenfassend eine kontinuierliche Torsionskraft dar, die der Strömungsmechanik des vom Herzen ausgehenden Blutdrucks entgegengesetzt ist. Die kollagene Struktur, die die oberen Kammern des Herzens von den unteren trennt, ist eine undurchlässige Membran, die sowohl Blut als auch elektrische Impulse mit typischen physiologischen Mitteln abhält. Mit Unterstützung des Kollagens geht das Vorhofflimmern nie in Kammerflimmern über. Das Kollagen ist in unterschiedlicher Dichte mit glatter Muskelmasse überlagert. Die Masse, die Verteilung, das Alter und die Dichte des Kollagens tragen alle zu der Nachgiebigkeit bei, die erforderlich ist, um das Blut hin und her zu bewegen. Die einzelnen Herzklappenblätter werden durch spezialisiertes Kollagen unter variablem Druck in Form gefaltet. Die allmähliche Ablagerung von Kalzium im Kollagen ist eine natürliche Funktion des Alterungsprozesses. Verkalkte Punkte innerhalb der Kollagenmatrix zeigen einen Kontrast in einer sich bewegenden Darstellung von Blut und Muskeln, wodurch Methoden der Herzbildgebung zu Verhältnissen führen, die im Wesentlichen den Blutzufluss (Herzinput) und den Blutabfluss (Herzoutput) angeben. Die Pathologie des Kollagengerüsts des Herzens wird unter der Kategorie der Bindegewebserkrankungen verstanden. ⓘ

Kosmetische Chirurgie

Kollagen wird in der kosmetischen Chirurgie, als Heilungshilfe für Verbrennungspatienten, zum Wiederaufbau von Knochen und für eine Vielzahl von zahnmedizinischen, orthopädischen und chirurgischen Zwecken verwendet. Sowohl menschliches als auch bovines Kollagen wird in großem Umfang als Dermalfüller zur Behandlung von Falten und Hautalterung eingesetzt. Einige interessante Punkte sind:

1. Bei der kosmetischen Anwendung besteht die Möglichkeit allergischer Reaktionen, die zu lang anhaltenden Rötungen führen können; dies kann jedoch durch einfache und unauffällige Pflastertests vor der kosmetischen Anwendung praktisch ausgeschlossen werden.
2. Das meiste medizinische Kollagen wird von jungen Rindern (Bovine) von zertifiziert BSE-freien Tieren gewonnen. Die meisten Hersteller verwenden Spendertiere aus "geschlossenen Herden" oder aus Ländern, in denen noch nie ein Fall von BSE gemeldet wurde, wie Australien, Brasilien und Neuseeland. ⓘ

Knochentransplantate

Da das Skelett die Struktur des Körpers bildet, ist es von entscheidender Bedeutung, dass es seine Festigkeit auch nach Brüchen und Verletzungen beibehält. Kollagen wird für Knochentransplantate verwendet, da es eine dreifache Helixstruktur aufweist und damit ein sehr starkes Molekül ist. Es ist ideal für den Einsatz in Knochen, da es die strukturelle Integrität des Skeletts nicht beeinträchtigt. Die dreifache Helixstruktur des Kollagens verhindert, dass es von Enzymen abgebaut wird, sie ermöglicht die Adhäsion von Zellen und ist wichtig für den richtigen Aufbau der extrazellulären Matrix. ⓘ

Geweberegeneration

Kollagengerüste werden in der Geweberegeneration eingesetzt, sei es in Form von Schwämmen, dünnen Bahnen, Gelen oder Fasern. Kollagen hat günstige Eigenschaften für die Geweberegeneration, wie Porenstruktur, Permeabilität, Hydrophilie und Stabilität in vivo. Kollagengerüste unterstützen auch die Ansiedlung von Zellen wie Osteoblasten und Fibroblasten und ermöglichen nach dem Einsetzen ein normales Wachstum. ⓘ

Rekonstruktive chirurgische Anwendungen

Kollagene werden in großem Umfang zur Herstellung von künstlichem Hautersatz bei der Behandlung von schweren Verbrennungen und Wunden verwendet. Diese Kollagene können von Rindern, Pferden, Schweinen oder sogar Menschen stammen und werden manchmal in Kombination mit Silikonen, Glykosaminoglykanen, Fibroblasten, Wachstumsfaktoren und anderen Substanzen verwendet. ⓘ

Wundheilung

Kollagen ist eine der wichtigsten natürlichen Ressourcen des Körpers und ein Bestandteil des Hautgewebes, der in allen Phasen der Wundheilung von Nutzen sein kann. Wenn dem Wundbett Kollagen zur Verfügung gestellt wird, kann es zum Wundverschluss kommen. Eine Verschlechterung der Wunde, auf die manchmal Eingriffe wie eine Amputation folgen, kann so vermieden werden. ⓘ

Kollagen ist ein Naturprodukt und wird daher als natürlicher Wundverband verwendet und hat Eigenschaften, die künstliche Wundauflagen nicht haben. Es ist resistent gegen Bakterien, was bei einer Wundauflage von entscheidender Bedeutung ist. Aufgrund seiner natürlichen Fähigkeit, Infektionen zu bekämpfen, trägt es dazu bei, die Wunde steril zu halten. Wenn Kollagen als Brandwundenverband verwendet wird, kann sich sehr schnell gesundes Granulationsgewebe über der Brandwunde bilden, was zu einer schnellen Heilung beiträgt. ⓘ

