Varizella-Zoster-Virus

Humanes Alphaherpesvirus 3 ⓘ
Elektronenmikroskopische Aufnahme eines Humanen Alphaherpesvirus 3-Virions
Klassifizierung des Virus
(ohne Rangfolge):	Virus
Reich:	Duplodnaviria
Königreich:	Heunggongvirae
Phylum:	Peploviricota
Klasse:	Herviviricetes
Ordnung:	Herpesvirales
Familie:	Herpesviridae
Gattung:	Varicellovirus
Spezies:	Humanes Alphaherpesvirus 3
Synonyme
Menschliches Herpesvirus 3 (HHV-3) Varizella-Zoster-Virus (VZV)

Das humane Alpha-Herpesvirus 3 (HHV-3), typischerweise als Varizella-Zoster-Virus (VZV) bezeichnet, ist eines von neun bekannten Herpesviren, die den Menschen infizieren. Es verursacht Windpocken (Varizellen), die häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen auftreten, und Gürtelrose (Herpes zoster) bei Erwachsenen, aber selten bei Kindern. VZV-Infektionen sind artspezifisch für den Menschen, können aber in der Außenwelt für einige Stunden überleben. ⓘ

VZV vermehrt sich in der Lunge und verursacht eine Vielzahl von Symptomen. Nach der Primärinfektion (Windpocken) schlummert das Virus in den Nerven, einschließlich der Hirnnervenganglien, der Spinalganglien und der autonomen Ganglien. Viele Jahre, nachdem sich eine Person von den Windpocken erholt hat, kann das VZV reaktiviert werden und neurologische Erkrankungen verursachen. ⓘ

Epidemiologie

Die primäre Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus führt zu Windpocken (Varizellen), die zu Komplikationen wie Enzephalitis, Lungenentzündung (entweder direkte virale Lungenentzündung oder sekundäre bakterielle Lungenentzündung) oder Bronchitis (entweder virale Bronchitis oder sekundäre bakterielle Bronchitis) führen können. Selbst wenn die klinischen Symptome der Windpocken abgeklungen sind, ruht das VZV im Nervensystem der infizierten Person (Viruslatenz), in den Trigeminus- und Spinalganglien. Das VZV dringt über die Atemwege ein. Es hat eine Inkubationszeit von 10-21 Tagen, im Durchschnitt 14 Tage. Bei einer Ansteckung über die Haut und die peripheren Nerven beträgt die Krankheitsdauer 3 bis 4 Tage. 1-2 Tage vor dem Auftreten des Ausschlags ist das Virus am ansteckendsten. Zu den Anzeichen und Symptomen gehören Bläschen, die sich mit Eiter füllen, aufplatzen und verschorfen, bevor sie abheilen. Die Läsionen treten am häufigsten im Gesicht, am Hals, am unteren Rücken, auf der Brust und an den Schultern auf. ⓘ

In etwa einem Drittel der Fälle reaktiviert sich das VZV später im Leben und verursacht eine Krankheit, die als Gürtelrose oder Herpes zoster bekannt ist. ⓘ

Das individuelle Lebenszeitrisiko, an Herpes zoster zu erkranken, wird auf 20 bis 30 % geschätzt, d. h. auf etwa 1 von 4 Personen. Bei Personen im Alter von 85 Jahren und darüber steigt dieses Risiko jedoch auf 1 von 2 Personen. In einer schwedischen Studie von Nilsson et al. (2015) wird die jährliche Inzidenz von Herpes-Zoster-Infektionen auf insgesamt 315 Fälle pro 100.000 Einwohner für alle Altersgruppen und 577 Fälle pro 100.000 für Personen ab 50 Jahren geschätzt. VZV kann auch das zentrale Nervensystem infizieren. In einem Artikel aus dem Jahr 2013 wurde eine Inzidenzrate von 1,02 Fällen pro 100.000 Einwohner in der Schweiz und eine jährliche Inzidenzrate von 1,8 Fällen pro 100.000 Einwohner in Schweden angegeben. ⓘ

