Aciclovir
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| Klinische Daten | |
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| Aussprache | /eɪˈsaɪkloʊvɪər/ |
| Handelsnamen | Zovirax, andere |
| Andere Namen | Acycloguanosin, Acyclovir (BAN UK), Acyclovir (USAN US) |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a681045 |
| Lizenz-Daten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Intravenös, durch den Mund, topisch, Augensalbe |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 15-20% (durch den Mund) |
| Proteinbindung | 9–33% |
| Verstoffwechselung | Leber |
| Eliminationshalbwertszeit | 2-4 Stunden |
| Ausscheidung | Niere (62-90% als unveränderter Wirkstoff) |
| Bezeichner | |
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| PubChem SID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-Ligand |
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C8H11N5O3 |
| Molare Masse | 225,208 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
| Schmelzpunkt | 256,5 °C (493,7 °F) |
SMILES
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InChI
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| (Überprüfen) | |
Aciclovir (ACV), auch bekannt als Acyclovir, ist ein antivirales Medikament. Es wird hauptsächlich zur Behandlung von Herpes-Simplex-Virus-Infektionen, Windpocken und Gürtelrose eingesetzt. Weitere Einsatzgebiete sind die Vorbeugung von Infektionen mit dem Zytomegalie-Virus nach Transplantationen und schwere Komplikationen bei Epstein-Barr-Virus-Infektionen. Es kann oral eingenommen, als Creme aufgetragen oder gespritzt werden. ⓘ
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit und Durchfall. Zu den potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Nierenprobleme und niedrige Blutplättchen. Bei Personen mit schlechter Leber- oder Nierenfunktion ist erhöhte Vorsicht geboten. Die Anwendung in der Schwangerschaft gilt allgemein als sicher, und es wurden keine Schäden beobachtet. Auch während der Stillzeit scheint es sicher zu sein. Aciclovir ist ein Nukleosidanalogon, das Guanosin nachahmt. Es wirkt, indem es die Produktion der DNA des Virus verringert. ⓘ
Aciclovir wurde 1974 patentiert und 1981 für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Generikum erhältlich und wird weltweit unter vielen Markennamen vertrieben. Im Jahr 2019 war es das 157. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten, mit mehr als 3 Millionen Verschreibungen. ⓘ
| Strukturformel ⓘ | |||||||||||||||||||
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methyl)-1H-purin-6(9H)-one_200.svg)
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| Allgemeines | |||||||||||||||||||
| Freiname | Aciclovir | ||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel |
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| Kurzbeschreibung |
weißes, kristallines Pulver | ||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||||||||
| ATC-Code | |||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Virostatika | ||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Antimetabolit zu Thymidin | ||||||||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||||||||
| Molare Masse | 225,21 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt |
256,5–257 °C | ||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
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| Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||||||||