In den vier Phasen der Wundheilung erfüllt Kollagen die folgenden Funktionen:

• Führungsfunktion: Kollagenfasern dienen der Führung von Fibroblasten. Die Fibroblasten wandern entlang einer Bindegewebsmatrix.
• Chemotaktische Eigenschaften: Die große Oberfläche der Kollagenfasern kann fibrogene Zellen anziehen, die bei der Heilung helfen.
• Keimbildung: In Anwesenheit bestimmter Neutralsalzmoleküle kann Kollagen als Nukleierungsmittel wirken und die Bildung fibrillärer Strukturen bewirken.
• Hämostatische Eigenschaften: Blutplättchen interagieren mit dem Kollagen und bilden einen hämostatischen Pfropfen. ⓘ

Grundlagenforschung

Kollagen wird in Laborstudien für Zellkulturen verwendet, um das Zellverhalten und die Wechselwirkungen zwischen Zellen und der extrazellulären Umgebung zu untersuchen. Kollagen wird auch häufig als Biotinte für das 3D-Bioprinting und die Biofabrikation von 3D-Gewebsmodellen verwendet. ⓘ

Biologie

Das Kollagenprotein ist aus einer Dreifachhelix aufgebaut, die im Allgemeinen aus zwei identischen Ketten (α1) und einer zusätzlichen Kette besteht, die sich in ihrer chemischen Zusammensetzung leicht unterscheidet (α2). Die Aminosäurenzusammensetzung von Kollagen ist für Proteine untypisch, insbesondere im Hinblick auf den hohen Gehalt an Hydroxyprolin. Die häufigsten Motive in der Aminosäuresequenz von Kollagen sind Glycin-Prolin-X und Glycin-X-Hydroxyprolin, wobei X eine andere Aminosäure als Glycin, Prolin oder Hydroxyprolin ist. Die durchschnittliche Aminosäurezusammensetzung von Fisch- und Säugetierhaut ist angegeben. ⓘ

Aminosäure	Abundanz in Säugetierhaut (Rückstände/1000)	Häufigkeit in Fischhaut (Rückstände/1000) ⓘ
Glycin	329	339
Prolin	126	108
Alanin	109	114
Hydroxyprolin	95	67
Glutaminsäure	74	76
Arginin	49	52
Asparaginsäure	47	47
Serin	36	46
Lysin	29	26
Leucin	24	23
Valin	22	21
Threonin	19	26
Phenylalanin	13	14
Isoleucin	11	11
Hydroxylysin	6	8
Methionin	6	13
Histidin	5	7
Tyrosin	3	3
Cystein	1	1
Tryptophan	0	0

Synthese

Zunächst wird eine dreidimensionale Strangstruktur aufgebaut, deren Hauptbestandteile die Aminosäuren Glycin und Prolin sind. Dabei handelt es sich noch nicht um Kollagen, sondern um dessen Vorläufer, das Prokollagen. Prokollagen wird dann durch das Anfügen von Hydroxylgruppen an die Aminosäuren Prolin und Lysin modifiziert. Dieser Schritt ist wichtig für die spätere Glykosylierung und die Bildung der Dreifachhelixstruktur des Kollagens. Da die Hydroxylase-Enzyme, die diese Reaktionen durchführen, Vitamin C als Cofaktor benötigen, führt ein langfristiger Mangel an diesem Vitamin zu einer gestörten Kollagensynthese und Skorbut. Diese Hydroxylierungsreaktionen werden durch zwei verschiedene Enzyme katalysiert: Prolyl-4-Hydroxylase und Lysyl-Hydroxylase. Bei der Reaktion wird pro Hydroxylierung ein Ascorbatmolekül verbraucht. ⓘ

Die Synthese von Kollagen findet innerhalb und außerhalb der Zelle statt. Die Bildung von Kollagen, die zu fibrillärem Kollagen (häufigste Form) führt, wird hier behandelt. Die andere Form des Kollagens ist das Meshwork-Kollagen, das häufig an der Bildung von Filtersystemen beteiligt ist. Alle Kollagenarten bestehen aus Tripelhelices, und die Unterschiede liegen in der Zusammensetzung der in Schritt 2 gebildeten Alpha-Peptide.