Gürtelrose-Läsionen und die damit verbundenen Schmerzen, die oft als brennend beschrieben werden, treten in der Regel auf der Haut auf, die von einem oder zwei benachbarten sensorischen Nerven innerviert wird, und zwar fast immer nur auf einer Körperseite. Die Hautläsionen klingen in der Regel im Laufe von mehreren Wochen ab, während die Schmerzen oft länger anhalten. In 10 bis 15 % der Fälle halten die Schmerzen länger als drei Monate an, ein chronischer und oft behindernder Zustand, der als postherpetische Neuralgie bezeichnet wird. Weitere schwerwiegende Komplikationen der Varizellen-Zoster-Infektion sind die Mollaret-Meningitis, Zoster multiplex und die Entzündung der Hirnarterien, die zu Schlaganfall, Myelitis, Herpes ophthalmicus oder Zoster sine herpete führen kann. Beim Ramsay-Hunt-Syndrom befällt das VZV das Ganglion geniculare und verursacht Läsionen, die bestimmten Ästen des Gesichtsnervs folgen. Zu den Symptomen gehören schmerzhafte Blasen auf der Zunge und am Ohr sowie eine einseitige Gesichtsschwäche und Hörverlust. Bei einer Infektion im Anfangsstadium der Schwangerschaft kann es zu schweren Schäden beim Fötus kommen. Nach der Erstinfektion kann das Reye-Syndrom auftreten, das ständiges Erbrechen und Anzeichen einer Hirnfunktionsstörung wie extreme Schläfrigkeit oder kämpferisches Verhalten verursacht. In einigen Fällen kann es zum Tod oder Koma kommen. Das Reye-Syndrom betrifft vor allem Kinder und Jugendliche; die Einnahme von Aspirin während der Infektion kann dieses Risiko erhöhen. ⓘ

Morphologie

VZV ist eng mit den Herpes-Simplex-Viren (HSV) verwandt und weist eine große Genom-Homologie auf. Die bekannten Hüllglykoproteine (gB, gC, gE, gH, gI, gK, gL) stimmen mit denen von HSV überein; es gibt jedoch kein Äquivalent von HSV gD. VZV produziert auch keine LAT (Latenz-assoziierte Transkripte), die eine wichtige Rolle bei der Etablierung der HSV-Latenz spielen (Herpes Simplex Virus). VZV-Virionen sind kugelförmig und haben einen Durchmesser von 180-200 nm. Ihre Lipidhülle umschließt das 100 nm große Nukleokapsid mit 162 hexameren und pentameren Kapsomeren, die ikosaedrisch angeordnet sind. Ihre DNA ist ein einzelnes, lineares, doppelsträngiges Molekül mit einer Länge von 125.000 nt. Das Kapsid ist von lose assoziierten Proteinen umgeben, die als Tegument bezeichnet werden; viele dieser Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Einleitung des Virusreproduktionsprozesses in der infizierten Zelle. Das Tegument ist wiederum von einer Lipidhülle bedeckt, die mit Glykoproteinen besetzt ist, die sich auf der Außenseite des Virions befinden und jeweils etwa 8 nm lang sind. ⓘ

Wie alle Herpesviren ist auch das VZV sehr gut an den Menschen als seinen einzigen natürlichen Wirt angepasst. Bei insgesamt 95 % der deutschen Bevölkerung können laut Robert Koch-Institut Antikörper gegen VZV nachgewiesen werden. ⓘ