Aciclovir ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Virostatika. Er wird zur Behandlung von Infektionskrankheiten durch bestimmte Viren aus der Familie der Herpesviren verwendet. ⓘ
Chemisch ist Aciclovir ein Derivat der Nukleinbase Guanin, die als Bestandteil der DNA und RNA vorkommt. ⓘ
Medizinische Anwendung
Aciclovir wird zur Behandlung von Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) und dem Varizella-Zoster-Virus verwendet, einschließlich:
- Herpes simplex genitalis (Behandlung und Prävention)
- Neonataler Herpes simplex
- Herpes simplex labialis (Fieberbläschen)
- Gürtelrose
- Akute Windpocken bei immungeschwächten Patienten
- Herpes-simplex-Enzephalitis
- Akute mukokutane HSV-Infektionen bei immungeschwächten Patienten
- Herpes des Auges und Herpes-simplex-Blepharitis (eine chronische (langfristige) Form der Herpes-Augeninfektion)
- Prävention von Herpesviren bei immungeschwächten Menschen (z. B. bei Menschen, die sich einer Krebs-Chemotherapie unterziehen) ⓘ
Seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) ist weniger klar. Es hat sich nicht als nützlich bei infektiöser Mononukleose aufgrund von EBV erwiesen. Valaciclovir und Aciclovir hemmen die virale DNA-Replikation. 2016 gab es jedoch kaum Hinweise auf ihre Wirksamkeit gegen das Epstein-Barr-Virus, sie sind teuer, können Resistenzen gegen antivirale Mittel hervorrufen und (in 1 bis 10 % der Fälle) unangenehme Nebenwirkungen verursachen. ⓘ
Aciclovir, das oral eingenommen wird, scheint das Risiko von Schmerzen nach einer Gürtelrose nicht zu verringern. Bei Patienten mit Herpes am Auge ist Aciclovir möglicherweise wirksamer und sicherer als Idoxuridin. Es ist nicht klar, ob Aciclovir-Augentropfen wirksamer sind als Brivudin-Augentropfen. ⓘ
Aciclovir zur intravenösen Verabreichung ist wirksam zur Behandlung schwerer Erkrankungen, die durch verschiedene Arten der Herpesvirus-Familie verursacht werden, einschließlich schwerer lokaler Infektionen mit dem Herpesvirus, schwerem Genitalherpes, Windpocken und herpesviraler Enzephalitis. Es ist auch wirksam bei systemischen oder traumatischen Herpesinfektionen, Ekzem herpeticum und herpesviraler Meningitis. Forschungsübersichten aus den 1980er Jahren zeigen eine gewisse Wirkung bei der Verringerung der Anzahl und Dauer der Läsionen, wenn Aciclovir in einem frühen Stadium eines Ausbruchs angewendet wird. Die Forschung zeigt, dass topisches Aciclovir sowohl im Früh- als auch im Spätstadium des Ausbruchs wirksam ist und sich im Vergleich zu früheren Studien methodisch und in Bezug auf die statistische Sicherheit verbessert hat. Aciclovir-Studien zeigen, dass dieser Wirkstoff die HIV-Übertragung nicht verhindern, aber das Fortschreiten der HIV-Erkrankung bei Menschen, die keine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten, verlangsamen kann. Dieser Befund unterstreicht die Bedeutung der Erprobung einfacher, kostengünstiger Strategien ohne antiretrovirale Therapie, wie Aciclovir und Cotrimoxazol, bei Menschen mit HIV. ⓘ
Schwangerschaft
Die CDC und andere haben erklärt, dass Aciclovir bei schweren rezidivierenden oder ersten Episoden von Herpes genitalis eingesetzt werden kann, da es als Medikament der Kategorie B eingestuft wird. Bei schweren HSV-Infektionen (insbesondere bei disseminiertem HSV) kann Aciclovir auch intravenös verabreicht werden. Studien an Mäusen, Kaninchen und Ratten (mit Dosen, die mehr als dem Zehnfachen der beim Menschen verwendeten entsprechen), die während der Organogenese verabreicht wurden, haben keine Geburtsfehler gezeigt. Studien an Ratten, denen am 10. Tag der Trächtigkeit das 63-fache der beim Menschen üblichen Steady-State-Konzentration des Arzneimittels verabreicht wurde, zeigten Kopf- und Schwanzanomalien. ⓘ