1. Transkription der mRNA: An der Kollagenbildung sind etwa 44 Gene beteiligt, die jeweils für eine bestimmte mRNA-Sequenz kodieren und typischerweise das Präfix "COL" tragen. Der Beginn der Kollagensynthese beginnt mit der Aktivierung von Genen, die mit der Bildung eines bestimmten Alpha-Peptids (in der Regel Alpha 1, 2 oder 3) verbunden sind.
2. Bildung des Prä-Peptids: Sobald die endgültige mRNA den Zellkern verlässt und in das Zytoplasma gelangt, verbindet sie sich mit den ribosomalen Untereinheiten und der Prozess der Translation beginnt. Der frühe/erste Teil des neuen Peptids wird als Signalsequenz bezeichnet. Die Signalsequenz am N-Terminus des Peptids wird von einem Signalerkennungspartikel am endoplasmatischen Retikulum erkannt, das für die Weiterleitung des Prä-Peptids in das endoplasmatische Retikulum verantwortlich ist. Sobald die Synthese des neuen Peptids abgeschlossen ist, gelangt es also direkt in das endoplasmatische Retikulum zur posttranslationalen Verarbeitung. Es wird nun als Präprokollagen bezeichnet.
3. Vom Prä-Pro-Peptid zum Pro-Kollagen: Drei Modifikationen des Präpropeptids führen zur Bildung des Alpha-Peptids:
   1. Das Signalpeptid am N-Terminus wird entfernt, und das Molekül wird nun als Propeptid (nicht Prokollagen) bezeichnet.
   2. Die Hydroxylierung von Lysinen und Prolinen auf dem Propeptid durch die Enzyme "Prolylhydroxylase" und "Lysylhydroxylase" (zur Bildung von Hydroxyprolin und Hydroxylysin) dient der Vernetzung der Alpha-Peptide. Dieser enzymatische Schritt erfordert Vitamin C als Kofaktor. Bei Skorbut führt die fehlende Hydroxylierung von Prolinen und Lysinen zu einer lockeren Dreifachhelix (die von drei Alpha-Peptiden gebildet wird).
   3. Die Glykosylierung erfolgt durch das Anhängen von Glukose- oder Galaktosemonomeren an die Hydroxylgruppen, die an den Lysinen, aber nicht an den Prolinen angebracht wurden.
   4. Sobald diese Modifikationen stattgefunden haben, verdrehen sich drei der hydroxylierten und glykosylierten Propeptide zu einer Dreifachhelix und bilden Prokollagen. Das Prokollagen hat noch nicht abgewickelte Enden, die später abgeschnitten werden. An diesem Punkt wird das Prokollagen in ein Transfervesikel verpackt, das für den Golgi-Apparat bestimmt ist.
4. Modifikation im Golgi-Apparat: Im Golgi-Apparat durchläuft das Prokollagen eine letzte posttranslationale Modifikation, bevor es aus der Zelle ausgeschieden wird. In diesem Schritt werden Oligosaccharide (nicht Monosaccharide wie in Schritt 3) hinzugefügt, und dann wird das Prokollagen in ein sekretorisches Vesikel verpackt, das für den extrazellulären Raum bestimmt ist.
5. Bildung von Tropokollagen: Außerhalb der Zelle entfernen membrangebundene Enzyme, die so genannten Kollagenpeptidasen, die "losen Enden" des Prokollagenmoleküls. Was übrig bleibt, wird als Tropokollagen bezeichnet. Defekte in diesem Schritt führen zu einer der vielen Kollagenopathien, die als Ehlers-Danlos-Syndrom bekannt sind. Dieser Schritt fehlt bei der Synthese von Typ III, einer Art von fibrillärem Kollagen.
6. Bildung der Kollagenfibrille: Die Lysyloxidase, ein extrazelluläres, kupferabhängiges Enzym, bildet den letzten Schritt im Kollagensyntheseweg. Dieses Enzym wirkt auf Lysine und Hydroxylysine ein und bildet Aldehydgruppen, die schließlich eine kovalente Bindung zwischen Tropokollagenmolekülen eingehen. Dieses Polymer aus Tropokollagen wird als Kollagenfibrille bezeichnet. ⓘ

Wirkung der Lysyloxidase ⓘ

Aminosäuren

Kollagen hat eine ungewöhnliche Aminosäurezusammensetzung und -sequenz:

• Glycin findet sich an fast jedem dritten Rest.
• Prolin macht etwa 17 % des Kollagens aus.
• Kollagen enthält zwei ungewöhnliche derivative Aminosäuren, die bei der Translation nicht direkt eingebaut werden. Diese Aminosäuren befinden sich an bestimmten Stellen im Verhältnis zu Glycin und werden posttranslational durch verschiedene Enzyme modifiziert, die beide Vitamin C als Kofaktor benötigen.
  • Hydroxyprolin, abgeleitet von Prolin
  • Hydroxylysin, das sich von Lysin ableitet - je nach Art des Kollagens sind unterschiedlich viele Hydroxylysine glykosyliert (meist mit angehängten Disacchariden). ⓘ

Cortisol stimuliert den Abbau von (Haut-)Kollagen in Aminosäuren. ⓘ

Bildung von Kollagen I

Die meisten Kollagene bilden sich auf ähnliche Weise, aber der folgende Prozess ist typisch für den Typ I:

1. Im Inneren der Zelle
   1. Zwei Arten von Alpha-Ketten - Alpha-1 und Alpha-2 - werden während der Translation an Ribosomen entlang des rauen endoplasmatischen Retikulums (RER) gebildet. Diese Peptidketten, die als Präprokollagen bezeichnet werden, haben an jedem Ende Registrierungspeptide und ein Signalpeptid.
   2. Die Polypeptidketten werden in das Lumen des RER freigesetzt.
   3. Die Signalpeptide werden im RER gespalten und die Ketten werden nun als Pro-Alpha-Ketten bezeichnet.
   4. Die Hydroxylierung der Lysin- und Prolin-Aminosäuren erfolgt im Lumen. Dieser Prozess ist abhängig von Ascorbinsäure (Vitamin C) als Cofaktor und verbraucht diese.
   5. Es erfolgt eine Glykosylierung spezifischer Hydroxylysinreste.
   6. Die dreifache Alpha-Helix-Struktur wird im endoplasmatischen Retikulum aus zwei Alpha-1-Ketten und einer Alpha-2-Kette gebildet.
   7. Prokollagen wird zum Golgi-Apparat transportiert, wo es verpackt und durch Exozytose in den extrazellulären Raum sezerniert wird.
2. Außerhalb der Zelle
   1. Die Registrierungspeptide werden gespalten und Tropokollagen wird durch Prokollagenpeptidase gebildet.
   2. Mehrere Tropokollagenmoleküle bilden Kollagenfibrillen durch kovalente Vernetzung (Aldol-Reaktion) durch Lysyloxidase, die Hydroxylysin- und Lysinreste miteinander verbindet. Mehrere Kollagenfibrillen bilden sich zu Kollagenfasern.
   3. Kollagen kann über verschiedene Proteintypen, darunter Fibronektin, Laminin, Fibulin und Integrin, an Zellmembranen gebunden werden. ⓘ

