Retinol

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Retinol
All-trans-Retinol2.svg
Retinol 3D balls.png
Retinol
Klinische Daten
AHFS/Drugs.com Monographie
Lizenz-Daten
Wege der
Verabreichung
durch den Mund, IM
Medikamenten-Klasse Vitamin
ATC-Code
  • A11CA01 (WER) D10AD02 (WER), R01AX02 (WER), S01XA02 (WER)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status
  • US: OTC
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung
  • (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol
CAS-Nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
Formel C20H30O
Molare Masse 286,4516 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
Schmelzpunkt 62-64 °C (144-147 °F)
Siedepunkt 137-138 °C (279-280 °F) (10-6 mm Hg)
SMILES
  • OC/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)/CCCC1(C)C
InChI
  • InChI=1S/C20H30O/c1-16(8-6-9-17(2)13-15-21)11-12-19-18(3)10-7-14-20(19,4)5/h6,8-9,11-13,21H,7,10,14-15H2,1-5H3/b9-6+,12-11+,16-8+,17-13+ check
  • Schlüssel:FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N

Retinol, auch Vitamin A1 genannt, ist ein fettlösliches Vitamin aus der Vitamin-A-Familie, das in Lebensmitteln vorkommt und als Nahrungsergänzungsmittel verwendet wird. Als Nahrungsergänzungsmittel wird es zur Behandlung und Vorbeugung von Vitamin-A-Mangel eingesetzt, insbesondere bei Xerophthalmie (Trockenheit). In Regionen, in denen ein Mangel häufig vorkommt, wird denjenigen, die einem hohen Risiko ausgesetzt sind, zweimal im Jahr eine große Dosis empfohlen. Es wird auch verwendet, um das Risiko von Komplikationen bei Masernpatienten zu verringern. Es wird durch den Mund oder durch Injektion in einen Muskel eingenommen.

Retinol ist in normalen Dosen gut verträglich. Hohe Dosen können eine Vergrößerung der Leber, trockene Haut und Hypervitaminose A verursachen. Der Körper wandelt Retinol in Retinal und Retinsäure um, über die es wirkt. Zu den Nahrungsquellen gehören Fisch, Milchprodukte und Fleisch.

Retinol wurde 1909 entdeckt, 1931 isoliert und 1947 erstmals hergestellt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Retinol ist als Generikum und rezeptfrei erhältlich.

Strukturformel
Allgemeines
Trivialname Vitamin A1
Andere Namen
  • Retinol
  • Axerophthol
  • (2E,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl- 9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol (IUPAC)
  • RETINOL (INCI)
Summenformel C20H30O
CAS-Nummer 68-26-8
ATC-Code

A11CA01, D10AD02, R01AX02, S01XA02

Kurzbeschreibung gelber Feststoff
Vorkommen z. B. in Fisch, Leber, Eigelb, Milch
Physiologie
Funktion Bestandteil des Sehpigments, Wachstumsfaktor, beteiligt bei Testosteronbildung
Täglicher Bedarf 0,8–1,0 mg
Folgen bei Mangel u. a. Haarausfall, Sehstörungen (z. B. Nachtblindheit), Atrophie von Schleimhäuten und Speicheldrüsen
Überdosis 7,5 mg
Eigenschaften
Molare Masse 286,46 g·mol−1
Aggregatzustand fest
Schmelzpunkt

61–63 °C

Siedepunkt

120–125 °C (0,67 Pa)

Löslichkeit
  • praktisch unlöslich in Wasser
  • gut in unpolaren Lösungsmitteln
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 317​‐​319​‐​360​‐​413
P: 201​‐​280​‐​305+351+338​‐​308​‐​313
Toxikologische Daten

2.000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Retinol, auch Vitamin A1 oder Axerophthol, ist ein fettlösliches, essenzielles Vitamin. Chemisch gesehen gehört Retinol zu den Diterpenoiden und ist ein einwertiger primärer Alkohol. Der enthaltene Ring aus sechs Kohlenstoffatomen wird β-Jononring genannt, und das Molekül weist zudem eine Reihe konjugierter Doppelbindungen auf, die für seine Beteiligung am Sehvorgang entscheidend sind.