Aciclovir wird von der CDC für die Behandlung von Varizellen während der Schwangerschaft empfohlen, insbesondere während des zweiten und dritten Trimesters. ⓘ
Aciclovir wird in die Muttermilch ausgeschieden, daher wird empfohlen, bei stillenden Frauen Vorsicht walten zu lassen. In begrenzten Teststudien hat sich gezeigt, dass der stillende Säugling nach oraler Verabreichung von Aciclovir an die Mutter etwa 0,3 mg/kg/Tag ausgesetzt ist. Wenn stillende Mütter herpetische Läsionen in der Nähe oder an der Brust haben, sollte das Stillen vermieden werden. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Systemische Therapie
Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (≥1 % der Patienten) im Zusammenhang mit einer systemischen Aciclovir-Therapie (oral oder intravenös) sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Enzephalopathie (nur bei intravenöser Anwendung), Reaktionen an der Injektionsstelle (nur bei intravenöser Anwendung) und Kopfschmerzen. In hohen Dosen wurde über Halluzinationen berichtet. Zu den seltenen unerwünschten Wirkungen (0,1-1 % der Patienten) gehören Unruhe, Schwindel, Verwirrung, Schwindel, Ödeme, Arthralgie, Halsschmerzen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Haarausfall, Hautausschlag und Schwäche. Zu den seltenen unerwünschten Wirkungen (<0,1% der Patienten) gehören Koma, Krampfanfälle, Neutropenie, Leukopenie, Kristallurie, Anorexie, Müdigkeit, Hepatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, thrombotische thrombozytopenische Purpura und Anaphylaxie. ⓘ
Intravenös verabreichtes Aciclovir kann bei 5 bis 10 % der Patienten aufgrund der Ausfällung von Aciclovir-Kristallen in der Niere eine reversible Nephrotoxizität verursachen. Eine kristalline Aciclovir-Nephropathie tritt häufiger auf, wenn Aciclovir als Schnellinfusion verabreicht wird und bei Patienten mit Dehydratation und vorbestehender Nierenschwäche. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr, eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit und eine Dosierung auf der Grundlage der Nierenfunktion können dieses Risiko verringern. ⓘ
Der Aciclovir-Metabolit 9-Carboxymethoxymethylguanin (9-CMMG) spielt nachweislich eine Rolle bei neurologischen unerwünschten Ereignissen, insbesondere bei älteren Menschen und solchen mit eingeschränkter Nierenfunktion. ⓘ
Topische Therapie
Die topische Aciclovir-Creme wird häufig (≥1% der Patienten) mit trockener oder schuppender Haut oder vorübergehendem Stechen/Brennen in Verbindung gebracht. Seltene unerwünschte Wirkungen sind Erythem oder Juckreiz. Bei Anwendung von Aciclovir am Auge kommt es häufig (≥1% der Patienten) zu einem vorübergehenden leichten Stechen. In seltenen Fällen (0,1-1% der Patienten) wird Aciclovir am Auge mit einer oberflächlichen punktförmigen Keratitis oder allergischen Reaktionen in Verbindung gebracht. ⓘ
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Ketoconazol: In-vitro-Replikationsstudien haben eine synergistische, dosisabhängige antivirale Wirkung gegen HSV-1 und HSV-2 ergeben, wenn es zusammen mit Aciclovir verabreicht wird. Diese Wirkung wurde jedoch noch nicht klinisch nachgewiesen, und es müssen weitere Studien durchgeführt werden, um das tatsächliche Potenzial dieser Synergie zu bewerten. ⓘ