Synthetische Pathogenese

Vitamin-C-Mangel verursacht Skorbut, eine ernste und schmerzhafte Krankheit, bei der defektes Kollagen die Bildung eines starken Bindegewebes verhindert. Das Zahnfleisch verschlechtert sich und blutet, die Zähne gehen verloren, die Haut verfärbt sich, und Wunden heilen nicht. Vor dem 18. Jahrhundert war diese Krankheit bei lang andauernden militärischen, insbesondere maritimen Expeditionen berüchtigt, bei denen die Teilnehmer keine Vitamin-C-haltigen Nahrungsmittel zu sich nehmen durften. ⓘ

Eine Autoimmunerkrankung wie Lupus erythematodes oder rheumatoide Arthritis kann gesunde Kollagenfasern angreifen. ⓘ

Viele Bakterien und Viren sezernieren Virulenzfaktoren, wie das Enzym Kollagenase, das Kollagen zerstört oder dessen Produktion stört. ⓘ

Molekulare Struktur

Ein einzelnes Kollagenmolekül, das Tropokollagen, wird zum Aufbau größerer Kollagenaggregate, wie z. B. Fibrillen, verwendet. Es ist etwa 300 nm lang und hat einen Durchmesser von 1,5 nm. Es besteht aus drei Polypeptidsträngen (den so genannten Alpha-Peptiden, siehe Schritt 2), von denen jeder die Konformation einer linkshändigen Helix aufweist - nicht zu verwechseln mit der rechtshändigen Alpha-Helix. Diese drei linkshändigen Helices sind zu einer rechtshändigen Dreifachhelix oder "Superhelix" verdrillt, einer kooperativen quaternären Struktur, die durch viele Wasserstoffbrücken stabilisiert wird. Bei Typ-I-Kollagen und möglicherweise bei allen fibrillären Kollagenen, wenn auch nicht bei allen Kollagenen, verbindet sich jede Dreifachhelix zu einer rechtshändigen Superhelix, die als Kollagen-Mikrofibrille bezeichnet wird. Jede Mikrofibrille ist mit den benachbarten Mikrofibrillen in einem Maße verzahnt, das vermuten lässt, dass sie einzeln instabil sind, obwohl sie innerhalb der Kollagenfibrillen so gut geordnet sind, dass sie kristallin sind. ⓘ

Drei Polypeptide verbinden sich zu Tropokollagen. Viele Tropokollagene binden sich dann zu einer Fibrille zusammen, und viele dieser Fibrillen bilden dann eine Faser. ⓘ

Ein charakteristisches Merkmal von Kollagen ist die regelmäßige Anordnung der Aminosäuren in jeder der drei Ketten dieser Kollagen-Untereinheiten. Die Sequenz folgt häufig dem Muster Gly-Pro-X oder Gly-X-Hyp, wobei X ein beliebiger anderer Aminosäurerest sein kann. Prolin oder Hydroxyprolin machen etwa 1/6 der gesamten Sequenz aus. Da ein Drittel der Sequenz auf Glycin entfällt, bedeutet dies, dass etwa die Hälfte der Kollagensequenz nicht aus Glycin, Prolin oder Hydroxyprolin besteht, eine Tatsache, die oft übersehen wird, weil der ungewöhnliche GX1X₂-Charakter der Kollagen-Alpha-Peptide davon ablenkt. Der hohe Glycingehalt des Kollagens ist wichtig für die Stabilisierung der Kollagenhelix, da er eine sehr enge Verbindung der Kollagenfasern innerhalb des Moleküls ermöglicht, was Wasserstoffbrückenbindungen und die Bildung intermolekularer Querverbindungen erleichtert. Diese Art von regelmäßiger Wiederholung und der hohe Glycingehalt sind nur bei wenigen anderen Faserproteinen zu finden, wie z. B. bei Seidenfibroin. ⓘ

Kollagen ist nicht nur ein Strukturprotein. Aufgrund seiner Schlüsselrolle bei der Bestimmung des Zellphänotyps, der Zelladhäsion, der Geweberegulierung und der Infrastruktur haben viele Abschnitte seiner nicht-prolinreichen Regionen zell- oder matrixassoziierende/regulierende Funktionen. Der relativ hohe Gehalt an Prolin- und Hydroxyprolin-Ringen mit ihren geometrisch eingeschränkten Carboxyl- und (sekundären) Aminogruppen sowie die große Menge an Glycin erklären die Tendenz der einzelnen Polypeptidstränge, spontan linkshändige Helices zu bilden, ohne dass es zu Wasserstoffbrückenbindungen innerhalb der Kette kommt. ⓘ