Genome

Das Genom wurde erstmals 1986 sequenziert. Es handelt sich um ein lineares Duplex-DNA-Molekül, ein Laborstamm hat 124.884 Basenpaare. Das Genom hat zwei vorherrschende Isomere, die von der Ausrichtung des S-Segments abhängen: P (Prototyp) und IS (invertiertes S), die mit gleicher Häufigkeit vorhanden sind, so dass die Gesamthäufigkeit 90-95 % beträgt. Das L-Segment kann auch invertiert sein, was zu insgesamt vier linearen Isomeren (IL und I_LS) führt. Dies unterscheidet sich von der äquiprobiellen Verteilung von HSV, und der Unterscheidungsmechanismus ist nicht bekannt. Ein kleiner Prozentsatz der isolierten Moleküle sind zirkuläre Genome, über die nur wenig bekannt ist. (Es ist bekannt, dass HSV bei einer Infektion zirkulär wird.) Es gibt mindestens 70 offene Leserahmen im Genom. ⓘ

Entwicklung

Die Gemeinsamkeiten mit HSV1 und HSV2 weisen auf einen gemeinsamen Vorfahren hin; fünf Gene (von etwa 70) haben keine entsprechenden HSV-Gene. Die Verwandtschaft mit anderen humanen Herpesviren ist weniger stark, aber viele Homologe und konservierte Genblöcke sind dennoch zu finden. ⓘ

Es gibt mindestens fünf Kladen dieses Virus. Zu den Kladen 1 und 3 gehören europäische/nordamerikanische Stämme, Klade 2 sind asiatische Stämme, insbesondere aus Japan, und Klade 5 scheint in Indien beheimatet zu sein. Klade 4 umfasst einige Stämme aus Europa, deren geografische Herkunft jedoch noch geklärt werden muss. Außerdem gibt es vier Genotypen, die nicht in diese Kladen passen. Die Zuordnung von VZV-Stämmen zu Kladen erfordert die Sequenzierung des gesamten Virusgenoms. Praktisch alle molekularen epidemiologischen Daten über die weltweite Verbreitung von VZV-Stämmen werden durch gezielte Sequenzierung ausgewählter Regionen gewonnen. ⓘ

Die phylogenetische Analyse der VZV-Genomsequenzen unterteilt die Wildtyp-Stämme in 9 Genotypen (E1, E2, J, M1, M2, M3, M4, VIII und IX). Vollständige Sequenzen für die Stämme M3 und M4 sind nicht verfügbar, aber gezielte Analysen repräsentativer Stämme lassen darauf schließen, dass es sich um stabile, zirkulierende VZV-Genotypen handelt. Bei der Sequenzanalyse von VZV-Isolaten wurden sowohl gemeinsame als auch spezifische Marker für jeden Genotyp identifiziert und eine einheitliche Strategie zur VZV-Genotypisierung validiert. Trotz der hohen Genotypenvielfalt wurden keine Anzeichen für intragenotypische Rekombination beobachtet. Fünf von sieben VZV-Genotypen konnten mit Hilfe von nur vier Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) in ORF22 zuverlässig unterschieden werden, und die Genotypen E1 und E2 konnten mit Hilfe von SNP in ORF21, ORF22 oder ORF50 aufgelöst werden. Die Sequenzanalyse von 342 klinischen Varizellen- und Zoster-Proben aus 18 europäischen Ländern ergab die folgende Verteilung der VZV-Genotypen: E1, 221 (65%); E2, 87 (25%); M1, 20 (6%); M2, 3 (1%); M4, 11 (3%). Es wurden keine M3- oder J-Stämme beobachtet. Von 165 klinischen Varizellen- und Zosterisolaten aus Australien und Neuseeland, die mit diesem Ansatz typisiert wurden, waren 67 von 127 ostaustralischen Isolaten E1, 30 E2, 16 J, 10 M1 und 4 M2; 25 von 38 neuseeländischen Isolaten waren E1, 8 E2 und 5 M1. ⓘ

Die Mutationsrate für synonyme und nicht-synonyme Mutationen unter den Herpesviren wurde auf der Grundlage des hochkonservierten gB-Gens auf 1 × 10-7 bzw. 2,7 × 10-8 Mutationen/Stelle/Jahr geschätzt. ⓘ