Oftmals wird – auch in vielen Lehrbüchern – Retinol vereinfachend mit Vitamin A gleichgesetzt. Man versteht jedoch unter Vitamin A vielmehr eine Stoffgruppe von β-Jononderivaten, die dasselbe biologische Wirkungsspektrum wie all-trans-Retinol aufweisen, ausschließlich der Provitamine A.

Medizinische Anwendungen

Retinol wird zur Behandlung von Vitamin-A-Mangel eingesetzt.

Bei einem niedrigen Vitamin-A-Spiegel in der Bevölkerung gibt es drei Ansätze:

  1. Ernährungsumstellung, d. h. Anpassung der Menüauswahl der Betroffenen aus den verfügbaren Nahrungsquellen, um den Vitamin-A-Gehalt zu optimieren.
  2. Anreicherung von häufig verzehrten und erschwinglichen Lebensmitteln mit Vitamin A, ein Prozess, der als Anreicherung bezeichnet wird. Dabei wird Grundnahrungsmitteln wie Margarine, Brot, Mehl, Getreide und anderer Säuglingsnahrung während der Verarbeitung synthetisches Vitamin A zugesetzt.
  3. Verabreichung von hochdosiertem Vitamin A an die Zielgruppe mit Vitamin-A-Mangel, eine Methode, die als Supplementierung bezeichnet wird.

Nebeneffekte

Die zulässige obere Aufnahmemenge (UL) für Vitamin A beträgt für einen 25-jährigen Mann 3.000 Mikrogramm/Tag, d. h. etwa 10.000 IU. Bei stillenden Müttern sollte die Vitamin-A-Aufnahme 1.200 bis 1.300 Retinol-Aktivitätseinheiten (RAE) betragen.

Zu viel Vitamin A in Retinoidform kann schädlich sein. Der Körper wandelt die dimerisierte Form, das Carotin, je nach Bedarf in Vitamin A um, so dass hohe Carotinmengen nicht toxisch sind, die Esterformen (tierische Formen) hingegen schon. Die Lebern bestimmter Tiere, insbesondere solcher, die an polare Umgebungen angepasst sind, wie z. B. Eisbären und Robben, enthalten oft Mengen an Vitamin A, die für den Menschen giftig wären. Der erste dokumentierte Todesfall, der möglicherweise durch eine Vitamin-A-Vergiftung verursacht wurde, war der von Xavier Mertz, einem Schweizer Wissenschaftler, der im Januar 1913 während einer Antarktis-Expedition starb, die ihre Nahrungsvorräte verloren hatte und ihre Schlittenhunde essen musste. Mertz nahm möglicherweise tödliche Mengen an Vitamin A zu sich, indem er die Lebern der Hunde aß.

Eine akute Vitamin-A-Toxizität tritt auf, wenn eine Person große Mengen Vitamin A aufnimmt, die über dem empfohlenen Tageswert von 25.000 IE/kg oder mehr liegen. Oft nimmt der Patient etwa das 3-4fache der RDA-Angabe zu sich. Es wird angenommen, dass die Toxizität von Vitamin A mit den Methoden zur Erhöhung des Vitamin-A-Gehalts im Körper zusammenhängt, wie z. B. der Veränderung von Lebensmitteln, der Anreicherung und der Supplementierung, die alle zur Bekämpfung des Vitamin-A-Mangels eingesetzt werden. Die Toxizität wird in zwei Kategorien eingeteilt: akut und chronisch. Die akute Toxizität tritt einige Stunden oder Tage nach der Aufnahme einer großen Menge Vitamin A auf. Die chronische Toxizität tritt auf, wenn etwa 4.000 IE/kg oder mehr Vitamin A über einen längeren Zeitraum aufgenommen werden. Zu den Symptomen gehören Übelkeit, verschwommenes Sehen, Müdigkeit, Gewichtsverlust und Menstruationsanomalien.