Probenecid: In Studien, in denen Probenecid gleichzeitig mit Aciclovir verabreicht wurde, wurde über eine verlängerte Halbwertszeit von Aciclovir sowie über eine verringerte Urinausscheidung und renale Clearance berichtet. ⓘ
Interferon: Synergistische Effekte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aciclovir und Vorsicht bei der Verabreichung von Aciclovir an Patienten, die IV-Interferon erhalten. ⓘ
Zidovudin: Obwohl es bei HIV-Patienten häufig zusammen mit Aciclovir verabreicht wird, wurde über Neurotoxizität bei mindestens einem Patienten berichtet, der 30-60 Tage nach der Verabreichung von intravenösem Aciclovir unter extremer Schläfrigkeit und Lethargie litt; die Symptome verschwanden, als Aciclovir abgesetzt wurde. ⓘ
Nachweis in biologischen Flüssigkeiten
Aciclovir kann in Plasma oder Serum quantitativ bestimmt werden, um die Anreicherung des Arzneimittels bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zu überwachen oder um die Diagnose einer Vergiftung bei akuter Überdosierung zu bestätigen. ⓘ
Mechanismus der Wirkung
Aciclovir wird von der viralen Thymidinkinase in Aciclovir-Monophosphat umgewandelt, das dann von Wirtszellkinasen in Aciclovir-Triphosphat (ACV-TP, auch als Aciclo-GTP bekannt) umgewandelt wird. ACV-TP ist ein sehr wirksamer Inhibitor der viralen DNA-Replikation. ACV-TP hemmt konkurrierend die virale DNA-Polymerase und inaktiviert sie. Seine Monophosphatform baut sich auch in die virale DNA ein, was zu einem Kettenabbruch führt. ⓘ
Resistenz
Eine Resistenz gegen Aciclovir ist bei Menschen mit gesundem Immunsystem selten, tritt jedoch häufiger (bis zu 10 %) bei Menschen mit Immundefekten auf, die eine chronische antivirale Prophylaxe benötigen (Transplantatempfänger, Menschen mit erworbenem Immunschwächesyndrom aufgrund einer HIV-Infektion). Zu den Mechanismen der Resistenz bei HSV gehören ein Mangel an viraler Thymidinkinase und Mutationen der viralen Thymidinkinase oder DNA-Polymerase, die die Substratsensitivität verändern. ⓘ
Mikrobiologie
Aciclovir ist gegen die meisten Arten der Herpesvirusfamilie wirksam. In absteigender Reihenfolge der Aktivität:
- Herpes-simplex-Virus Typ I (HSV-1)
- Herpes-simplex-Virus Typ II (HSV-2)
- Varizella-Zoster-Virus (VZV)
- Epstein-Barr-Virus (EBV)
- Humanes Cytomegalovirus (HCMV) - geringste Aktivität ⓘ
Pharmakokinetik
Der Einsatz von Aciclovir wird teilweise eingeschränkt durch die geringe Wasserlöslichkeit und die geringe Resorption bei oraler Verabreichung, die zu einer Bioverfügbarkeit von unter 50 % führt. Bei oraler Verabreichung wird die Spitzenkonzentration im Serum nach 1–2 Stunden erreicht. Große Dosen müssen daher intravenös verabreicht werden. Aciclovir liegt im Blut zum großen Teil in freier Form vor; nur 30 % sind an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmahalbwertszeit des Aciclovirs beträgt ungefähr 3 Stunden. ⓘ
Die Ausscheidung von Aciclovir findet über die Niere statt, teils durch glomeruläre Filtration, teils durch tubuläre Sekretion. Es sind Nierenprobleme bekannt geworden bei großen, schnell und intravenös verabreichten Dosen, weil dann Aciclovir in den Nieren auskristallisieren kann. ⓘ
Chemie
Die Einzelheiten der Synthese von Aciclovir wurden erstmals von Wissenschaftlern der University at Buffalo veröffentlicht.