Behandlung

Im menschlichen Körper kann die Krankheit mit einer Reihe von Medikamenten und Therapeutika behandelt werden, darunter Aciclovir für die Windpocken, Famciclovir, Valaciclovir für die Gürtelrose, Zoster-Immunglobulin (ZIG) und Vidarabin. Aciclovir wird häufig als Mittel der Wahl bei primären VZV-Infektionen eingesetzt, und ein früher Beginn der Verabreichung kann die Dauer der Symptome erheblich verkürzen. Um eine wirksame Serumkonzentration von Aciclovir zu erreichen, muss es jedoch in der Regel intravenös verabreicht werden, was seine Anwendung außerhalb eines Krankenhauses erschwert. ⓘ

Impfung

Ein attenuierter VZV-Lebendimpfstoff vom Oka/Merck-Stamm ist verfügbar und wird in den Vereinigten Staaten unter dem Handelsnamen Varivax vermarktet. Er wurde von Merck, Sharp & Dohme in den 1980er Jahren aus dem von Michiaki Takahashi und Kollegen in den 1970er Jahren isolierten und abgeschwächten Oka-Stammvirus entwickelt. Es wurde 1990 bei der US Food and Drug Administration zur Zulassung eingereicht und 1995 genehmigt. Seitdem wurde sie in die empfohlenen Impfpläne für Kinder in Australien, den Vereinigten Staaten und vielen anderen Ländern aufgenommen. Die Varizellen-Impfung hat bei einigen Menschen die Besorgnis geweckt, dass die durch den Impfstoff hervorgerufene Immunität nicht lebenslang anhält und Erwachsene möglicherweise anfälliger für schwerere Erkrankungen werden, wenn die Immunität aus der Kinderimpfung nachlässt. In den Vereinigten Staaten nähert sich die Durchimpfungsrate in der für die Impfung empfohlenen Bevölkerungsgruppe 90 %, was zu einem Rückgang der Varizellenfälle sowie der Krankenhausaufenthalte und Todesfälle aufgrund von VZV geführt hat. Bisher haben klinische Daten bewiesen, dass der Impfstoff mehr als zehn Jahre lang wirksam ist, um Varizelleninfektionen bei gesunden Personen zu verhindern, und wenn es doch zu Durchbruchsinfektionen kommt, verläuft die Krankheit in der Regel mild. Im Jahr 2006 empfahl das Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) der CDC eine zweite Impfdosis vor der Einschulung, um die Aufrechterhaltung einer hohen Varizellenimmunität zu gewährleisten. ⓘ

2006 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Zostavax zur Vorbeugung von Gürtelrose zugelassen. Zostavax ist eine konzentriertere Formulierung des Varivax-Impfstoffs, die eine Immunreaktion bei älteren Erwachsenen hervorrufen soll, deren Immunität gegen VZV mit zunehmendem Alter nachlässt. Eine systematische Überprüfung durch die Cochrane Library zeigt, dass Zostavax die Häufigkeit von Gürtelrose um fast 50 % reduziert. ⓘ

Shingrix ist ein von GlaxoSmithKline entwickelter V.-Zoster-Untereinheit-Impfstoff (Glykoprotein E), der im Oktober 2017 von der FDA in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde. Der ACIP empfahl Shingrix für Erwachsene über 50 Jahre, einschließlich derjenigen, die bereits Zostavax erhalten haben. Der Ausschuss entschied, dass Shingrix zur Prävention von Zoster und damit verbundenen Komplikationen Zostavax vorzuziehen ist, da klinische Daten der Phase 3 eine Impfstoffwirksamkeit von >90 % gegen Gürtelrose in allen Altersgruppen sowie eine anhaltende Wirksamkeit über eine vierjährige Nachbeobachtungszeit zeigten. Im Gegensatz zu Zostavax, das als Einzelimpfung verabreicht wird, wird Shingrix in zwei intramuskulären Dosen im Abstand von zwei bis sechs Monaten verabreicht. Dieser Impfstoff hat sich bei Erwachsenen mit Humanem Immundefizienz-Virus als immunogen und sicher erwiesen. ⓘ