Ein Überschuss an Vitamin A steht im Verdacht, zu Osteoporose beizutragen. Dies scheint bei viel geringeren Dosen zu geschehen, als sie für eine akute Intoxikation erforderlich sind. Nur vorgeformtes Vitamin A kann diese Probleme verursachen, da die Umwandlung von Carotinoiden in Vitamin A herunterreguliert wird, wenn der physiologische Bedarf gedeckt ist; eine übermäßige Aufnahme von Carotinoiden kann jedoch Carotinose verursachen.

Ein Überschuss an vorgebildetem Vitamin A in der Frühschwangerschaft wird mit einer erheblichen Zunahme von Geburtsfehlern in Verbindung gebracht. Diese Fehlbildungen können schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich sein. Selbst das Doppelte der empfohlenen Tagesdosis kann zu schweren Geburtsfehlern führen. Die FDA empfiehlt, dass schwangere Frauen ihr Vitamin A aus Lebensmitteln beziehen, die Beta-Carotin enthalten, und dass sie sicherstellen, dass sie nicht mehr als 5.000 IE vorgebildetes Vitamin A (wenn überhaupt) pro Tag zu sich nehmen. Obwohl Vitamin A für die Entwicklung des Fötus notwendig ist, verfügen die meisten Frauen über Vitamin-A-Vorräte in ihren Fettzellen, so dass eine Überversorgung mit Vitamin A unbedingt vermieden werden sollte.

Eine von der Cochrane Collaboration durchgeführte Überprüfung aller randomisierten kontrollierten Studien in der wissenschaftlichen Literatur, die 2007 in JAMA veröffentlicht wurde, ergab, dass eine Supplementierung mit Beta-Carotin oder Vitamin A die Sterblichkeit um 5 % bzw. 16 % erhöht.

Studien aus den Entwicklungsländern Indien, Bangladesch und Indonesien deuten stark darauf hin, dass in Bevölkerungsgruppen, in denen Vitamin-A-Mangel weit verbreitet und die Müttersterblichkeit hoch ist, die Verabreichung von Vitamin A an werdende Mütter die Müttersterblichkeit erheblich senken kann. In ähnlicher Weise kann die Verabreichung von 50.000 IE (15 mg) Vitamin A an Neugeborene innerhalb von zwei Tagen nach der Geburt die Neugeborenensterblichkeit erheblich verringern.

Biologische Funktionen

Retinol oder andere Formen von Vitamin A werden für das Sehvermögen, die Pflege der Haut und die menschliche Entwicklung benötigt. Abgesehen von der Sehkraft ist die aktive Verbindung die all-trans-Retinsäure, die aus Retinal synthetisiert wird, das wiederum aus Retinol synthetisiert wird.

Embryologie

Die Retinsäure beeinflusst über den Retinsäurerezeptor den Prozess der Zelldifferenzierung und damit das Wachstum und die Entwicklung des Embryos. Während der Entwicklung besteht ein Konzentrationsgradient der Retinsäure entlang der anterior-posterioren (Kopf-Schwanz-) Achse. Die Zellen im Embryo reagieren je nach der vorhandenen Menge unterschiedlich auf Retinsäure. Bei Wirbeltieren zum Beispiel bildet das Hinterhirn vorübergehend acht Rhomben, und jede Rhombe hat ein bestimmtes Muster von Genen, die exprimiert werden. Wenn keine Retinsäure vorhanden ist, entwickeln sich die letzten vier Rhombomere nicht. Stattdessen wachsen die Rhomben 1-4 und nehmen denselben Raum ein, den normalerweise alle acht Rhomben einnehmen würden. Retinsäure entfaltet ihre Wirkung, indem sie ein unterschiedliches Muster von Homeobox-Genen (Hox-Genen) aktiviert, die für verschiedene Homeodomain-Transkriptionsfaktoren kodieren, die wiederum zelltypspezifische Gene aktivieren können. Die Deletion des Homeobox (Hox-1)-Gens in Rhombomere 4 bewirkt, dass sich die in dieser Region wachsenden Neuronen wie Neuronen aus Rhombomere 2 verhalten. Die in der Netzhaut synthetisierte Retinsäure wird jedoch in das umgebende Mesenchym sezerniert, wo sie benötigt wird, um ein übermäßiges Wachstum des perioptischen Mesenchyms zu verhindern, das zu Mikrophthalmie, Defekten der Hornhaut und des Augenlids sowie einer Drehung des Sehnervenkopfes führen kann.