Im ersten dargestellten Schritt wurde 2,6-Dichlorpurin mit 1-Benzoyloxy-2-chlormethoxyethan alkyliert. Die Chlorgruppe an der 6-Position des heterocyclischen Rings ist reaktiver als das Chlor an der 2-Position und kann daher selektiv durch eine Aminogruppe ersetzt werden, die dann mit salpetriger Säure in ein Amid umgewandelt wurde. Schließlich wurde das verbleibende Chlor mit Hilfe von Ammoniak in Methanol durch die Aminogruppe von Aciclovir ersetzt. Diese Synthese und andere Methoden zur Herstellung der Verbindung wurden überprüft. ⓘ
Geschichte
Aciclovir wurde als der Beginn einer neuen Ära in der antiviralen Therapie angesehen, da es äußerst selektiv und zytotoxisch ist. Seit seiner Entdeckung Mitte der 1970er Jahre wird es als wirksames Medikament zur Behandlung von Infektionen eingesetzt, die durch die meisten bekannten Arten der Herpesvirus-Familie verursacht werden, einschließlich Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Viren. Nukleoside, die aus einem karibischen Schwamm, Cryptotethya crypta, isoliert wurden, bildeten die Grundlage für die Synthese von Aciclovir. Es wurde von Howard Schaeffer mitentdeckt, nachdem er zusammen mit Robert Vince, S. Bittner und S. Gurwara an dem Adenosin-Analogon Acycloadenosin gearbeitet hatte, das eine vielversprechende antivirale Wirkung zeigte. Später wechselte Schaeffer zu Burroughs Wellcome und setzte die Entwicklung von Aciclovir zusammen mit der Pharmakologin Gertrude B. Elion fort. Ein US-Patent auf Aciclovir, das Schaeffer als Erfinder ausweist, wurde 1979 erteilt. Vince erfand später Abacavir, ein nRTI-Medikament für HIV-Patienten. Elion wurde 1988 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet, unter anderem für die Entwicklung von Aciclovir. ⓘ
Eine verwandte Prodrug-Form, Valaciclovir, kam 1995 in den medizinischen Gebrauch. Es wird im Körper nach der Absorption in Aciclovir umgewandelt. ⓘ
Im Jahr 2009 wurde Aciclovir in Kombination mit Hydrocortison-Creme unter dem Namen Xerese in den Vereinigten Staaten für die frühzeitige Behandlung von rezidivierendem Herpes labialis (Fieberbläschen) zugelassen, um die Wahrscheinlichkeit von geschwürigen Fieberbläschen zu verringern und die Heilungszeit der Läsionen bei Erwachsenen und Kindern (ab sechs Jahren) zu verkürzen. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Bezeichnungen
Aciclovir ist der Internationale Freiname (INN) und der British Approved Name (BAN), während Aciclovir der United States Adopted Name (USAN) und der ehemalige British Approved Name ist. ⓘ
Ursprünglich wurde es als Zovirax vermarktet; die Patente liefen in den 1990er Jahren aus, und seitdem ist es ein Generikum und wird weltweit unter vielen Markennamen vermarktet. ⓘ
Darstellung und Gewinnung
Für Aciclovir sind verschiedene Synthesevarianten beschrieben. Alle Varianten gehen vom Guanin aus, wobei im ersten Schritt eine Einführung von Schutzgruppen mittels Umsetzung mit Acetanhydrid oder Hexamethyldisilazan erfolgt. Das Strukturelement der Hydroxyethoxymethylgruppen kann durch die Reaktion von 1,3-Dioxolan mit Acetanhydrid erzeugt werden. Der resultierende 2-Acetoxyethylacetoxymethylether wird dann mit dem Diacetylguanin umgesetzt. Nach einer basischen Entfernung der Schutzgruppen wird die Zielverbindung erhalten. ⓘ
Strukturvariante
Durch Veresterung mit der Aminosäure L-Valin entsteht das besser resorbierbare Valaciclovir, das als Prodrug fungiert. ⓘ
Verkaufsabgrenzung
Ohne ärztliche Verordnung ist Aciclovir in Apotheken in Deutschland und Österreich nur als fünfprozentige Creme oder Salbe in Packungsgrößen bis zu 2 g ausschließlich zur Behandlung des Lippenherpes erhältlich. In der Schweiz sind diese Präparate zur Behandlung von Lippenherpes in der Abgabekategorie D, d. h., sie können nach Fachberatung in Apotheken und Drogerien bezogen werden. ⓘ
Handelsnamen
Accarix (A), ACERPES (D), (D), Acic (D), Aciclostad (D), Acivir (CH), Acyclovir (CH), Aviral (CH), Avirox (Malaysia), DYNEXAN Herpescreme (D), Helvevir (CH), HerpoMed (A), Nycovir (A), Supraviran (D), ViroMed (A), Virucalm (CH), Virupos (D), Virzin (D), Xorox (A), Zoliparin (D), Zovirax (D, A, CH) als Tabletten, Suspensionen, Infusionslösungskonzentrat, Augensalben und 5 %-Creme; zahlreiche Generika (D, A, CH) ⓘ