Da Glycin die kleinste Aminosäure ohne Seitenkette ist, spielt es eine einzigartige Rolle in faserigen Strukturproteinen. Im Kollagen ist Gly an jeder dritten Position erforderlich, weil der Aufbau der Dreifachhelix diesen Rest im Inneren (Achse) der Helix platziert, wo kein Platz für eine größere Seitengruppe als das einzelne Wasserstoffatom des Glycins ist. Aus demselben Grund müssen die Ringe von Pro und Hyp nach außen zeigen. Diese beiden Aminosäuren tragen zur Stabilisierung der Dreifachhelix bei - Hyp sogar noch mehr als Pro; eine geringere Konzentration von ihnen ist bei Tieren wie Fischen erforderlich, deren Körpertemperaturen niedriger sind als bei den meisten Warmblütern. Geringere Prolin- und Hydroxyprolin-Gehalte sind charakteristisch für Kaltwasser-, aber nicht für Warmwasserfische; letztere haben tendenziell ähnliche Prolin- und Hydroxyprolin-Gehalte wie Säugetiere. Der geringere Prolin- und Hydroxprolin-Gehalt von Kaltwasserfischen und anderen poikilothermen Tieren führt dazu, dass ihr Kollagen eine geringere thermische Stabilität aufweist als das von Säugetieren. Diese geringere thermische Stabilität bedeutet, dass aus Fischkollagen gewonnene Gelatine für viele Lebensmittel und industrielle Anwendungen nicht geeignet ist. ⓘ

Die Untereinheiten des Tropokollagens fügen sich in den extrazellulären Räumen des Gewebes spontan zu noch größeren Arrays mit regelmäßig versetzten Enden zusammen. Der weitere Zusammenbau der Fibrillen wird von Fibroblasten gesteuert, die vollständig ausgebildete Fibrillen aus Fibripositoren ablagern. In den fibrillären Kollagenen sind die Moleküle zu benachbarten Molekülen um etwa 67 nm versetzt (eine Einheit, die als "D" bezeichnet wird und sich je nach Hydratationszustand des Aggregats ändert). In jeder D-Perioden-Wiederholung der Mikrofibrille gibt es einen Teil mit fünf Molekülen im Querschnitt, der als "Überlappung" bezeichnet wird, und einen Teil mit nur vier Molekülen, der als "Lücke" bezeichnet wird. Diese Überlappungs- und Lückenbereiche bleiben erhalten, wenn sich die Mikrofibrillen zu Fibrillen zusammensetzen, und sind daher mit Hilfe der Elektronenmikroskopie zu erkennen. Die dreifach helikalen Tropokollagene in den Mikrofibrillen sind in einem quasi-hexagonalen Packungsmuster angeordnet. ⓘ

Die D-Periode der Kollagenfibrillen führt bei elektronenmikroskopischer Betrachtung zu sichtbaren 67-nm-Bändern. ⓘ

Es gibt eine gewisse kovalente Vernetzung innerhalb der Dreifachhelices und eine variable Menge an kovalenter Vernetzung zwischen Tropokollagenhelices, die gut organisierte Aggregate (wie Fibrillen) bilden. Größere Fibrillenbündel werden mit Hilfe mehrerer verschiedener Klassen von Proteinen (einschließlich verschiedener Kollagentypen), Glykoproteinen und Proteoglykanen gebildet, um die verschiedenen Arten von reifem Gewebe aus wechselnden Kombinationen der gleichen Hauptakteure zu bilden. Die Unlöslichkeit von Kollagen war ein Hindernis für die Untersuchung von monomerem Kollagen, bis man herausfand, dass Tropokollagen aus jungen Tieren extrahiert werden kann, weil es noch nicht vollständig vernetzt ist. Dank der Fortschritte in der Mikroskopie (Elektronenmikroskopie (EM) und Rasterkraftmikroskopie (AFM)) und der Röntgenbeugung konnten die Forscher jedoch immer detailliertere Bilder der Kollagenstruktur in situ erhalten. Diese Fortschritte sind besonders wichtig, um besser zu verstehen, wie die Kollagenstruktur die Zell-Zell- und Zell-Matrix-Kommunikation beeinflusst und wie Gewebe bei Wachstum und Reparatur aufgebaut und bei Entwicklung und Krankheit verändert werden. Mit Hilfe der AFM-basierten Nanoindentation konnte beispielsweise gezeigt werden, dass eine einzelne Kollagenfibrille entlang ihrer axialen Richtung ein heterogenes Material mit signifikant unterschiedlichen mechanischen Eigenschaften in ihren Lücken- und Überlappungsbereichen ist, was mit ihrer unterschiedlichen molekularen Organisation in diesen beiden Bereichen korreliert. ⓘ

Kollagenfibrillen/-aggregate sind in verschiedenen Geweben in unterschiedlichen Kombinationen und Konzentrationen angeordnet, was zu unterschiedlichen Gewebeeigenschaften führt. In Knochen liegen ganze Kollagen-Dreifachhelices in einer parallelen, gestaffelten Anordnung. 40 nm große Lücken zwischen den Enden der Tropokollagen-Untereinheiten (die ungefähr dem Lückenbereich entsprechen) dienen wahrscheinlich als Keimstellen für die Ablagerung langer, harter, feiner Kristalle der mineralischen Komponente, bei der es sich um Hydroxylapatit (ungefähr) Ca₁₀(OH)₂(PO₄)₆ handelt. Das Kollagen vom Typ I verleiht dem Knochen seine Zugfestigkeit. ⓘ

Assoziierte Erkrankungen

Kollagenbedingte Krankheiten sind meist auf genetische Defekte oder Ernährungsmängel zurückzuführen, die die Biosynthese, den Aufbau, die posttranslationale Modifikation, die Sekretion oder andere Prozesse beeinträchtigen, die an der normalen Kollagenproduktion beteiligt sind. ⓘ