Biologie der Stammzellen

Retinsäure ist ein einflussreicher Faktor bei der Differenzierung von Stammzellen in ein festeres Schicksal, was an die Bedeutung der Retinsäure in den natürlichen embryonalen Entwicklungspfaden erinnert. Es wird angenommen, dass sie die Differenzierung in eine Reihe verschiedener Zelllinien durch die Aufhebung bestimmter Sequenzen im Genom einleitet.

Es gibt zahlreiche Anwendungen für die experimentelle Induktion der Stammzelldifferenzierung; dazu gehören die Differenzierung menschlicher embryonaler Stammzellen zu hinteren Vorderdarmlinien und auch zu funktionellen Motoneuronen.

Sehkraft

Retinol wird im Pigmentepithel der Netzhaut durch das Protein RPE65 in 11-cis-Retinal umgewandelt. Dieses Molekül wird dann in die Photorezeptorzellen der Netzhaut transportiert, wo es als lichtaktivierter molekularer Schalter innerhalb der Opsin-Proteine wirkt, der eine komplexe Kaskade, den so genannten Sehzyklus, in Gang setzt. Dieser Zyklus beginnt damit, dass 11-cis-Retinal Licht absorbiert und sich in all-trans-Retinal isomerisiert. Die Formveränderung des Moleküls nach der Absorption von Licht verändert wiederum die Konfiguration des komplexen Proteins Rhodopsin, des Sehpigments, das bei schwachem Licht verwendet wird. Dies ist der erste Schritt des Sehzyklus. Aus diesem Grund wird häufig behauptet, dass der Verzehr von Lebensmitteln, die reich an Vitamin A sind, das Sehen im Dunkeln ermöglicht, obwohl die Wirkung auf die Sehkraft vernachlässigbar ist.

Nachtblindheit, d. h. die Unfähigkeit, bei schwachem Licht gut zu sehen, wird mit einem Mangel an Vitamin A in Verbindung gebracht. Zunächst wird das lichtempfindlichste (mehr Netzhaut enthaltende) Protein Rhodopsin beeinflusst. Die weniger pigmentierten retinalen Jodopsine (drei Formen/Farben beim Menschen), die für das Farbensehen und die Wahrnehmung relativ hoher Lichtintensitäten (Tagessehen) verantwortlich sind, sind in den frühen Stadien des Vitamin-A-Mangels weniger beeinträchtigt. Alle diese Protein-Pigment-Komplexe befinden sich in den lichtempfindlichen Zellen der Netzhaut des Auges.

Wenn es durch Licht stimuliert wird, spaltet sich Rhodopsin in ein Protein und einen Cofaktor: Opsin und all-trans-Retinal (eine Form von Vitamin A). Die Regeneration von aktivem Rhodopsin erfordert Opsin und 11-cis-Retinal. Die Regeneration von 11-cis-Retinal erfolgt bei Wirbeltieren durch eine Abfolge chemischer Umwandlungen, die den "Sehzyklus" bilden und hauptsächlich in den pigmentierten Epithelzellen der Netzhaut stattfinden. Ohne ausreichende Mengen an Retinol ist die Regeneration von Rhodopsin unvollständig und es kommt zur Nachtblindheit.

Glykoprotein-Synthese

Für die Glykoproteinsynthese ist ein ausreichender Vitamin-A-Status erforderlich. Bei schwerem Vitamin-A-Mangel kann der Mangel an Glykoproteinen zu Hornhautgeschwüren oder Verflüssigung führen.

Immunsystem

Vitamin A ist für die Aufrechterhaltung eines intakten Epithelgewebes als physische Barriere gegen Infektionen unerlässlich; es ist auch an der Aufrechterhaltung einer Reihe von Immunzellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems beteiligt. Dazu gehören die Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen und natürliche Killerzellen) sowie viele Myelozyten (Neutrophile, Makrophagen und myeloide dendritische Zellen).