Geschichte

Windpockenähnliche Hautausschläge wurden bereits in der Antike erkannt und beschrieben; der Zusammenhang zwischen Zoster und Windpocken wurde erst 1888 erkannt. Im Jahr 1943 wurde die Ähnlichkeit zwischen Viruspartikeln, die aus den Läsionen von Zoster isoliert wurden, und denen von Windpocken festgestellt. Im Jahr 1974 wurde der erste Windpockenimpfstoff eingeführt. Etymologie: "Das zur Familie der Herpesviridae gehörende Varizella-Zoster-Virus (VZV) ist nach den beiden Hauptkrankheiten (Windpocken und Herpes zoster [Gürtelrose]) benannt, die es verursacht. Varizella ist möglicherweise eine Verkleinerungsform von "variola", da es als eine milde Form der Pocken galt. Der Begriff "Variola" wurde 1764 von Rudolph Augustin Vogel geprägt und ist möglicherweise vom lateinischen varus ("Pickel") oder varius ("gesprenkelt") abgeleitet. Herpes zoster leitet sich von den griechischen Begriffen herpein ("kriechen") und zoster ("Gürtel") ab. Erst im zwanzigsten Jahrhundert wurde VZV als Ursache dieser beiden Krankheiten erkannt. ⓘ

Übertragung und Infektionsfolgen

Ersterkrankung

Das Virus wird aufgrund der hohen Kontagiosität in der Regel als Tröpfcheninfektion sehr leicht übertragen und führt bei Erstkontakt zum Erscheinungsbild der Windpocken. Diese führen zu einer lebenslangen Immunität. Gleichzeitig binden die VZ-Viren mittels sog. Liganden an Rezeptoren der sensiblen Nervenfasern, gelangen mittels Endozytose in das Axon und steigen in diesen (also intra-axonal) in die entsprechenden sensiblen Spinalganglien oder entsprechenden Ganglien der Hirnnerven hoch (Virusaszension), um dort lebenslang zu verbleiben (Erregerpersistenz). ⓘ

Zweiterkrankung

Nach einer jahrelangen Ruhephase (Latenzphase) können verschiedene Auslöser besonders bei einer Schwächung des zellulären Immunsystems, wie dies mit zunehmendem Alter gehäuft auftritt, eine neuerliche Virusvermehrung ermöglichen. Diese bleibt entweder symptomlos oder bewirkt nun die Zweiterkrankung mit (Gürtelrose) oder ohne Bläschenbildung (Zoster sine herpete) mit evtl. Begleitsymptomen wie temporärer oder persistenter Fazialislähmung. Der rasche Anstieg von Antikörpern im Sinne einer sogenannten Boosterung führt dazu, dass es nur in einem oder wenigen Ganglien zu einer ausgeprägten Virusvermehrung kommt und die Erreger entlang der entsprechenden Nerven in das jeweilige Nervensegment absteigen können (Virusdeszension). Im Bereich des Stammes kommt es daher zu jener halbseitig-gürtelförmigen Ausbreitung, der die Erkrankung den Namen verdankt. ⓘ

Die in der Regel schnelle Antikörperbildung ist zudem auch der Grund, weshalb es selten zu einem zweiten Auftreten einer Gürtelrose kommt. Allerdings hat etwa die Hälfte der über 85-Jährigen eine Episode während ihres Lebens durchgemacht. ⓘ

Systematik

Zur äußeren Systematik siehe Varicellovirus und Alphaherpesvirinae. ⓘ

Meldepflicht

In Deutschland ist der direkte oder indirekte Nachweis des Varizella-Zoster-Virus namentlich meldepflichtig nach § 7 des Infektionsschutzgesetzes, soweit der Nachweis auf eine akute Infektion hinweist. ⓘ