Genetische Defekte von Kollagengenen

Typ	Anmerkungen	Gen(e)	Störungen ⓘ
I	Dies ist das am häufigsten vorkommende Kollagen im menschlichen Körper. Es kommt im Narbengewebe vor, dem Endprodukt der Heilung von Gewebe durch Reparatur. Es kommt in Sehnen, Haut, Arterienwänden, Hornhaut, dem Endomysium, das Muskelfasern umgibt, Faserknorpel und dem organischen Teil von Knochen und Zähnen vor.	COL1A1, COL1A2	Osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos-Syndrom, infantile kortikale Hyperostose, auch bekannt als Caffeysche Krankheit
II	Hyaliner Knorpel, macht 50% des gesamten Knorpelproteins aus. Glaskörper des Auges.	COL2A1	Kollagenopathie, Typ II und XI
III	Dies ist das Kollagen des Granulationsgewebes und wird schnell von jungen Fibroblasten produziert, bevor das zähere Typ-I-Kollagen synthetisiert wird. Retikuläre Fasern. Auch in Arterienwänden, Haut, Darm und Gebärmutter zu finden	COL3A1	Ehlers-Danlos-Syndrom, Dupuytren'sche Kontraktur
IV	Basallamina; Augenlinse. Dient auch als Teil des Filtersystems in den Kapillaren und den Glomeruli der Nephrone in der Niere.	COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6	Alport-Syndrom, Goodpasture-Syndrom
V	Die meisten interstitiellen Gewebe, assoziiert mit Typ I, assoziiert mit der Plazenta	COL5A1, COL5A2, COL5A3	Ehlers-Danlos-Syndrom (klassisch)
VI	Meist interstitielles Gewebe, assoziiert mit Typ I	COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL6A5	Ulrich-Myopathie, Bethlem-Myopathie, atopische Dermatitis
VII	Bildet Verankerungsfibrillen in dermoepidermalen Verbindungsstellen	COL7A1	Epidermolysis bullosa dystrophica
VIII	Einige Endothelzellen	COL8A1, COL8A2	Posteriore polymorphe Hornhautdystrophie 2
IX	FACIT Kollagen, Knorpel, assoziiert mit Typ II und XI Fibrillen	COL9A1, COL9A2, COL9A3	EDM2 und EDM3
X	Hypertropher und mineralisierender Knorpel	COL10A1	Schmidsche metaphysäre Dysplasie
XI	Knorpel	COL11A1, COL11A2	Kollagenopathie, Typ II und XI
XII	FACIT-Kollagen, interagiert mit Typ-I-Fibrillen, Decorin und Glykosaminoglykanen	COL12A1	–
XIII	Transmembrankollagen, interagiert mit Integrin a1b1, Fibronektin und Komponenten von Basalmembranen wie Nidogen und Perlecan.	COL13A1	–
XIV	FACIT-Kollagen, auch bekannt als Undulin	COL14A1	–
XV	–	COL15A1	–
XVI	–	COL16A1	–
XVII	Transmembrankollagen, auch bekannt als BP180, ein 180 kDa-Protein	COL17A1	Bullöses Pemphigoid und bestimmte Formen der junktionalen Epidermolysis bullosa
XVIII	Quelle von Endostatin	COL18A1	–
XIX	FACIT-Kollagen	COL19A1	–
XX	–	COL20A1	–
XXI	FACIT-Kollagen	COL21A1	–
XXII	–	COL22A1	–
XXIII	MACIT-Kollagen	COL23A1	–
XXIV	–	COL24A1	–
XXV	–	COL25A1	–
XXVI	–	EMID2	–
XXVII	–	COL27A1	–
XXVIII	–	COL28A1	–
XXIX	Epidermis-Kollagen	COL29A1	Atopische Dermatitis

Zusätzlich zu den oben genannten Erkrankungen kommt es bei der Sklerodermie zu einer übermäßigen Ablagerung von Kollagen. ⓘ

Krankheiten

Tausend Mutationen wurden bei 12 von mehr als 20 Kollagenarten festgestellt. Diese Mutationen können zu verschiedenen Krankheiten auf der Ebene der Gewebe führen. ⓘ

Osteogenesis imperfecta - Verursacht durch eine Mutation im Kollagentyp 1, eine autosomal dominante Störung, die zu schwachen Knochen und unregelmäßigem Bindegewebe führt; einige Fälle können mild, andere tödlich sein. Bei leichten Fällen ist der Gehalt an Kollagen Typ 1 vermindert, während bei schweren Fällen strukturelle Defekte des Kollagens vorliegen. ⓘ

Chondrodysplasien - Skeletterkrankung, von der angenommen wird, dass sie durch eine Mutation des Kollagentyps 2 verursacht wird; weitere Untersuchungen werden durchgeführt, um dies zu bestätigen. ⓘ

Ehlers-Danlos-Syndrom - Dreizehn verschiedene Arten dieser Erkrankung, die zu Deformationen des Bindegewebes führen, sind bekannt. Einige der selteneren Formen können tödlich verlaufen und zum Zerreißen von Arterien führen. Jedes Syndrom wird durch eine andere Mutation verursacht. Der vaskuläre Typ (vEDS) dieser Erkrankung wird zum Beispiel durch eine Mutation im Kollagen Typ 3 verursacht. ⓘ