Haut

Ein Mangel an Vitamin A wurde mit einer erhöhten Anfälligkeit für Hautinfektionen und -entzündungen in Verbindung gebracht. Vitamin A scheint die angeborene Immunantwort zu modulieren und die Homöostase von Epithelgewebe und Schleimhäuten durch seinen Metaboliten, die Retinsäure (RA), aufrechtzuerhalten. Als Teil des angeborenen Immunsystems reagieren Toll-like-Rezeptoren in den Hautzellen auf Krankheitserreger und Zellschäden, indem sie eine entzündungsfördernde Immunantwort auslösen, die eine erhöhte RA-Produktion einschließt. Das Epithel der Haut ist mit Bakterien, Pilzen und Viren konfrontiert. Keratinozyten der epidermalen Schicht der Haut produzieren und sezernieren antimikrobielle Peptide (AMPs). Die Produktion der AMPs Resistin und Cathelicidin wird durch RA gefördert. Eine weitere Möglichkeit, wie Vitamin A zur Aufrechterhaltung eines gesunden Haut- und Haarfollikelmikrobioms beiträgt, insbesondere im Gesicht, ist die Verringerung der Talgsekretion, die eine Nährstoffquelle für Bakterien darstellt.

Rote Blutkörperchen

Vitamin A kann für die normale Bildung roter Blutkörperchen erforderlich sein; ein Mangel führt zu Anomalien im Eisenstoffwechsel. Vitamin A wird für die Bildung der roten Blutkörperchen aus Stammzellen durch Retinoiddifferenzierung benötigt.

Maßeinheiten

In der Diätetik und der Ernährungswissenschaft wird Retinol in der Regel in internationalen Einheiten (IE) gemessen. IU bezieht sich auf die biologische Aktivität und ist daher für jede einzelne Verbindung einzigartig. 1 IU Retinol entspricht jedoch etwa 0,3 Mikrogramm (300 Nanogramm).

Ernährung

Eigenschaften der Vitamine
Löslichkeit Fett
RDA (erwachsener Mann) 900 µg/Tag
RDA (erwachsene Frau) 700 µg/Tag
RDA-Obergrenze (erwachsener Mann) 3.000 µg/Tag
RDA-Obergrenze (erwachsene Frau) 3.000 µg/Tag
Mangelsymptome
  • Nachtblindheit
  • Keratomalazie
  • Blasse, trockene Haut
Überschüssige Symptome
  • Toxizität für die Leber
  • Trockene Haut
  • Haarausfall
  • Teratologische Auswirkungen
  • Osteoporose (Verdacht, langfristig)
Häufige Quellen
  • Leber und andere Organe
  • angereicherte Molkereiprodukte

Dieses Vitamin spielt eine wesentliche Rolle für das Sehvermögen, insbesondere für das Nachtsehen, die normale Entwicklung von Knochen und Zähnen, die Fortpflanzung und die Gesundheit von Haut und Schleimhäuten (die schleimabsondernde Schicht, die Körperregionen wie die Atemwege auskleidet). Vitamin A wirkt im Körper auch als Antioxidans, eine schützende Chemikalie, die das Risiko für bestimmte Krebsarten verringern kann.

Es gibt zwei Quellen für Vitamin A in der Nahrung: Aktive Formen, die dem Körper sofort zur Verfügung stehen, werden aus tierischen Produkten gewonnen. Sie werden als Retinoide bezeichnet und umfassen Retinaldehyd und Retinol. Vorstufen, auch Provitamine genannt, die vom Körper in aktive Formen umgewandelt werden müssen, werden aus Obst und Gemüse gewonnen, das gelbe, orangefarbene und dunkelgrüne Pigmente, die so genannten Carotinoide, enthält, von denen β-Carotin das bekannteste ist. Aus diesem Grund wird die Menge an Vitamin A in Retinol-Äquivalenten (RE) gemessen. Ein RE entspricht 0,001 mg Retinol oder 0,006 mg β-Carotin bzw. 3,3 Internationalen Einheiten Vitamin A.

Im Darm wird Vitamin A durch Vitamin E vor chemischen Veränderungen geschützt. Vitamin A ist fettlöslich und kann im Körper gespeichert werden. Der größte Teil des verzehrten Vitamin A wird in der Leber gespeichert. Wenn ein bestimmter Teil des Körpers Vitamin A benötigt, setzt die Leber einen Teil davon frei, der über das Blut zu den Zielzellen und -geweben transportiert wird.

Retinylester stellen die Hauptform des in der Nahrung vorkommenden Vitamin A dar, können jedoch nicht direkt aus der Nahrung aufgenommen werden. Zunächst müssen sie im Darmlumen zu Retinol hydrolysiert werden. Nach der Aufnahme des Retinols in die Enterozyten erfolgt dessen Wiederveresterung mit langkettigen Fettsäuren.

Aufnahme mit der Nahrung

Die empfohlene Tagesdosis (Recommended Daily Amount, RDA) für Vitamin A für einen 25-jährigen Mann beträgt 900 Mikrogramm/Tag oder 3000 IU. Die vom National Health Service empfohlenen Tageswerte liegen mit 700 Mikrogramm für Männer und 600 Mikrogramm für Frauen etwas niedriger.

Während des Absorptionsprozesses im Darm wird Retinol in Form von Ester in Chylomikronen eingebaut, und diese Partikel sind es, die den Transport zur Leber vermitteln. Die Leberzellen speichern Vitamin A als Ester, und wenn Retinol in anderen Geweben benötigt wird, wird es entestert und in Form von Alkohol ins Blut abgegeben. Retinol bindet sich dann an einen Serumträger, das Retinolbindungsprotein, und wird zu den Zielgeweben transportiert. Ein Bindungsprotein in den Zellen, das zelluläre Retinsäurebindungsprotein, dient der Speicherung und dem Transport von Retinsäure innerhalb der Zellen.

Mangel

Prävalenz des Vitamin-A-Mangels im Jahr 1995

Vitamin-A-Mangel ist in Entwicklungsländern weit verbreitet, in Industrieländern jedoch selten. Etwa 250.000 bis 500.000 unterernährte Kinder in den Entwicklungsländern erblinden jedes Jahr aufgrund eines Mangels an Vitamin A. Ein Vitamin-A-Mangel bei werdenden Müttern erhöht die Sterblichkeitsrate von Kindern kurz nach der Geburt. Nachtblindheit ist eines der ersten Anzeichen von Vitamin-A-Mangel. Vitamin-A-Mangel trägt zur Erblindung bei, da er die Hornhaut sehr trocken macht und die Netz- und Hornhaut schädigt.

Quellen

Retinoide kommen in der Natur nur in Lebensmitteln tierischen Ursprungs vor. Jedes der folgenden Lebensmittel enthält mindestens 0,15 mg Retinoide pro 50-198 g (1,75-7 oz):

  • Lebertran
  • Butter
  • Leber (Rind, Schwein, Huhn, Truthahn, Fisch)
  • Eier
  • Käse, Milch

Chemie

Es gibt viele verschiedene geometrische Isomere von Retinol, Retinal und Retinsäure, die sich aus der trans- oder cis-Konfiguration von vier der fünf Doppelbindungen in der Polyenkette ergeben. Die cis-Isomere sind weniger stabil und können sich leicht in die all-trans-Konfiguration umwandeln (wie in der Struktur von all-trans-Retinol oben auf dieser Seite zu sehen). Dennoch kommen einige cis-Isomere in der Natur vor und erfüllen wichtige Funktionen. Das 11-cis-Retinal-Isomer ist zum Beispiel das Chromophor von Rhodopsin, dem Photorezeptormolekül der Wirbeltiere. Rhodopsin besteht aus dem 11-cis-Retinal, das über eine Schiffsbase kovalent an das Opsin-Protein (entweder Stäbchen-Opsin oder blaue, rote oder grüne Zapfen-Opsine) gebunden ist. Der Prozess des Sehens beruht auf der lichtinduzierten Isomerisierung des Chromophors von 11-cis zu all-trans, was zu einer Änderung der Konformation und Aktivierung des Photorezeptormoleküls führt. Eines der ersten Anzeichen von Vitamin-A-Mangel ist Nachtblindheit, gefolgt von einer verminderten Sehschärfe.