Alport-Syndrom - Kann genetisch vererbt werden, in der Regel als X-chromosomal-dominante, aber auch als autosomal-dominante und autosomal-rezessive Störung, die Betroffenen haben Probleme mit den Nieren und den Augen, im Kindes- oder Jugendalter kann auch ein Hörverlust auftreten. ⓘ

Knobloch-Syndrom - Verursacht durch eine Mutation im COL18A1-Gen, das für die Produktion von Kollagen XVIII verantwortlich ist. Die Patienten weisen eine Ausstülpung des Hirngewebes und eine Degeneration der Netzhaut auf; wer Familienmitglieder hat, die an dieser Krankheit leiden, hat ein erhöhtes Risiko, selbst daran zu erkranken, da ein erblicher Zusammenhang besteht. ⓘ

Merkmale

Kollagen gehört zu den langen, faserigen Strukturproteinen, deren Funktionen sich von denen der kugelförmigen Proteine, wie z. B. der Enzyme, deutlich unterscheiden. Zähe Kollagenbündel, so genannte Kollagenfasern, sind ein Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix, die die meisten Gewebe stützt und den Zellen von außen Struktur verleiht. Kollagen hat eine hohe Zugfestigkeit und ist der Hauptbestandteil von Faszien, Knorpeln, Bändern, Sehnen, Knochen und Haut. Zusammen mit Elastin und weichem Keratin ist es für die Festigkeit und Elastizität der Haut verantwortlich, und sein Abbau führt zu den Falten, die das Altern begleiten. Es stärkt die Blutgefäße und spielt eine Rolle bei der Gewebeentwicklung. In Hornhaut und Linse des Auges ist es in kristalliner Form vorhanden. Möglicherweise ist es eines der am häufigsten vorkommenden Proteine in den Fossilien, denn es scheint häufig zu versteinern, sogar in Knochen aus dem Mesozoikum und Paläozoikum. ⓘ

Verwendungen

Eine Salami und die Kollagenhülle (unten), in der sie geliefert wurde ⓘ

Kollagen hat eine Vielzahl von Anwendungen, von Lebensmitteln bis hin zur Medizin. So wird es beispielsweise in der kosmetischen Chirurgie und bei Verbrennungen eingesetzt. Es wird häufig in Form von Kollagendärmen für Würste verwendet. ⓘ

Wird Kollagen einer ausreichenden Denaturierung unterzogen, z. B. durch Erhitzen, trennen sich die drei Tropokollagenstränge teilweise oder vollständig in kugelförmige Domänen, die eine andere Sekundärstruktur als das normale Kollagen Polyprolin II (PPII) aufweisen, z. B. zufällige Windungen. Dieser Prozess beschreibt die Bildung von Gelatine, die in vielen Lebensmitteln, einschließlich aromatisierten Gelatinedesserts, verwendet wird. Neben Lebensmitteln wird Gelatine auch in der pharmazeutischen, kosmetischen und fotografischen Industrie verwendet. Sie wird auch als Nahrungsergänzungsmittel verwendet. ⓘ

Das Wort Kollagen stammt aus dem Griechischen und bedeutet "Leimproduzent" und bezieht sich auf das frühe Verfahren, bei dem die Haut und die Sehnen von Pferden und anderen Tieren gekocht wurden, um Leim zu gewinnen. Kollagenkleber wurde von den Ägyptern vor etwa 4.000 Jahren verwendet, und die amerikanischen Ureinwohner benutzten ihn vor etwa 1.500 Jahren für Bögen. Der älteste Klebstoff der Welt, dessen Kohlenstoffdatierung auf ein Alter von über 8.000 Jahren zurückgeht, ist Kollagen, das als schützende Auskleidung von Seilkörben und bestickten Stoffen, zum Zusammenhalten von Gebrauchsgegenständen und zur Herstellung von Kreuzverzierungen auf menschlichen Schädeln verwendet wurde. Kollagen wandelt sich normalerweise in Gelatine um, hat aber aufgrund der trockenen Bedingungen überlebt. Tierische Klebstoffe sind thermoplastisch und werden beim Erhitzen wieder weich. Deshalb werden sie immer noch für die Herstellung von Musikinstrumenten wie Geigen und Gitarren verwendet, die für Reparaturen wieder geöffnet werden müssen - eine Anwendung, die mit zähen, synthetischen Kunststoffklebstoffen, die dauerhaft sind, nicht vereinbar ist. Tierische Sehnen und Häute, einschließlich Leder, werden seit Jahrtausenden zur Herstellung nützlicher Gegenstände verwendet. ⓘ

Gelatine-Resorcin-Formaldehyd-Kleber (wobei Formaldehyd durch die weniger toxischen Pentandial und Ethandial ersetzt wurde) wurde verwendet, um experimentelle Schnitte in Kaninchenlungen zu reparieren. ⓘ

Geschichte

Die Molekular- und Packungsstruktur von Kollagen hat die Wissenschaftler jahrzehntelang beschäftigt. Der erste Nachweis, dass es auf molekularer Ebene eine regelmäßige Struktur besitzt, wurde Mitte der 1930er Jahre erbracht. Die Forschung konzentrierte sich dann auf die Konformation des Kollagenmonomers und brachte mehrere konkurrierende Modelle hervor, die sich jedoch korrekt mit der Konformation jeder einzelnen Peptidkette befassten. Das von G. N. Ramachandran 1955 vorgeschlagene dreifach-helikale "Madras"-Modell lieferte ein genaues Modell der quaternären Struktur des Kollagens. Dieses Modell wurde im späten 20. Jahrhundert durch weitere Studien mit höherer Auflösung unterstützt. ⓘ