Viele der nicht-visuellen Funktionen von Vitamin A werden durch Retinsäure vermittelt, die die Genexpression durch Aktivierung der nukleären Retinsäurerezeptoren reguliert. Die nicht-visuellen Funktionen von Vitamin A sind für die immunologische Funktion, die Fortpflanzung und die Embryonalentwicklung von Wirbeltieren von entscheidender Bedeutung, wie die Beeinträchtigung des Wachstums, die Anfälligkeit für Infektionen und Geburtsfehler zeigen, die bei Bevölkerungsgruppen mit suboptimaler Vitamin-A-Versorgung in der Ernährung beobachtet werden.

Synthese

Ein Schlüsselschritt bei der großtechnischen Herstellung von Vitamin A ist die Wittig-Reaktion. Für diese weithin anwendbare Reaktion erhielt Georg Wittig im Jahre 1979 den Nobelpreis für Chemie.

Im ersten Teil der Synthese wird von Dehydrolinalool aus ein C15-Salz hergestellt. Dieses reagiert durch die Wittig-Reaktion mit einem C5-Acetat, das aus Dimethoxyaceton hergestellt wird, zum Retinylacetat. Dieses kann über mehrere weitere Schritte in das Retinol umgewandelt werden.

Biosynthese

Vitamin-A-Biosynthese

Retinol wird durch den Abbau von β-Carotin synthetisiert. Zunächst spaltet die β-Carotin 15-15'-Monooxygenase β-Carotin an der zentralen Doppelbindung, wodurch ein Epoxid entsteht. Dieses Epoxid wird dann von Wasser angegriffen, wodurch zwei Hydroxylgruppen in der Mitte der Struktur entstehen. Die Spaltung erfolgt, wenn diese Alkohole mit Hilfe von NADH zu den Aldehyden reduziert werden. Diese Verbindung wird Retinal genannt. Retinal wird dann durch das Enzym Retinol-Dehydrogenase zu Retinol reduziert. Die Retinol-Dehydrogenase ist ein Enzym, das auf NADH angewiesen ist.

Industrielle Synthese

β-Ionon-Ring

β-Carotin kann aus dem Pilz Blakeslea trispora, aus der Meeresalge Dunaliella salina oder aus gentechnisch veränderten Bakterien der Gattung Sphingomonas gewonnen werden, aber auch durch Totalsynthese nach einer von der BASF entwickelten Methode oder durch eine von Hoffman-La Roche angewandte Grignard-Reaktion.

Der Weltmarkt für synthetisches Retinol ist in erster Linie für Tierfutter bestimmt, wobei etwa 13 % für eine Kombination aus Lebensmitteln, verschreibungspflichtigen Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln verwendet werden. Die erste industrielle Synthese von Retinol wurde 1947 von der Firma Hoffmann-La Roche durchgeführt. In den folgenden Jahrzehnten entwickelten acht weitere Unternehmen ihre eigenen Verfahren. β-Ionon, das aus Aceton synthetisiert wird, ist der wesentliche Ausgangspunkt für alle industriellen Synthesen. Bei jedem Verfahren wird die ungesättigte Kohlenstoffkette verlängert. Reines Retinol ist extrem oxidationsempfindlich und wird bei niedrigen Temperaturen und in sauerstofffreier Atmosphäre hergestellt und transportiert. Bei der Zubereitung als Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittelzusatzstoff wird Retinol in Form der Esterderivate Retinylacetat oder Retinylpalmitat stabilisiert. Vor 1999 kontrollierten drei Unternehmen, Roche, BASF und Rhone-Poulenc, 96 % des weltweiten Vitamin-A-Absatzes. Im Jahr 2001 verhängte die Europäische Kommission gegen diese und fünf weitere Unternehmen Geldbußen in Höhe von insgesamt 855,22 Euro wegen ihrer Beteiligung an acht verschiedenen Marktaufteilungs- und Preisfestsetzungskartellen, die bis ins Jahr 1989 zurückreichen. Roche verkaufte seine Vitaminsparte im Jahr 2003 an DSM. DSM und BASF haben den größten Anteil an der industriellen Produktion.

Geschichte

George Wald, Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1967

1912 wies Frederick Gowland Hopkins nach, dass unbekannte akzessorische Faktoren in der Milch, die nicht aus Kohlenhydraten, Proteinen und Fetten bestehen, für das Wachstum von Ratten notwendig sind. Für diese Entdeckung wurde Hopkins 1929 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Ein Jahr später entdeckten Elmer McCollum, Biochemiker an der Universität von Wisconsin-Madison, und seine Kollegin Marguerite Davis einen fettlöslichen Nährstoff in Butterfett und Lebertran. Ihre Arbeit bestätigte die Arbeit von Thomas Burr Osborne und Lafayette Mendel, ebenfalls in Yale, aus dem Jahr 1913, die einen fettlöslichen Nährstoff im Butterfett vermuteten. Die "akzessorischen Faktoren" wurden 1918 als "fettlöslich" und später 1920 als "Vitamin A" bezeichnet. 1931 beschrieb der Schweizer Chemiker Paul Karrer die chemische Struktur von Vitamin A. Retinsäure und Retinol wurden erstmals 1946 und 1947 von zwei niederländischen Chemikern, David Adriaan van Dorp und Jozef Ferdinand Arens, synthetisiert.

1967 erhielt George Wald den Nobelpreis für Physiologie und Medizin "... für ihre Entdeckungen über die primären physiologischen und chemischen Sehprozesse im Auge". Die Photorezeptorzellen im Auge enthalten einen Chromophor, der aus dem Protein Opsin und 11-cis-Retinal besteht. Bei Lichteinfall wird 11-cis-Retinal zu all-trans-Retinal photoisomerisiert und sendet über eine Signaltransduktionskaskade ein Nervensignal an das Gehirn. Das all-trans-Retinal wird zu all-trans-Retinol reduziert und wandert zurück zum Pigmentepithel der Netzhaut, wo es zu 11-cis-Retinal recycelt und an Opsin konjugiert wird.

Obwohl Vitamin A erst im 20. Jahrhundert als essenzieller Nährstoff bestätigt und seine chemische Struktur beschrieben wurde, gab es schon viel früher schriftliche Beobachtungen von Zuständen, die durch einen Mangel an diesem Nährstoff verursacht wurden. Sommer klassifiziert historische Berichte über Vitamin A und/oder Mangelerscheinungen wie folgt: "antike" Berichte; klinische Beschreibungen aus dem 18. bis 19. Jahrhundert (und deren angebliche ätiologische Zusammenhänge); Labortierversuche aus dem frühen 20. Jahrhundert sowie klinische und epidemiologische Beobachtungen, die auf die Existenz dieses einzigartigen Nährstoffs und die Symptome seines Mangels hinwiesen.

Retinylester

Retinylester sind Konjugate des Retinols mit Fettsäuren. Überwiegend werden die gesättigten Fettsäuren Palmitinsäure und Stearinsäure, in geringeren Mengen auch die ungesättigten Fettsäuren Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure zur Konjugation genutzt.

Stoffwechsel

Der Vitamin-A-Stoffwechsel wird im Wesentlichen durch sogenannte RBPs (Retinol-Bindeproteine) gesteuert. Nur mit deren Hilfe wird Vitamin A für den Körper nutzbar, wodurch ein Mangel an diesen Proteinen zu ähnlichen Symptomen führen kann wie ein Vitamin-A-Mangel (Hypovitaminose) selbst.

Kann überschüssiges Retinol nicht durch RBPs gebunden werden, so treten Vergiftungserscheinungen auf. Sie spielen daher auch bei einer Hypervitaminose A eine entscheidende Rolle. Da sie einen sogenannten Zinkfinger besitzen, ist das Spurenelement Zink wichtig für den gesamten Vitamin-A-Haushalt – sowohl bei Unter- als auch Überversorgung.

Reaktionen

Die Biosynthese Vitamin-A-aktiver Verbindungen geht von einem Retinylester (meist Vitamin-A-Palmitat) aus:

Synthese des Vitamin A ⓘ

Retinol ist die Stammkomponente der Retinoide. Die Oxidation des Alkohols führt zum Retinal, das zu Retinsäure (Tretinoin) weiter oxidiert werden kann.