Die Packungsstruktur von Kollagen ist außerhalb der fibrillären Kollagenarten nicht in gleichem Maße definiert worden, obwohl seit langem bekannt ist, dass sie hexagonal ist. Wie bei der Monomerstruktur gibt es mehrere widersprüchliche Modelle, die entweder eine "blattartige" oder eine mikrofibrilläre Packungsanordnung der Kollagenmoleküle vorschlagen. Die mikrofibrilläre Struktur von Kollagenfibrillen in Sehnen, Hornhaut und Knorpel wurde Ende des 20. und Anfang des 21. Jahrhunderts direkt elektronenmikroskopisch abgebildet. Jahrhundert direkt elektronenmikroskopisch abgebildet. Die mikrofibrilläre Struktur der Sehne des Rattenschwanzes wurde modelliert, da sie der beobachteten Struktur am nächsten kam, obwohl sie den topologischen Verlauf der benachbarten Kollagenmoleküle zu stark vereinfachte und daher nicht die korrekte Konformation der diskontinuierlichen D-periodischen pentameren Anordnung, die als Mikrofibrille bezeichnet wird, vorhersagte. ⓘ

Vorkommen

Funktionale Gene kollagener Strukturproteine finden sich bei allen Stämmen der vielzelligen Tiere, bei Schwämmen, Nesseltieren bis zu Säugetieren, hauptsächlich in deren extrazellulären Matrix und im Bindegewebe. Kollagene treten bei anderen Organismen wie Pilzen, Pflanzen oder Einzellern nicht auf. ⓘ

Aufbau

Strukturaufklärung

Das heutige Bild der Kollagen-Tripelhelix und die räumliche Einordnung der Aminosäurereste und ihrer Wasserstoffbrücken untereinander geht maßgeblich auf die Röntgen-kristallographischen Arbeiten der indischen Wissenschaftler G. N. Ramachandran und Gopinath Kartha zurück (1954). ⓘ

Wesentliche Aufklärung (die gesamte Primärstruktur des Typ I Kollagens sowie die Makrostrukturen der Typen IV und VI) leistete das ehemalige Max-Planck-Institut für Eiweiß- und Lederforschung in München (1956 zur Aufklärung des Bindegewebes durch Sponsoring der Lederindustrie gegründet) ab 1966 unter der Leitung von Klaus Kühn (nach Institutsverlegung am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried). ⓘ

Nutzung

Kollagen wird vor allem in Form der Gelatine genutzt, die aus Rinderspalt, Schweineschwarten sowie Knochen von Rindern und Schweinen gewonnen wird. ⓘ

Ernährung und Futterstoffe

In Deutschland werden jährlich etwa 32.000 t Gelatine in Speisequalität hergestellt, die europäische Gesamtproduktion beträgt 120.000 t (70 % Schweineschwarten, 18 % Knochen, 10 % Rinderspalt, 2 % Sonstige). Verwendet werden in Deutschland etwa 90.000 t, wobei 2/3 auf den Ernährungsbereich und von dem Rest etwa die Hälfte auf den Futtermittelbereich entfallen. ⓘ

Daneben wird Kollagen für die Herstellung von Kunstdärmen, die als Wursthülle dienen, benutzt. ⓘ

Pharma

Hartgelatinekapseln ⓘ

Etwa 15.000 t werden in der chemischen und pharmazeutischen Industrie verarbeitet. Dabei stellen Umhüllungen von Tabletten und Vitaminpräparaten (Hart- und Weichkapseln) sowie Gelatinezäpfchen die Haupteinsatzbereiche in der Pharmaindustrie dar. Außerdem wird Gelatine für blutstillende Schwämmchen sowie als Blutplasma-Ersatz eingesetzt. ⓘ

Kollagen wird außerdem in der regenerativen Medizin als Nährmedium in der Gewebezüchtung benutzt. Damit können beispielsweise Hautersatzmaterialien für schwere Verbrennungen hergestellt werden. ⓘ

Kosmetik

Kollagen findet seit vielen Jahren auch in der Kosmetik Anwendung und soll dort hauptsächlich zur Minderung von Hautalterung, dem Anti-Aging, dienen. Heute finden Kollagenprodukte in der Kosmetik in Form von Cremes Verwendung. Das hierfür genutzte Kollagen wird meist aus Schweinehaut extrahiert. Kollagen ist das wichtigste Strukturprotein der Haut und erfüllt vielfältige Funktionen zur Erhaltung von deren Elastizität und Flexibilität. ⓘ

Zur Behandlung von Falten oder Runzeln wird Kollagen als Faltenunterspritzung gelegentlich in die Haut injiziert. ⓘ

Technik

In der analogen Fotografie stellt Gelatine die Basis für die fotoempfindlichen Schichten auf dem Film und dem Fotopapier. Auch moderne Druckerpapiere zum Ausdrucken von Farbbildern sind mit Gelatine beschichtet. ⓘ

Leder

Vernetzte Kollagenfasern bilden die Struktur von Leder und geben ihm seine Zugfestigkeit. Mit Hilfe von Gerbstoffen werden bestimmte Eigenschaften wie Flexibilität und Resistenz gegen Zersetzung durch Mikroorganismen erreicht. ⓘ